| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cardiovascular Disease |
| Enfermedad Cardiovascular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the effects of sotatercept treatment (plus background PAH therapy) versus placebo (plus background PAH therapy) on TTCW in participants who are newly diagnosed with PAH and are at intermediate or high risk of PAH disease progression. |
| El objetivo de este estudio es evaluar los efectos del tratamiento con sotatercept (más el tratamiento de base para la HAP) en comparación con un placebo (más el tratamiento de base para la HAP) sobre el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico (THEC) en participantes con diagnóstico reciente de HAP y riesgo intermedio o alto de progresión de la enfermedad. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| not applicable |
| No aplicable |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years
2. Documented diagnostic right heart catheterization (RHC) within 6 months of screening documenting a minimum PVR of ≥ 4 Wood units and pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) or left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) of ≤ 15 mmHg, with the diagnosis of WHO PAH Group 1 in any of the following subtypes:
- Idiopathic PAH
- Heritable PAH
- Drug/toxin-induced PAH
- PAH associated with connective tissue disease
- PAH associated with simple, congenital systemic-to-pulmonary shunts at least 1 year following repair
3. Symptomatic PAH classified as WHO FC II or III
4. REVEAL Lite 2 risk score ≥ 6
5. Diagnosis of PAH within 6 months of screening and on stable doses of a double combination of background PAH therapies for at least 90 days prior to screening. A triple combination of therapies, with stable doses for 90 days, may be allowed per local standard-of-care guidelines, but is restricted to 10% of the study population.
6. Six-minute walk distance ≥ 150 m repeated twice at screening at least 4 hours apart, but no longer than 1 week apart, and both values are within 15% of each other (calculated from the highest value)
7. Females of childbearing potential must meet the following criteria:
-Have 2 negative urine or serum pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting study drug administration; she must agree to ongoing urine or serum pregnancy testing during the course of the study and until 8 weeks after the last dose of the study drug -If sexually active, have used, and agree to use, highly effective contraception without interruption, for at least 28 days prior to starting the investigational product, during
the study (including dose interruptions), and for 16 weeks (112 days) after discontinuation of study treatment -Refrain from breastfeeding a child or donating blood, eggs, or ovum for the duration of the study and for at least 16 weeks (112 days) after the last dose of study treatment
8. Male participants must meet the following criteria:
-Agree to use a condom, defined as a male latex condom or nonlatex condom NOT made out of natural (animal) membrane (e.g., polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions, and for
at least 16 weeks (112 days) following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy
-Refrain from donating blood or sperm for the duration of the study and for 16 weeks (112 days) after the last dose of
study treatment
9. Ability to adhere to study visit schedule and understand and comply with all protocol requirements
10. Ability to understand and provide written informed consent |
1. Edad ≥ 18 años.
2. Cateterismo cardíaco derecho (CCD) documentado, realizado con fines diagnósticos en los 6 meses previos a la selección, que documente una RVP mínima ≥ 4 unidades Wood y presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) o presión telediastólica ventricular izquierda (PTDVI) ≤ 15 mm Hg, con el diagnóstico de HAP del grupo 1 de la OMS de cualquiera de los siguientes subtipos:
• HAP idiopática
• HAP hereditaria
• HAP inducida por fármacos o toxinas
• HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo
• HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares simples congénitos al menos un año después de la reparación del cortocircuito.
3. HAP sintomática de clase funcional II o III de la OMS
4. Puntuación de riesgo ≥ 6 según el REVEAL Lite 2
5. Diagnóstico de HAP en los 6 meses previos a la selección y en tratamiento con dosis estables de una combinación doble de tratamientos de base para la HAP durante al menos 90 días antes de la selección. Podrá permitirse una combinación triple de tratamientos, con dosis estables durante 90 días, conforme a las normas asistenciales locales, pero se limita al 10 % de la población del estudio.
6. Distancia recorrida en seis minutos ≥ 150 m repetida dos veces en la selección con una diferencia mínima de 4 horas y no superior a 1 semana, y ambos valores están dentro del 15 % entre sí (calculado a partir del valor más alto).
