| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Untreated, Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma |
| Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no tratado previamente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or Metastatic Bladder Cancer |
| Cáncer de vejiga avanzado o metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046714 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the anti-tumor efficacy of trilaciclib compared to a control group (as measured by PFS in the overall study) |
| Evaluar la eficacia antitumoral del trilaciclib comparado con un grupo control (según la medición de la supervivencia libre de progresión [SLP] durante todo el estudio). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the anti-tumor efficacy of trilaciclib compared to a control group (as measured by ORR, DCR, DOR, PFS in the maintenance period, and OS).
-To evaluate the myeloprotective effects of trilaciclib when combined with platinum-based chemotherapy compared with chemotherapy alone
-To assess the effects of trilaciclib on the neutrophil lineage compared to a control group.
-To assess the effects of trilaciclib on the RBC lineage compared to a control group.
-To assess the effects of trilaciclib on the platelet lineage compared to a control group.
-To assess the effects of trilaciclib on hospitalizations due to chemotherapyinduced myelosuppression compared to a control group.
-To assess the effects of trilaciclib on chemotherapy dosing compared to a control group.
-To assess the safety and tolerability of trilaciclib compared to a control group |
-Evaluar la eficacia antitumoral de trilaciclib en comparación con un grupo de control (medida por TRO, TCE, DRO, y PSLPen el período de mantenimiento y SG).
-Evaluar la eficacia mieloprotectora de trilaciclib cuando se combina con quimioterapia a base de platino en comparación con la quimioterapia sola.
-Evaluar la eficacia de trilaciclib sobre el linaje de neutrófilos en comparación con un grupo de control.
-Evaluar la eficacia de trilaciclib sobre el linaje RBC en comparación con un grupo de control.
-Evaluar la eficacia de trilaciclib sobre el linaje plaquetario en comparación con un grupo de control.
-Evaluar la eficacia de trilaciclib sobre las hospitalizaciones debido a mielosupresión inducida por quimioterapia en comparación con un grupo de control.
-Evaluar la eficacia de trilaciclib sobre la dosificación de quimioterapia en comparación con un grupo de control.
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de trilaciclib en comparación con un grupo de control. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥18 years
2. Histologically documented, locally advanced (T4b, any N; or any T, N 2-3) or metastatic urothelial carcinoma (M1, Stage IV) (also termed TCC or UCC of the urinary tract; including renal pelvis, ureters, urinary bladder, and urethra). a. Patients with mixed histologies are required to have a dominant transitional cell pattern (small cell carcinoma of any proportion is not allowed). b. Locally advanced bladder cancer must be inoperable on the basis of involvement of pelvic sidewall or adjacent viscera (clinical Stage T4b) or bulky nodal metastasis (N2-N3)
3. Measurable disease as defined by RECIST v1.1. a. Previously irradiated lesions should not be counted as target lesions unless there has been demonstrated progression in the lesion since radiotherapy and no other lesions are available for selection as target lesions.
4. Considered to be eligible to receive platinum-based chemotherapy and avelumab maintenance therapy, in the Investigator’s judgment
5. No prior systemic therapy in the inoperable, locally advanced, or metastatic setting including chemotherapy, immune checkpoint inhibitor therapy, targeted therapy, or investigational agents. a. For patients who received prior adjuvant/neoadjuvant chemotherapy or chemoradiation
for urothelial carcinoma, a treatment-free interval > 12 months between the last treatment administration and the date of recurrence is required in order to be considered treatment-naïve in the metastatic setting. b. Prior local intravesical chemotherapy or immunotherapy is allowed if completed
≥4 weeks prior to the initiation of study treatment.
