| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non–Transfusion-Dependent Alpha- or Beta-Thalassemia |
| α- o β-talasemia no dependiente de transfusiones |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Thalassemia-genetic blood disorder where not enough hemoglobin is produced.2Types-α &β
Non-transfusion-dependent thalassemias-Patients who do not require lifelong regular transfusions |
| Talasemia-Trastorno genético sanguíneo donde no se produce suficiente hemoglobina.2Tipos-α&β no dependientes de transfusión-Pacientes que no requieren transfusiones regulares de por vida |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10074356 |
| E.1.2 | Term | Non-transfusion dependent thalassemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To compare the effect of mitapivat versus placebo on anemia in subjects with α- or
β- non–transfusion-dependent thalassemia (NTDT) |
| Comparar el efecto de mitapivat frente al placebo sobre la anemia en sujetos con α- o β-talasemia no dependiente de transfusiones (TNDT) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives
• To compare the effect of mitapivat versus placebo on fatigue
• To compare the effect of mitapivat versus placebo on additional measures of anemia
Secondary Objectives
• To evaluate the effect of mitapivat versus placebo on anemia and markers of hemolysis and erythropoiesis
• To evaluate the effect of mitapivat versus placebo on additional measures of fatigue
• To evaluate the effect of mitapivat versus placebo on physical activity
• To evaluate the effect of mitapivat versus placebo on iron metabolism
• To evaluate the safety of mitapivat
• To evaluate the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of mitapivat |
Objetivos secundarios clave:
- Comparar el efecto de mitapivat frente al placebo sobre la fatiga.
- Comparar el efecto de mitapivat frente al placebo en mediciones adicionales de anemia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible to be included in the study only if all the following criteria apply:
1. ≥18 years of age at the time of providing informed consent.
2. Documented diagnosis of thalassemia (β-thalassemia with or without α-globin gene
mutations, HbE/β-thalassemia, or α-thalassemia/HbH disease) based on Hb electrophoresis, Hb high-performance liquid chromatography, and/or DNA analysis from the subject’s medical record. If this information is not available from the subject’s
medical record, the test(s) can be performed by a local laboratory during the Screening
Period. If a local laboratory is unable to perform the test(s), results from the comprehensive α- and β-globin genotyping performed by the study central laboratory can be used.
3. Hb concentration ≤10.0 g/dL, based on an average of at least 2 Hb concentration
measurements (separated by ≥7 days) collected during the Screening Period.
4. Non–transfusion dependent, defined as ≤5 RBC units during the 24-week period before randomization, and no RBC transfusions ≤8 weeks before providing informed consent or during the Screening Period.
5. If taking hydroxyurea, the hydroxyurea dose must be stable for ≥16 weeks before
randomization.
6. Women of childbearing potential (WOCBP) and men with partners who are WOCBP
must be abstinent of sexual activities that may result in pregnancy as part of their usual lifestyle or agree to use 2 forms of contraception, 1 of which must be considered highly effective, from the time of providing informed consent, throughout the study, and for 28 days after the last dose of study drug for women and 90 days after the last dose of study drug for men. The second form of contraception can be an acceptable barrier method.
7. Written informed consent before any study-related procedures are conducted and willing to comply with all study procedures for the duration of the study. |
1. Edad ≥18 años en el momento de otorgar el consentimiento informado.
2. Diagnóstico documentado de talasemia (β-talasemia con o sin mutaciones en el gen de α-globina, enfermedad de la HbE/β-talasemia o α-talasemia/HbH) basado en una prueba de electroforesis de Hb, cromatografía líquida de alta resolución de Hb y/o el análisis de ADN disponible en la historia clínica del sujeto. Si esta información no se encuentra disponible en la historia clínica del sujeto, la(s) prueba(s) se puede(n) realizar en un laboratorio local durante el periodo de selección. En el caso de que la(s) prueba(s) no se pueda(n) realizar en un laboratorio local, se pueden utilizar los resultados del genotipado completo de α- y β-globina realizado por el laboratorio central del estudio.
