| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Ipertensione arteriosa polmonare (IAP) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cardiovascular Disease |
| Malattia cardiovascolare |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the effects of sotatercept treatment (plus background PAH therapy) versus placebo (plus background PAH therapy) on TTCW in participants who are newly diagnosed with PAH and are at intermediate or high risk of PAH disease progression. |
| L’obiettivo di questo studio è valutare gli effetti del trattamento con sotatercept (in aggiunta alla terapia di base per l’IAP) rispetto al placebo (in aggiunta alla terapia di base per l’IAP) sul tempo al peggioramento clinico (Time To Clinical Worsening, [TTCW]) in partecipanti che ricevono una nuova diagnosi di IAP e sono a rischio intermedio o elevato di progressione della malattia dell’IAP. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age = 18 years
2. Documented diagnostic right heart catheterization (RHC) within 6 months of screening documenting a minimum PVR of = 4 Wood units and pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) or left ventricular enddiastolic pressure (LVEDP) of = 15 mmHg, with the diagnosis of WHO PAH Group 1 in any of the following subtypes:
- Idiopathic PAH
- Heritable PAH
- Drug/toxin-induced PAH
- PAH associated with connective tissue disease
- PAH associated with simple, congenital systemic-to-pulmonary shunts at least 1 year following repair
3. Symptomatic PAH classified as WHO FC II or III
4. REVEAL Lite 2 risk score = 6
5. Diagnosis of PAH within 6 months of screening and on stable doses of a double combination of background PAH therapies for at least 90 days prior to screening. A triple combination of therapies, with stable doses for 90 days, may be allowed per local standard-of-care guidelines, but is restricted to 10% of the study population.
6. Six-minute walk distance = 150 m repeated twice at screening at least 4 hours apart, but no longer than 1 week apart, and both values are within 15% of each other (calculated from the highest value)
7. Females of childbearing potential must meet the following criteria:
-Have 2 negative urine or serum pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting study drug administration; she must agreeto ongoing urine or serum pregnancy testing during the course of the study and until 8 weeks after the last dose of the study drug -If sexually active, have used, and agree to use, highly effective contraception without interruption, for at least 28 days prior to starting the investigational product, during the study (including dose interruptions), and for 16 weeks (112 days) after discontinuation of study treatment -Refrain from breastfeeding a child or donating blood, eggs, or ovum for the duration of the study and for at least 16 weeks (112 days) after the last dose of study treatment
8. Male participants must meet the following criteria:
-Agree to use a condom, defined as a male latex condom or nonlatex condom NOT made out of natural (animal) membrane (e.g., polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions, and for at least 16 weeks (112 days) following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy
-Refrain from donating blood or sperm for the duration of the study and for 16 weeks (112 days) after the last dose of study treatment
9. Ability to adhere to study visit schedule and understand and comply with all protocol requirements
10. Ability to understand and provide written informed consent |
1. Età =18 anni
2. Diagnosi documentata di cateterismo cardiaco destro (Right Heart Catheterization, [RHC]) entro 6 mesi dallo screening che documenta una RVP minima di = 4 unità Wood e una pressione di incuneamento dei capillari polmonari (Pulmonary Capillary Wedge Pressure, [PCWP]) o pressione telediastolica ventricolare sinistra (Left Ventricular End-Diastolic Pressure, [LVEDP]) = 15 mmHg, con diagnosi di IAP di Gruppo 1 secondo l’OMS in uno qualsiasi dei seguenti sottotipi:
- IAP idiopatica
- IAP ereditaria
- IAP indotta da farmaco/tossina
- IAP associata a malattia del tessuto connettivo
- IAP associata a shunt semplici, congeniti da sistemici a polmonari ad almeno 1 anno dopo la riparazione
3. IAP sintomatica classificata come classe funzionale (Functional Class, [FC]) II o III dell’OMS
4. Punteggio di rischio secondo il registro per valutare la gestione precoce e a lungo termine della malattia da IAP (Registry to Evaluate Early and Long Term PAH Disease Management, [REVEAL]) Lite 2 = 6
5. Diagnosi di IAP nei 6 mesi precedenti lo screening e assunzione di dosi stabili di una doppia combinazione di terapie di base per l’IAP da almeno 90 giorni prima dello screening. Potrebbe essere consentita una tripla combinazione di terapie, con dosi stabili per 90 giorni, in base alle linee guida locali dello standard di cura, seppur limitatamente al 10% della popolazione dello studio