6. Provision of a recent formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block (75-micron) or at least 15 (5-micron) unstained slides from the most recent primary or metastatic tumor biopsy or resection obtained prior to treatment with first-line chemotherapy but within one year of randomization, with no intervening systemic anti-cancer therapy. If a suitable tissue sample is not otherwise available, then an FFPE tissue block from a de novo biopsy (core needle or excisional) must have been obtained for research purposes prior to randomization in this study. Patients who have fewer than 15 unstained slides available at baseline (but no fewer than 10) may be eligible following discussion with the Medical Monitor. a. Tumor tissue should be of good quality based on total and viable tumor content. For core-needle biopsy specimens, at least three cores should be submitted for evaluation. b. Transurethral resection of bladder tumor (TURBT) specimens must contain a muscle-invasive component (i.e., T2 or greater) of the bladder tumor as verified by local pathology review. If the TURBT specimens do not contain a muscle-invasive component, then specimens obtained at the time of cystectomy/nephroureterectomy (i.e., pT2 or greater) or metastatic spread (i.e., a sample from a metastatic lesion) will be required prior to randomization. An archival specimen, if available, should also be submitted. c. Patients who do not have tissue specimens that meet eligibility requirements may undergo a biopsy during the screening period. Acceptable samples include core needle biopsies for deep tumor tissue (minimum three cores) or excisional, incisional, punch, or forceps biopsies for cutaneous, subcutaneous, or mucosal lesions. d. Tumor tissue from bone metastases is not evaluable for PD-L1 expression and is therefore not acceptable.
7. ECOG performance status of 0-2
8. Adequate organ function as demonstrated by the following laboratory values: a. Hemoglobin ≥9.0 g/dL in the absence of RBC transfusion or ESA administration within 14 days prior to first dose of study drug. b. Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 × 109/L. c. Platelet count ≥100 × 109/L. d. Estimated glomerular filtration rate ≥ 30 mL/minute/1.73 m2. e. Total bilirubin ≤1.5 × upper limit of normal (ULN) (<3 ULN if Gilbert’s disease). f. ALT and AST ≤2.5 × ULN in the absence of liver metastasis or <5 × ULN in the presence of liver metastasis
9. Resolution of nonhematologic toxicities from prior systemic therapy, radiation therapy, or surgical procedures to ≤ Grade 1. a. Alopecia and sensory neuropathy ≤ Grade 2 not constituting a safety risk based on investigator’s judgment are acceptable
10. Predicted life expectancy of ≥3 months
11. Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. Please see Section 17.3 for detailed instructions on methods of contraception requirements.
12. Capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol |
1. Edad >/=18 años. 2. Carcinoma urotelial localmente avanzado (T4b, cualquier N; o cualquier T, N 2-3) o metastásico (M1, estadio IV) documentado histológicamente (otros nombres con los que también se conoce este tumor son carcinoma de células transicionales o carcinoma de células uroteliales de las vías urinarias; incluidos pelvis renal, uréteres, vejiga y uretra). a. Los pacientes con tumores de histología mixta deben presentar un patrón dominante de células transicionales (no se permite la presencia de carcinoma microcítico). b. El cáncer de vejiga localmente avanzado debe ser inoperable debido a la afectación de la pared lateral pélvica o de vísceras adyacentes (estadio clínico T4b) o a metástasis ganglionares voluminosas (N2-N3). 3. Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1. a. Las lesiones irradiadas previamente no deben contarse como lesiones diana, salvo que se haya demostrado progresión en la lesión después de la radioterapia y no se puedan seleccionar otras lesiones como lesiones diana. 4. Indicación de quimioterapia con derivados del platino y de tratamiento de mantenimiento con avelumab, a juicio del Investigador. 5. No haber recibido tratamiento sistémico con anterioridad para el tumor localmente avanzado o metastásico, inoperable, lo que comprende quimioterapia, tratamiento con inhibidores de los puntos de control inmunitario, tratamiento dirigido o productos en investigación. a. En el caso de los pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia o quimiorradioterapia adyuvante/neoadyuvante para el carcinoma urotelial, se requiere un intervalo sin tratamiento >12 meses entre la última administración del tratamiento y la fecha de reaparición del tumor para que se considere que no han recibido tratamiento previo en el contexto metastásico. b. Se permite la quimioterapia o inmunoterapia intravesical local previa si hubiera concluido >/=4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. Aportación de un bloque reciente de tejido tumoral fijado con formol e incluido en parafina (75 µm) o un mínimo de 15 preparaciones sin teñir (5 µm) de la biopsia o resección de tumor primario