3. Concentración de Hb ≤10,0 g/dl, basada en la media de al menos 2 mediciones de la concentración de Hb (con un intervalo de ≥7 días) obtenidas durante el periodo de selección.
4. Sujetos no dependientes de transfusiones, lo que se define como ≤5 unidades de eritrocitos durante el periodo de 24 semanas antes de la aleatorización y no haber recibido ninguna transfusión de eritrocitos ≤8 semanas antes de otorgar el consentimiento informado ni durante el periodo de selección.
5. En el caso de tratamiento con hidroxiurea, la dosis de hidroxiurea debe haber permanecido estable durante ≥16 semanas antes de la aleatorización.
6. Las mujeres con capacidad de concebir (MCC), así como los hombres con parejas que son MCC, no deben mantener relaciones sexuales que puedan provocar el embarazo como parte de su estilo de vida habitual o deben aceptar el uso de 2 métodos anticonceptivos, 1 de los cuales debe considerarse altamente eficaz, desde el momento de otorgar el consentimiento informado, durante el estudio y durante 28 días tras la última dosis del fármaco del estudio en las mujeres y 90 días tras la última dosis del fármaco del estudio en los hombres. El segundo método anticonceptivo puede ser un método de barrera aceptable.
7. Haber otorgado el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio y estar dispuesto a cumplir todos los procedimientos del estudio durante este. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Pregnant or breastfeeding.
2. Documented history of homozygous or heterozygous HbS or HbC.
3. Prior exposure to gene therapy or prior bone marrow or stem cell transplantation.
4. Currently receiving treatment with luspatercept; the last dose must have been
administered ≥12 weeks before screening.
5. Currently receiving treatment with hematopoietic stimulating agents; the last dose must have been administered ≥12 weeks before screening.
6. History of any malignancy, except for nonmelanomatous skin cancer in situ, cervical
carcinoma in situ, or breast carcinoma in situ. Subjects must not have active disease or
received anticancer treatment ≤5 years before providing informed consent.
7. History of active and/or uncontrolled cardiac or pulmonary disease ≤6 months before providing informed consent, including but not limited to:
a. New York Heart Association Class III or IV heart failure or clinically significant
dysrhythmia
b. Myocardial infarction or unstable angina pectoris; hemorrhagic, embolic, or
thrombotic stroke; deep venous thrombosis; or pulmonary or arterial embolism
c. Heart rate–corrected QT interval using Fridericia’s method ≥450 milliseconds, except
for right or left bundle branch block
d. Severe pulmonary fibrosis as defined by severe hypoxia, evidence of right-sided heart failure, and radiographic pulmonary fibrosis >50%
e. Severe pulmonary hypertension as defined by severe symptoms associated with
hypoxia, right-sided heart failure, and oxygen indicated
8. Hepatobiliary disorders, including but not limited to:
a. Liver disease with histopathological evidence of cirrhosis or severe fibrosis
b. Clinically symptomatic cholelithiasis or cholecystitis (prior cholecystectomy is not
exclusionary)
c. History of drug-induced cholestatic hepatitis
d. Aspartate aminotransferase (AST) >2.5 × upper limit of normal (ULN); unless due to
hemolysis and hepatic iron deposition) and alanine aminotransferase (ALT) >2.5 ×
ULN (unless due to hepatic iron deposition)
9. Estimated glomerular filtration rate <45 mL/min/1.73 m2 by Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration creatinine equation.
10. Nonfasting triglycerides >440 mg/dL (5 mmol/L).
11. Active infection requiring systemic antimicrobial therapy at the time of providing
informed consent. If antimicrobial therapy is required during the Screening Period,
screening procedures should not be performed while antimicrobial therapy is being
administered, and the last dose of antimicrobial therapy must be administered ≥7 days
before randomization.
12. Positive test for hepatitis C virus (HCV) antibody (Ab) with evidence of active HCV
infection, or positive test for hepatitis B surface antigen (HBsAg).