6. Distanza percorsa a piedi in 6 minuti = 150 m ripetuta due volte allo screening (misurata ad almeno 4 ore di distanza, ma non più di 1 settimana) con entrambi i valori compresi entro il 15% degli stessi (calcolati dal valore più alto)
7. Le donne in età fertile devono soddisfare i seguenti criteri:
- Avere 2 risultati negativi al test di gravidanza sulle urine o sul siero verificati dallo sperimentatore prima di iniziare la somministrazione del farmaco in studio; le pazienti dovranno accettare di sottoporsi a test di gravidanza sulle urine o sul siero durante il corso dello studio e fino a 8 settimane dopo l’ultima dose del farmaco in studio - Se sessualmente attive, utilizzato e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace senza interruzione per almeno 28 giorni prima di iniziare il prodotto sperimentale, durante lo studio (comprese le interruzioni della dose) e per 16 settimane (112 giorni) dopo l’interruzione del trattamento dello studio - Astenersi dall’allattare al seno un bambino o dal donare sangue od ovuli per tutta la durata dello studio e per almeno 16 settimane (112 giorni) dopo l’ultima dose di trattamento dello studio
8. I partecipanti di sesso maschile devono soddisfare i seguenti criteri:
- Acconsentire a utilizzare un preservativo, definito come un preservativo maschile in lattice o un preservativo non in lattice NON composto di membrana naturale (animale) (per es., poliuretano), durante il contatto sessuale con una donna incinta o con una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 16 settimane (112 giorni) dopo l’interruzione del prodotto sperimentale, anche se si sono sottoposti a vasectomia eseguita con successo
- Astenersi dal donare sangue o sperma per tutta la durata dello studio e per 16 settimane (112 giorni) dopo l’ultima dose di trattamento dello studio
9. Capacità di aderire al programma di visite dello studio e comprendere e rispettare tutti i requisiti previsti dal protocollo
10. Capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of PAH WHO Groups 2, 3, 4, or 5
2. Diagnosis of the following PAH Group 1 subtypes: human immunodeficiency virus (HIV)-associated PAH and PAH associated with portal hypertension
3. Hemoglobin at screening above gender-specific upper limit of normal (ULN), per local laboratory test
4. Uncontrolled systemic hypertension as evidenced by sitting systolic blood pressure (BP) > 160 mmHg or sitting diastolic BP > 100 mmHg during the Screening Visit after a period of rest
5. Baseline systolic BP < 90 mmHg at screening
6. Pregnant or breastfeeding women
7. Any of the following clinical laboratory values at the Screening
Visit:
-Estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/m2 (as defined by MDRD equation)
-Serum alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase levels > 3 × ULN or total bilirubin > 1.5 × ULN -Platelet count < 50,000/mm3 (< 50.0 × 109/L)
8. Currently enrolled in or have completed any other investigational product study within 30 days for small-molecule drugs or within 5 halflives for biologics prior to the date of signed informed consent
9. Known allergic reaction to sotatercept (ACE-011)
10. History of pneumonectomy
11. Pulmonary function test values of forced vital capacity < 60% predicted within 1 year prior to the Screening Visit
12. Stopped receiving any pulmonary hypertension chronic general supportive therapy (e.g., diuretics, oxygen, anticoagulants, and digoxin) within 60 days prior to the Screening Visit
13. Initiation of an exercise program for cardiopulmonary rehabilitation within 90 days prior to the Screening Visit or planned initiation during the study (participants who are stable in the maintenance phase of a program and who will continue for the duration of the study are eligible)
14. Untreated obstructive sleep apnea
15. History of known pericardial constriction
16. History of restrictive or congestive cardiomyopathy
17. History of atrial septostomy within 180 days prior to the Screening Visit
18. Electrocardiogram with Fridericia's corrected QT interval > 450 ms (or > 500 ms if right bundle branch abnormality is present) during the Screening Period
19. Personal or family history of long QT syndrome or sudden cardiac death
20. Left ventricular ejection fraction < 50% on historical echocardiogram within 1 year prior to the Screening Visit or pulmonary capillary wedge pressure > 15 mmHg as determined by historical RHC within 6 months prior to the Screening Visit
21. Any current or prior history of symptomatic coronary disease (prior myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft surgery, or cardiac anginal chest pain) in the past 6 months prior to the Screening Visit
22. Cerebrovascular accident within 3 months prior to the Screening Visit
23. Acutely decompensated heart failure within 30 days prior to the Screening Visit, as per investigator assessment
24. Significant (= 2+ regurgitation) mitral regurgitation or aortic regurgitation valvular disease