7. Las mujeres con capacidad de concebir deberán cumplir los criterios siguientes:
• Tener 2 pruebas de embarazo en orina o suero negativas, verificadas por el investigador antes de iniciar la administración del fármaco del estudio; deberá acceder a hacerse pruebas de embarazo en orina o suero durante el estudio y hasta 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
• En caso de ser sexualmente activas, haber utilizado y comprometerse a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz sin interrupción durante al menos 28 días antes de empezar a recibir el producto en investigación, durante el estudio (incluidas las interrupciones de la administración) y durante 16 semanas (112 días) después de suspender el tratamiento del estudio.
• Abstenerse de dar el pecho o de donar sangre u óvulos durante el estudio y durante al menos 16 semanas (112 días) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
8. Los varones deberán cumplir los criterios siguientes:
• Comprometerse a utilizar un preservativo, es decir, preservativo masculino de látex o de otro material diferente al látex que NO esté fabricado con membranas naturales (de origen animal), por ejemplo, de poliuretano, cuando mantengan relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con capacidad de concebir mientras participen en el estudio, durante las interrupciones del tratamiento y durante al menos 16 semanas (112 días) después de la suspensión del producto en investigación, incluso si se han sometido a una vasectomía con éxito.
• Abstenerse de donar sangre o semen durante el estudio y durante 16 semanas (112 días) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Capacidad de seguir el calendario de visitas del estudio y de comprender y cumplir todos los requisitos del protocolo.
10. Capacidad de comprender y otorgar el consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of PAH WHO Groups 2, 3, 4, or 5
2. Diagnosis of the following PAH Group 1 subtypes: human immunodeficiency virus (HIV)-associated PAH and PAH associated with portal hypertension
3. Hemoglobin at screening above gender-specific upper limit of normal (ULN), per local laboratory test
4. Uncontrolled systemic hypertension as evidenced by sitting systolic blood pressure (BP) > 160 mmHg or sitting diastolic BP > 100 mmHg during the Screening Visit after a period of rest
5. Baseline systolic BP < 90 mmHg at screening
6. Pregnant or breastfeeding women
7. Any of the following clinical laboratory values at the Screening
Visit:
-Estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/m2 (as defined by MDRD equation)
-Serum alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase levels > 3 × ULN or total bilirubin > 1.5 × ULN -Platelet count < 50,000/mm3 (< 50.0 × 109/L)
8. Currently enrolled in or have completed any other investigational product study within 30 days for small-molecule drugs or within 5 half-lives for biologics prior to the date of signed informed consent
9. Known allergic reaction to sotatercept (ACE-011)
10. History of pneumonectomy
11. Pulmonary function test values of forced vital capacity < 60% predicted within 1 year prior to the Screening Visit
12. Stopped receiving any pulmonary hypertension chronic general supportive therapy (e.g., diuretics, oxygen, anticoagulants, and
digoxin) within 60 days prior to the Screening Visit
13. Initiation of an exercise program for cardiopulmonary rehabilitation within 90 days prior to the Screening Visit or
planned initiation during the study (participants who are stable in the maintenance phase of a program and who will continue for the duration of the study are eligible)
14. Untreated obstructive sleep apnea
15. History of known pericardial constriction
16. History of restrictive or congestive cardiomyopathy
17. History of atrial septostomy within 180 days prior to the Screening Visit
18. Electrocardiogram with Fridericia’s corrected QT interval > 450 ms (or > 500 ms if right bundle branch abnormality is present) during the Screening Period
19. Personal or family history of long QT syndrome or sudden cardiac death
20. Left ventricular ejection fraction < 50% on historical echocardiogram within 1 year prior to the Screening Visit or pulmonary capillary wedge pressure > 15 mmHg as determined by historical RHC within 6 months prior to the Screening Visit
21. Any current or prior history of symptomatic coronary disease (prior myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft surgery, or cardiac anginal chest pain) in the past 6 months prior to the Screening Visit
22. Cerebrovascular accident within 3 months prior to the Screening Visit
23. Acutely decompensated heart failure within 30 days prior to the Screening Visit, as per investigator assessment
24. Significant (≥ 2+ regurgitation) mitral regurgitation or aortic regurgitation valvular disease
25. Received intravenous inotropes (e.g., dobutamine, dopamine, norepinephrine, and vasopressin) within 30 days prior to the Screening Visit |
1. Diagnóstico de HAP de los grupos 2, 3, 4 o 5 de la OMS
2. Diagnóstico de los siguientes subtipos de HAP del grupo 1: HAP asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y HAP asociada a hipertensión portal.