13. Positive test for HIV-1 Ab or HIV-2 Ab.
14. History of major surgery (including splenectomy) ≤16 weeks before providing informed consent and/or a major surgical procedure planned during the study.
15. Current enrollment or past participation (≤12 weeks before administration of the first dose of study drug or a time frame equivalent to 5 half-lives of the investigational study drug, whichever is longer) in any other clinical study involving an investigational
treatment or device.
16. Receiving strong CYP3A4/5 inhibitors that have not been stopped for ≥5 days or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer), or strong CYP3A4 inducers that have not been stopped for ≥4 weeks or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer), before administration of the first dose of study drug.
17. Receiving anabolic steroids, including testosterone preparations, that have not been stopped for ≤4 weeks before administration of the first dose of study drug.
18. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, mannitol, and magnesium stearate).
19. Any medical, hematological, psychological, or behavioral condition(s) or prior or current therapy that, in the opinion of the Investigator, may confer an unacceptable risk to participating in the study and/or could confound the interpretation of the study data. |
1. Estar embarazada o en periodo de lactancia
2. Antecedentes documentados de HbS o HbC homocigota o heterocigota
3. Exposición previa a una terapia génica o trasplante anterior de médula ósea o células madre
4. Sujetos que actualmente están recibiendo tratamiento con luspatercept; la última dosis se debe haber administrado ≥12 semanas antes de la selección
5. Sujetos que actualmente están recibiendo tratamiento con factores estimulantes hematopoyéticos; la última dosis se debe haber administrado ≥12 semanas antes de la selección
6. Antecedentes de neoplasia maligna, excepto cáncer de piel no melanocítico in situ, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma de mama in situ. Los sujetos no deben tener enfermedad activa ni haber recibido tratamiento antineoplásico ≤5 años antes de otorgar el consentimiento informado.
7. Antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar activa y/o no controlada ≤6 meses antes de otorgar el consentimiento informado, incluidos, entre otros, los siguientes: a. Insuficiencia cardíaca clase III o IV según la Asociación del Corazón de Nueva York (New York Heart Association) o arritmia clínicamente significativa.
b. Infarto de miocardio o angina de pecho inestable; accidente cerebrovascular hemorrágico, embólico o trombótico; trombosis venosa profunda; o embolia pulmonar o arterial
c. Intervalo QT corregido para la frecuencia card mediante el método de Fridericia ≥450 milisegundos, excepto en el caso de bloq. de la rama derecha o izquierda
d. Fibrosis pulmonar grave, definida por hipoxia grave, indicios de insuficiencia cardíaca derecha y fibrosis pulmonar radiográfica >50 %
e. Hipertensión pulmonar grave, definida por la presencia de síntomas graves con hipoxia, insuficiencia cardíaca derecha e indicación de oxígeno
8. Trastornos hepatobiliares, incluidos, entre otros, los siguientes:
a. Enfermedad hepática con indicios histopatológicos de cirrosis o fibrosis grave
b. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomática (la colecistectomía previa no es motivo de exclusión)
c. Antecedentes de hepatitis colestásica inducida por fármacos
d. Aspartato aminotransferasa >2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que el aumento se deba a hemólisis y depósitos hepáticos de hierro) y alanina aminotransferasa >2,5 × LSN (a menos que el aumento se deba a depósitos hepáticos de hierro)
9. Tasa de filtración glomerular estimada <45 ml/min/1,73 m2 calculada mediante la ecuación de la creatinina desarrollada por el grupo de colaboración de epidemiología de insuficiencia renal crónica (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)
10. Triglicéridos sin ayuno >440 mg/dl (5 mmol/l)
11. Infección activa que requiere tratamiento antimicrobiano sistémico en el momento de otorgar el consentimiento informado. Si el sujeto requiere tratamiento antimicrobiano durante el periodo de selección, no se deben realizar los procedimientos de selección mientras se esté administrando el tratamiento antimicrobiano, y la última dosis del tratamiento antimicrobiano se debe administrar ≥7 días antes de la aleatorización