o metastásico más reciente, obtenida antes del tratamiento con quimioterapia de primera línea, pero en el plazo del año anterior a la aleatorización, sin ningún tratamiento sistémico antineoplásico intermedio. Si no se dispone de una muestra de tejido adecuada, deberá haberse obtenido un bloque de tejido fijado con formol e incluido en parafina de una biopsia de novo (con aguja gruesa o por escisión) con fines de investigación antes de la aleatorización en este estudio. Los pacientes con menos de 15 (pero no menos de 10) preparaciones sin teñir en el momento basal podrían entrar en el estudio tras consultarse el caso con el Monitor Médico. a. El tejido tumoral debe ser de buena calidad según el contenido total y viable del tumor. En cuanto a las muestras de biopsia con aguja gruesa, deben enviarse como mínimo tres cilindros para su evaluación. b. Las muestras de tumor vesical obtenidas por resección transuretral deben contener un componente de invasión muscular (es decir, T2 o mayor) del tumor vesical verificado mediante examen en el laboratorio anatomopatológico local. Si dichas muestras obtenidas por resección transuretral no contienen un componente de invasión muscular, se precisarán muestras obtenidas en el momento de la cistectomía o nefroureterectomía (es decir, pT2 o mayor) o de la diseminación metastásica (es decir, una muestra de una lesión metastásica) antes de la aleatorización. Si es posible, también se enviará una muestra de archivo. c. En el caso de los pacientes de los que no se disponga de muestras de tejido que cumplan los requisitos de elegibilidad, podrá practicarse una biopsia durante el periodo de selección. Se consideran muestras aceptables las obtenidas mediante biopsia con aguja gruesa de tejido tumoral profundo (un mínimo de tres cilindros) o por escisión, por incisión, en sacabocados o con pinzas de lesiones cutáneas, subcutáneas o mucosas. d. La expresión de PD-L1 no es evaluable en el tejido tumoral de metástasis óseas, por lo que este no es aceptable. 7. Estado funcional del ECOG de 0-2. 8. Capacidad funcional orgánica adecuada, demostrada por los siguientes valores de laboratorio: a. Hemoglobina >/=9,0 g/dl en ausencia de transfusión de hematíes o administración de estimulantes de la eritropoyesis en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. b. Cifra absoluta de neutrófilos >/=1,5 × 109/l. c. Cifra de plaquetas >/=100 x 109/l. d. Tasa de filtración glomerular estimada >/=30 ml/min/1,73 m2. e. Bilirrubina total </=1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (<3 LSN en caso de enfermedad de Gilbert). f. ALT y AST </=2,5 × LSN en ausencia de metástasis hepáticas o <5 × LSN en caso de metástasis hepáticas. Y otros criterios descritos en el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with IL-2, IFN-α, or an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 or CD137 agonists, or cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4) antibody (including ipilimumab), or any other therapeutic antibody or drug specifically targeting T cell co-stimulation or immune checkpoint pathways in any setting
2. Malignancies other than urothelial carcinoma within 3 years prior to randomization, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the breast or of the cervix, or low-grade (Gleason ≤6) prostate cancer on surveillance without any plans for treatment intervention (e.g., surgery, radiation, or castration)
3. Presence of central nervous system (CNS) metastases/leptomeningeal disease requiring immediate treatment with radiation therapy or steroids. Patient must be off steroids administered for brain metastases for at least 2 weeks prior to the first dose of study drugs. No stereotactic radiation within 1 week or whole-brain radiation within 14 days prior to first dose of study drugs
4. Uncontrolled ischemic heart disease or uncontrolled symptomatic congestive heart failure (≥ Class II New York Heart Association functional classification system), myocardial infarction within 6 months prior to first dose of study drugs, unstable angina, or serious cardiac arrhythmia requiring medication
5. QTcF interval > 480 msec. For patients with ventricular pacemakers, QTcF > 500 msec
6. Known history of stroke or cerebrovascular accident within 6 months prior to first dose of study drugs
7. Known serious active infection (e.g., human immunodeficiency virus, hepatitis B or C, tuberculosis, etc.). a. Positive hepatitis B virus surface antigen or hepatitis C virus ribonucleic acid (RNA) if anti-hepatitis C virus antibody screening test positive
8. Any active infection requiring systemic therapy or any severe infections within 4 weeks prior to randomization, including but not limited to hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia. a. Patients receiving prophylactic antibiotics (e.g., for prevention of a urinary tract infection or chronic obstructive pulmonary disease or for dental extraction) are eligible
9. Other uncontrolled serious chronic disease or psychiatric condition that in the Investigator’s opinion could affect patient safety, compliance, or follow-up in the protocol