3. Hemoglobina en la selección por encima del límite superior de la normalidad (LSN) específico del sexo, según el análisis del laboratorio local.
4. Hipertensión sistémica no controlada, demostrada por una presión arterial (PA) sistólica en sedestación > 160 mm Hg o una PA diastólica en sedestación > 100 mm Hg durante la selección después de un período de reposo.
5. PA sistólica basal < 90 mm Hg en la selección
6. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
7. Cualquiera de los siguientes valores analíticos en la visita de selección:
• Filtración glomerular estimada < 30 ml/min/m2 (definida mediante la ecuación MDRD).
• Concentración sérica de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa > 3 veces el LSN o bilirrubina total > 1,5 veces el LSN.
• Recuento de plaquetas < 50 000/mm3 (< 50,0 × 109/l).
8. Participación actual o finalización de cualquier otro estudio con un producto en investigación en los 30 días (fármacos de molécula pequeña) o el equivalente a 5 semividas (fármacos biológicos) previos a la fecha de la firma del consentimiento informado
9. Reacción alérgica conocida a sotatercept (ACE-011).
10. Antecedentes de neumonectomía
11. Valores de la prueba de función pulmonar de capacidad vital forzada < 60 % del valor teórico en el año previo a la visita de selección
12. Finalización de cualquier tratamiento complementario general crónico para la hipertensión pulmonar (p. ej., diuréticos, oxígeno, anticoagulantes y digoxina) en los 60 días previos a la visita de selección
13. Inicio de un programa de ejercicio para rehabilitación cardiopulmonar en los 90 días previos a la visita de selección o inicio previsto durante el estudio (podrán incorporarse al estudio participantes que se encuentren estables en la fase de mantenimiento de un programa de este tipo y que lo mantengan durante todo el estudio).
14. Apnea obstructiva del sueño no tratada
15. Antecedentes de constricción pericárdica conocida
16. Antecedentes de miocardiopatía restrictiva o congestiva
17. Antecedentes de septostomía auricular en los 180 días previos a la visita de selección
18. Electrocardiograma con un intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia > 450 ms (o > 500 ms en presencia de alteración de rama derecha) durante el período de selección.
19. Antecedentes personales o familiares de síndrome del QT largo o muerte súbita de origen cardíaco.
20. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % en un ecocardiograma histórico en el año previo a la visita de selección o presión de enclavamiento pulmonar > 15 mm Hg determinada en un CCD histórico en los 6 meses previos a la visita de selección.
21. Presencia o antecedentes de cualquier enfermedad coronaria sintomática (infarto de miocardio previo, intervención coronaria percutánea, injerto de revascularización coronaria o dolor cardiaco anginoso) en los 6 meses previos a la visita de selección.
22. Accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores a la visita de selección
23. Insuficiencia cardíaca descompensada aguda en los 30 días previos a la visita selección, según la evaluación del investigador.
24. Enfermedad valvular por regurgitación mitral o regurgitación aórtica significativa (reflujo ≥ 2+).
25. Administración de inótropos intravenosos (p. ej., dobutamina, dopamina, norepinefrina y vasopresina) en los 30 días previos a la visita de selección |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is TTCW, defined as the first confirmed morbidity event or death. The events that will comprise this endpoint
include the following:
• All-cause death
• Non-planned PAH-related hospitalization of ≥ 24 hours in duration
• Atrial septostomy
• Lung transplant
• Deterioration in performance in exercise testing due to PAH, defined as a decrease in 6MWD from baseline on
2 consecutive tests (which must be at least 4 hours apart) and at least 1 of the following:
− Worsening of WHO FC from baseline
− Signs/symptoms of increased right heart failure
− Addition of a background PAH therapy or change in the composition of PAH background therapy, including an increase in parenteral prostacyclin of ≥ 10%
All events will be adjudicated by a blinded, independent committee of clinical experts. |
El criterio de valoración principal de la eficacia es el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico, definido como el primer episodio de morbilidad confirmado, o la muerte. Los episodios que constituirán este criterio de valoración son los siguientes:
• Muerte por cualquier causa
• Hospitalización relacionada con la HAP no programada de ≥ 24 horas de duración
• Septostomía auricular
• Trasplante de pulmón
• Deterioro del rendimiento en la prueba de esfuerzo debido a la HAP, definido como una disminución de la DR6M con respecto al valor basal en 2 pruebas consecutivas (obtenidas con una diferencia mínima de 4 horas) y al menos uno de los siguientes criterios:
- Empeoramiento de la clase funcional de la OMS con respecto al valor basal
- Signos/síntomas de aumento de la insuficiencia cardíaca derecha
- Adición de un tratamiento de base para la HAP o cambio en la composición del tratamiento de base para la HAP, incluido un aumento de la prostaciclina parenteral ≥ 10 %.