25. Received intravenous inotropes (e.g., dobutamine, dopamine, norepinephrine, and vasopressin) within 30 days prior to the Screening Visit |
1. Diagnosi di IAP dei Gruppi 2, 3, 4 o 5 secondo l’OMS
2. Diagnosi dei seguenti sottotipi di IAP del Gruppo 1: IAP associata a virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, [HIV]) e IAP associata a ipertensione portale
3. Emoglobina allo screening al di sopra del limite superiore della norma (Upper Limit of Normal, [ULN]) specifico per il sesso, secondo il test di laboratorio locale
4. Ipertensione sistemica non controllata, come evidenziato dalla pressione arteriosa (PA) sistolica in posizione seduta > 160 mmHg o PA diastolica in posizione seduta > 100 mmHg durante la visita di screening dopo un periodo di riposo
5. PA sistolica al basale < 90 mmHg allo screening
6. Stato di gravidanza o allattamento
7. Uno qualsiasi dei seguenti valori clinici di laboratorio alla visita di screening:
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/m2 (come definito mediante equazione MDRD [Modification of Diet in Renal Disease, modifica della dieta nelle malattie renali])
- Livelli sierici di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 3 volte l’ULN o bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN - Conta piastrinica < 50.000/mm3 (< 50,0 × 109/l)
8. Attuale arruolamento in, o completamento di qualsiasi altro studio con prodotto sperimentale entro 30 giorni per i farmaci micromolecolari oppure entro 5 emivite per i farmaci biologici prima della data della firma del consenso informato
9. Reazione allergica nota a sotatercept (ACE-011)
10. Anamnesi di pneumonectomia
11. Valori di capacità vitale forzata nei test di funzionalità polmonare < 60% del valore previsto entro 1 anno prima della visita di screening
12. Interruzione di qualsiasi terapia di supporto cronica generale per ipertensione polmonare (per es., diuretici, ossigeno, anticoagulanti e digossina) nei 60 giorni precedenti la visita di screening
13. Avvio di un programma di attività fisica per la riabilitazione cardiopolmonare nei 90 giorni precedenti la visita di screening o inizio programmato durante lo studio (sono idonei i partecipanti che sono stabili nella fase di mantenimento di un programma e che continueranno per tutta la durata dello studio)
14. Apnea ostruttiva del sonno non trattata
15. Anamnesi di costrizione pericardica nota
16. Anamnesi di cardiomiopatia restrittiva o congestizia
17. Anamnesi di settostomia atriale nei 180 giorni precedenti la visita di screening
18. Elettrocardiogramma con intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia > 450 ms (o > 500 ms se è presente un’anomalia di branca destra) durante il periodo di screening
19. Anamnesi personale o familiare di sindrome del QT lungo o decesso cardiaco improvviso
20. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50% all’ecocardiogramma anamnestico entro 1 anno prima della visita di screening o pressione di incuneamento dei capillari polmonari > 15 mmHg come stabilito dall’RHC anamnestico nei 6 mesi precedenti la visita di screening
21. Qualsiasi anamnesi attuale o pregressa di coronaropatia sintomatica (precedente infarto miocardico, intervento coronarico percutaneo, intervento chirurgico per l’innesto di bypass aortocoronarico o dolore toracico da angina cardiaca) nei 6 mesi precedenti la visita di screening
22. Ictus cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti la visita di screening
23. Insufficienza cardiaca scompensata acuta nei 30 giorni precedenti la visita di screening, secondo la valutazione dello sperimentatore
24. Malattia valvolare da rigurgito mitralico o rigurgito aortico significativa (rigurgito = 2+)
25. Inotropi per via endovenosa (per es., dobutamina, dopamina, norepinefrina e vasopressina) ricevuti nei 30 giorni precedenti la visita di screening |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is TTCW, defined as the first confirmed morbidity event or death. The events that will comprise this endpoint include the following:
• All-cause death
• Non-planned PAH-related hospitalization of = 24 hours in duration
• Atrial septostomy
• Lung transplant
• Deterioration in performance in exercise testing due to PAH, defined as a decrease in 6MWD from baseline on
2 consecutive tests (which must be at least 4 hours apart) and at least 1
of the following:
- Worsening of WHO FC from baseline
- Signs/symptoms of increased right heart failure
- Addition of a background PAH therapy or change in the composition of
PAH background therapy, including an increase in parenteral prostacyclin of = 10%
All events will be adjudicated by a blinded, independent committee of clinical experts. |
L’endpoint primario di efficacia è il TTCW, definito come il primo evento di morbilità confermato o decesso. Gli eventi che comprenderanno questo endpoint includono i seguenti:
• Decesso per qualsiasi causa
• Ricovero non programmato correlato all’IAP di durata = 24 ore
• Settostomia atriale
• Trapianto polmonare