10. Receipt of any investigational medication within 4 weeks, or at least 5 half-lives, whichever is greater, prior to the first dose of study drugs
11. Known hypersensitivity or allergy to study drugs or any component in their formulations
12. Known severe hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (Grade ≥3), any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (i.e., 3 or more features of asthma symptom control per Global Initiative for Asthma [GINA] 2020) (GINA, 2020)
13. Prior hematopoietic stem cell or bone marrow transplantation, or solid organ transplantation
14. Radiotherapy to any non-CNS site within 1 week prior to the first dose of study drugs, or within 2 weeks to any CNS sites
15. Pregnant or lactating women. a. Women of childbearing potential must have negative serum pregnancy test result within 7 days prior to initiating study treatment
16. Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 4 weeks prior to study treatment start, or anticipation of the need for major surgical procedure during the course of the study
17. Received a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to the first dose of study drugs. a. Inactive influenza vaccines should be given during influenza season only (approximately October through May in the Northern Hemisphere). b. Patients must agree not to receive a live, attenuated influenza vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment and during study treatment
18. History of immune colitis, inflammatory bowel disease, idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis), drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia (i.e., bronchiolitis obliterans, cryptogenic organizing pneumonia), or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography (CT) scan a. History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted
19. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible
20. Current use of immunosuppressive medication, EXCEPT for the following: a. Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injection (e.g., intra-articular injection). b. Systemic corticosteroids at physiological doses ≤10 mg/day of prednisone or equivalent. c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication)
21. Investigational site staff members directly involved in the study |
1. Tratamiento previo con IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, agonistas de CD137 o anticuerpos anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) (como el ipilimumab), o cualquier otro anticuerpo terapéutico o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de los linfocitos T o las vías de los puntos de control inmunitario en cualquier contexto. 2. Neoplasias malignas distintas del carcinoma urotelial en los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto el carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular tratado adecuadamente, o el carcinoma in situ de mama o de cuello uterino, o el cáncer de próstata de bajo grado (Gleason ≤6) en observación sin planes de intervención terapéutica (como cirugía, radioterapia o castración). 3. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central y/o enfermedad leptomeníngea que requieran tratamiento inmediato con radioterapia o corticosteroides. El paciente debe haber suspendido los corticosteroides administrados por metástasis cerebrales como mínimo 2 semanas antes de la primera dosis de los fármacos del estudio. No debe haber recibido radioterapia estereotáctica o cerebral total en el plazo de la semana o los 14 días anteriores, respectivamente, a la primera dosis de los fármacos del estudio.
4. Cardiopatía isquémica no controlada o insuficiencia cardiaca congestiva sintomática no controlada (clase >/=II según el sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio, angina inestable o arritmia cardiaca grave que requiera medicación. 5. Intervalo QTcF >480 ms. En los pacientes con marcapasos ventricular, QTcF >500 ms. 6. Antecedentes conocidos de ictus o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
7. Infección activa grave conocida (p. ej., virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o C, tuberculosis). a. Seropositividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o presencia de ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C si la prueba de detección de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C es positiva. 8. Infección activa que requiera tratamiento sistémico o infección grave en el plazo de las 4 semanas previas a la aleatorización, lo que comprende, sin limitación, la hospitalización por complicaciones infecciosas, bacteriemia o neumonía grave. a. Sí podrán participar los pacientes que reciban profilaxis con antibióticos (p. ej., para prevención de infecciones urinarias, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o para extracción dental). 9. Otras enfermedades crónicas graves no controladas o trastornos psiquiátricos que, en opinión del Investigador, podrían afectar a la seguridad del paciente o a su cumplimiento del tratamiento o seguimiento según el protocolo.