Todos los episodios serán validados por un comité de expertos clínicos independiente y desconocedor de las asignaciones del tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be analyzed using a weighted stratified log-rank test with randomization stratification factors as strata. The Cui-Hung-Wang (CHW) method will be used to control the overall Type I error rate. The point estimate of the hazard ratio with 95% CI will be estimated by a Cox regression model stratified by the randomization factors. If there is no increase in the number of events and sample size following the planned interim analysis, then the CHW method will be the same as a conventional analysis of this data. The Chen-DeMets-Lan method will be used as a supportive analysis to the CHW method. |
El criterio de valoración principal se analizará mediante una prueba del orden logarítmico estratificada y ponderada con los factores de estratificación de la aleatorización como estratos. Se utilizará el método de Cui Hung-Wang (CHW) para controlar la tasa global de error de tipo I. La estimación puntual de la razón de riesgos instantáneos, con su IC del 95 %, se calculará mediante un modelo de regresión de Cox estratificado en función de los factores de aleatorización. Si no se produce un aumento del número de episodios y del tamaño de la muestra después del análisis intermedio previsto, el método de CHW será el mismo que el de un análisis convencional de estos datos.
Se utilizará el método de Chen-DeMets-Lan como análisis complementario del método de CHW. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Multicomponent improvement endpoint measured by the proportion of participants achieving all of the following at Week 24 relative to baseline:
-Improvement in 6MWD (increase ≥ 30 m)
-Improvement in NT-proBNP (decrease in NT-proBNP ≥ 30%) or maintenance/achievement of NT-proBNP level < 300 ng/L
-Improvement in WHO FC or maintenance of WHO FC II
2. Proportion of participants who achieve a low REVEAL Lite 2 risk score at Week 24 versus baseline
3. Proportion of participants who maintain or achieve a low risk score at Week 24 versus baseline using the simplified French
Risk score calculator
4. Change from baseline in NT-proBNP levels at Week 24
5. Proportion of participants who improve in WHO FC or maintain WHO FC II at 24 weeks from baseline
6. Change from baseline in 6MWD at Week 24
7. Change from baseline in EuroQol - 5 dimensions scale 5 levels (EQ-5D-5L) index score at Week 24
8. Change from baseline in Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT)® at Week 24 |
1. Criterio de valoración de mejoría multicomponente medido mediante la proporción de participantes que logren todo lo siguiente en la semana 24 con respecto al valor basal:
• Mejoría de la DR6M (aumento ≥ 30 m)
• Mejoría del NT-proBNP (disminución del NT-proBNP ≥ 30 %) o mantenimiento/consecución de una concentración de NT-proBNP < 300 ng/l
• Mejoría de la clase funcional de la OMS o mantenimiento de la CF II de la OMS
2. Proporción de participantes que obtienen una puntuación de riesgo bajo en REVEAL Lite 2 en la semana 24 en comparación con el valor basal
3. Proporción de participantes que mantienen o alcanzan una puntuación de riesgo bajo en la semana 24 en comparación con el valor basal, utilizando la calculadora simplificada de la puntuación de riesgo francesa
4. Variación de las concentraciones de NT-proBNP entre el momento basal y la semana 24
5. Proporción de participantes que mejoran en la CF de la OMS o mantienen la CF II de la OMS entre el momento basal y la semana 24
6. Variación de la DR6M entre el momento basal y la semana 24
7. Variación de la puntuación del índice EuroQol de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ 5D 5L) entre el momento basal y la semana 24
8. Variación del cuestionario de síntomas y repercusión en la hipertensión arterial pulmonar (PAH-SYMPACT) ® entre el momento basal y la semana 24 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Serbia |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as when the last participant completes the last visit. |
| El fin de ensayo está definido cuando el último paciente completa la última visita. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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