• Deterioramento delle prestazioni nei test da sforzo a causa dell’IAP, definito come una diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (Six-Minute Walk Distance, [6MWD]) rispetto al basale in 2 test consecutivi (che devono essere eseguiti ad almeno 4 ore di distanza) e almeno 1 dei seguenti:
- Peggioramento della FC dell’OMS rispetto al basale
- Segni/Sintomi di aumento dell’insufficienza cardiaca destra
- Aggiunta di una terapia di base per l’IAP o variazione nella composizione della terapia di base per l’IAP, incluso un aumento della prostaciclina parenterale = 10%
Tutti gli eventi saranno validati da un comitato indipendente in cieco di esperti clinici. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be analyzed using a weighted stratified logrank test with randomization stratification factors as strata. The Cui-Hung-Wang (CHW) method will be used to control the overall Type I error rate. The point estimate of the hazard ratio with 95% CI will be estimated by a Cox regression model stratified by the randomization factors. If there is no increase in the number of events and sample size following the planned interim analysis, then the CHW method will be the same as a conventional analysis of this data. The Chen-DeMets-Lan method will be used as a supportive analysis to the CHW method. |
| L’endpoint primario sarà analizzato utilizzando un test dei ranghi logaritmici stratificato ponderato con fattori di stratificazione della randomizzazione come strati. Per controllare il tasso di errore complessivo di tipo I verrà impiegato il metodo di Cui-Hung-Wang (CHW). La stima puntuale del rapporto di rischio con IC al 95% sarà stimata mediante un modello di regressione di Cox stratificato in base ai fattori di randomizzazione. Se non vi è alcun aumento nel numero di eventi e nella dimensione del campione dopo l’analisi ad interim programmata, il metodo CHW sarà lo stesso di un’analisi convenzionale di questi dati. Il metodo di Chen-DeMets-Lan sarà utilizzato come analisi di supporto al metodo CHW. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Multicomponent improvement endpoint measured by the proportion of participants achieving all of the following at Week 24 relative to baseline:
-Improvement in 6MWD (increase = 30 m)
-Improvement in NT-proBNP (decrease in NT-proBNP = 30%) or maintenance/achievement of NT-proBNP level < 300 ng/L
-Improvement in WHO FC or maintenance of WHO FC II
2. Proportion of participants who achieve a low REVEAL Lite 2 risk score at Week 24 versus baseline
3. Proportion of participants who maintain or achieve a low risk score at Week 24 versus baseline using the simplified French Risk score calculator
4. Change from baseline in NT-proBNP levels at Week 24
5. Proportion of participants who improve in WHO FC or maintain WHO FC II at 24 weeks from baseline
6. Change from baseline in 6MWD at Week 24
7. Change from baseline in EuroQol - 5 dimensions scale 5 levels (EQ-5D- 5L) index score at Week 24
8. Change from baseline in Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT)® at Week 24 |
1. Endpoint di miglioramento multicomponente misurato mediante la percentuale di partecipanti che raggiunge tutto quanto segue alla Settimana 24 rispetto al basale:
- Miglioramento della 6MWD (aumento = 30 m)
- Miglioramento del frammento N-terminale del propeptide natriuretico di tipo B (N-terminal Prohormone B-type Natriuretic Peptide, [NT-proBNP]) (diminuzione di NT-proBNP = 30%) o mantenimento/raggiungimento del livello di NT-proBNP < 300 ng/l
- Miglioramento della FC dell’OMS o mantenimento della FC II dell’OMS
2. Percentuale di partecipanti che raggiunge un basso punteggio di rischio REVEAL Lite 2 alla Settimana 24 rispetto al basale
3. Percentuale di partecipanti che mantiene o raggiunge un punteggio di basso rischio alla Settimana 24 rispetto al basale utilizzando il calcolatore semplificato francese del punteggio di rischio
4. Variazione rispetto al basale nei livelli di NT-proBNP alla Settimana 24
5. Percentuale di partecipanti che migliora nella FC dell’OMS o mantiene la FC II dell’OMS a 24 settimane rispetto al basale
6. Variazione rispetto al basale nella 6MWD alla Settimana 24
7. Variazione rispetto al basale nel punteggio indice del questionario europeo sulla qualità della vita a 5 dimensioni e 5 livelli (European Quality of life 5-Dimensions 5-Levels, [EQ-5D-5L]) alla Settimana 24
8. Variazione rispetto al basale nel questionario sull’ipertensione arteriosa polmonare - sintomi e impatto (Pulmonary Arterial Hypertension Symptoms and Impact, [PAH-SYMPACT®]) alla Settimana 24 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 72 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Serbia |
| South Africa |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as when the last participant completes the last visit. |
| La fine di questo studio è definita come la data in cui l’ultimo partecipante completa l’ultima visita. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