10. Tratamiento con cualquier medicamento en investigación en el plazo de 4 semanas, o como mínimo 5 semividas del producto, el que sea mayor, antes de la primera dosis de los fármacos del estudio. 11. Hipersensibilidad o alergia conocidas a los fármacos del estudio o a cualquier componente de su formulación. 12. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales (grado >/=3), antecedentes de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características del control de los síntomas del asma según la Iniciativa Global para el Asma [GINA] 2020) (GINA, 2020).
13. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea, o trasplante de órgano sólido. 14. Radioterapia fuera del sistema nervioso central en el plazo de la semana anterior a la primera dosis de los fármacos del estudio o en cualquier zona del sistema nervioso central en el plazo de las 2 semanas anteriores. 15. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. a. Las mujeres potencialmente fértiles deben dar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en el plazo de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. 16. Intervención quirúrgica mayor, biopsia abierta o traumatismo importante en el plazo de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de que se vaya a precisar una intervención quirúrgica mayor en el transcurso del estudio. 17. Recepción de una vacuna de gérmenes vivos atenuados en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. a. Las vacunas antigripales inactivas solo deben administrarse durante la estación gripal (aproximadamente de octubre a mayo en el hemisferio norte). b. Los pacientes deben aceptar no recibir vacunas antigripales vivas atenuadas en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y durante dicho tratamiento. Y otros criterios descritos en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint, PFS (months) during the overall study, is defined as the time from the date of randomization to the date of documented radiologic disease progression per RECIST v1.1 or death due to any cause, whichever comes first regardless of in which treatment period the event occurs. |
| La variable principal, SLP (meses) durante el estudio general, se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de progresión de la enfermedad radiológica documentada según RECIST v1.1 o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero independientemente de en en qué período de tratamiento ocurre el evento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis for PFS will be conducted at the time when 63 patients have radiographic-determined disease progression or died. |
| El análisis primario de la SLP se realizará en el momento en que 63 pacientes hayan confirmado progresión de la enfermedad determinada radiológicamnete o fallezcan. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• ORR defined as the proportion of patients who had an objective response (unconfirmed or confirmed) per RECIST v1.1 (chemotherapy period, maintenance period, during the overall study)
• DCR, defined as the proportion of patients with best overall response of confirmed CR or PR, or SD lasting at least 24 weeks per RECIST v1.1 (maintenance period, during the overall study)
• DOR per RECIST v1.1 (during the overall study)
• PFS (maintenance period).
• OS defined as the time (months) from the date of randomization to the date of death (maintenance period, during the overall study)
• Probability of survival at Month 16
• Duration of severe (Grade 4) neutropenia in Cycle 1
• Occurrence of severe (Grade 4) neutropenia
• Occurrence of febrile neutropenia AEs
• Occurrence of G-CSF administration
• Occurrence of Grade 3 or 4 decreased hemoglobin laboratory values
• RBC transfusions on or after Week 5 (occurrence and number of transfusions)
• Occurrence of ESA administration
• Occurrence of Grade 3 or 4 decreased platelet count laboratory values
• Platelet transfusions (occurrence and number of transfusions)
• Occurrence and number of hospitalizations due to chemotherapy-induced myelosuppression
• All-cause dose reductions (occurrence and number of reductions)
• All-cause cycle delays (occurrence and number of delays)
• Occurrence and severity of AEs by NCI-CTCAE v5.0
• Trilaciclib AESIs
• Avelumab AESIs
• Changes in laboratory parameters (hematology and serum chemistry), vital signs and ECG parameters
• Grade 3 or 4 abnormalities in serum chemistry laboratory parameters
• Occurrence of trilaciclib dose delays and infusion interruptions
• Occurrence of chemotherapy dose reductions
• Occurrence of chemotherapy dose delays and infusion interruptions
• Occurrence of avelumab dose delays and infusion interruptions |
•Tasa de respuesta objetiva, definida como el porcentaje de pacientes con respuesta objetiva (no confirmada o confirmada) según RECIST v1.1 (periodo de quimioterapia, periodo de mantenimiento y durante todo el estudio)
•Tasa de control de la enfermedad, definida como el porcentaje de pacientes con mejor respuesta global de respuesta completa o respuesta parcial confirmada, o enfermedad estable con una duración mínima de 24 semanas, según RECIST v1.1 (periodo de mantenimiento y durante todo el estudio)
•Duración de la respuesta objetiva según RECIST v1.1 (durante todo el estudio)
•Supervivencia sin progresión (periodo de mantenimiento)
•Supervivencia global, definida como el tiempo (meses) desde la aleatorización hasta la muerte (periodo de mantenimiento y durante todo el estudio)
•Probabilidad de supervivencia en el mes 16
•Duración de la neutropenia severa (grado 4) en el ciclo 1
•Presencia de neutropenia severa (grado 4)
•Presencia de acontecimientos adversos de neutropenia febril
•Presencia de administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos
•Presencia de disminución de hemoglobina de grado 3 o 4 en las pruebas de laboratorio
•Transfusiones de hematíes en la semana 5 o posteriormente (presencia y número de transfusiones)
•Presencia de administración de estimulantes de la eritropoyesis
•Presencia de disminución de la cifra de plaquetas de grado 3 o 4 en las pruebas de laboratorio
•Transfusiones de plaquetas (presencia y número de transfusiones)
•Presencia y número de hospitalizaciones por mielosupresión inducida por la quimioterapia
•Reducciones de la dosis por cualquier causa (presencia y número de reducciones)
•Retrasos del ciclo por cualquier causa (presencia y número de retrasos)
•Presencia y severidad de los acontecimientos adversos según los NCI-CTCAE v5.0
•Acontecimientos adversos de especial interés del trilaciclib
•Acontecimientos adversos de especial interés del avelumab
•Cambios en los parámetros de laboratorio (hematología y bioquímica sérica), constantes vitales y parámetros del electrocardiograma
•Anomalías de los parámetros de bioquímica sérica de grado 3 o 4 en las pruebas de laboratorio
•Presencia de retrasos de la administración e interrupciones de la infusión de trilaciclib
•Presencia de reducciones de la dosis de quimioterapia
•Presencia de retrasos de la administración e interrupciones de la infusión de quimioterapia
•Presencia de retrasos de la administración e interrupciones de la infusión de avelumab |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. After all randomized patients have either completed chemotherapy or discontinued during the chemotherapy period, ORR in the chemotherapy and all myelosuppression endpoints and safety data collected during the chemotherapy period will be performed at this time.
2. After all randomized patients have either completed the survival assessment at Day 1 of Month 17 or discontinued prior to the that visit, the analysis of probability of survival at Month 16 will be performed.
3. Analysis for OS will be conducted when approximately 60% randomized patients have died (i.e., 54 deaths). Analysis for other secondary endpoints (maintenaince and during the overall study) will be performed at this time. |
| 1. Una vez que todos los pacientes aleatorizados hayan concluido o suspendido la quimioterapia , se evaluará la TRO con la quimioterapia, así como todos los criterios de valoración de la mielosupresión y los datos de la seguridad recogidos durante el periodo de quimioterapia. 2. Una vez que todos los pacientes aleatorizados hayan concluido la evaluación de la supervivencia el día 1 del mes 17 o hayan abandonado antes de esa visita, se efectuará el análisis de la probabilidad de supervivencia en el mes 16. 3. El análisis de la SG se llevará a cabo una vez que hayan fallecido aproximadamente el 60% de los pacientes aleatorizados (es decir, 54 muertes). En este momento, se efectuarán análisis de otros criterios de valoración secundarios (mantenimiento y durante todo el estudio). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Georgia |
| United States |
| France |
| Hungary |
| Romania |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
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