12. Resultado positivo en la prueba de anticuerpos (Ac) contra el virus de la hepatitis C (VHC) con indicios de infección activa por VHC, o resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B
13. Resultado positivo en la prueba de Ac contra el VIH-1 o Ac contra el VIH-2
14. Antecedentes de cirugía mayor (incluida la esplenectomía) ≤16 semanas antes de otorgar el consentimiento informado y/o tener programado someterse a una intervención quirúrgica mayor
15. Sujetos incluidos en la actualidad o que anteriormente han participado (≤12 semanas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o durante un periodo de tiempo equivalente a 5 semividas del fármaco del estudio en fase de investigación, el período que sea más largo) en cualquier otro estudio clínico con un tratamiento o dispositivo en investigación
16. Sujetos que reciben inhibidores potentes del P450 (CYP)3A4/5 cuyo tratamiento no se haya interrumpido ≥5 días o durante un periodo de t. equivalente a 5 semividas (el período que sea más largo) o inductores potentes del CYP3A4 cuyo tratamiento no se haya interrumpido ≥4 semanas o durante un periodo de t. equivalente a 5 semividas (el período que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
17. Sujetos que reciben esteroides anabólicos, incluidas preparaciones de testosterona, cuya administración no se haya interrumpido ≤4 semanas antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
18. Alergia conocida a mitapivat o a cualquiera de los excipientes presentes.
19. Cualquier trastorno médico, hematológico, psicológico o de la conducta, o cualquier tratamiento anterior o actual que, en opinión del investigador, pueda constituir un riesgo inaceptable en relación con la participación en el estudio y/o confundir la interpretación de los datos del estudio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Hemoglobin (Hb) response, defined as a ≥1.0 g/dL increase in average Hb concentration from Week 12 through Week 24 compared with baseline |
| Respuesta de la hemoglobina (Hb), definida como un aumento de ≥1,0 g/dl en la concentración media de Hb desde la semana 12 hasta la semana 24 con respecto al inicio |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the schedule of assessment |
| Consulte el calendario de evaluación |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints
• Change from baseline in average Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue) subscale score from Week 12 through Week 24
• Change from baseline in average Hb concentration from Week 12 through Week 24
Secondary Endpoints
• Hb 1.5+ response, defined as a ≥1.5 g/dL increase in average Hb concentration from Week 12 through Week 24 compared with baseline
• Change from baseline in indirect bilirubin, lactate dehydrogenase, and haptoglobin at Week 24
• Change from baseline in reticulocytes and erythropoietin at Week 24
• Improvement in the Patient Global Impression of Severity (PGIS)-Fatigue by at least 1 category at Weeks 12, 16, 20, and 24 compared with baseline, or “no change” if no or mild fatigue at baseline
• Improvement in the Patient Global Impression of Change (PGIC)-Fatigue at Weeks 12, 16, 20, and 24, or “no change” if no or mild fatigue at baseline
• Change from baseline in the 6-minute walk test (6MWT) distance at Week 24
• Change from baseline in markers of iron metabolism, including serum ferritin and transferrin saturation, at Week 24
• Type, severity, and relationship of adverse events (AEs) and serious adverse events
• Plasma or blood concentrations and pharmacokinetic parameters of mitapivat and pharmacodynamic parameters, including adenosine triphosphate (ATP) and 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG) |
Objetivos secundarios clave:
- Cambio con respecto al inicio en la puntuación media de la subescala de Evaluación Funcional para el Tratamiento de Enfermedades Crónicas: Fatiga (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT: Fatiga) desde la semana 12 hasta la semana 24.
- Cambio con respecto al inicio en la concentración media de Hb desde la semana 12 hasta la semana 24.
Objetivos secundarios:
- Respuesta de 1,5+ de la Hb, lo que se define como un aumento ≥1,5 g/dl en la concentración media de Hb desde la semana 12 hasta la semana 24 con respecto al inicio.
- Cambio con respecto al inicio en la bilirrubina indirecta, lactato deshidrogenasa y haptoglobina en la semana 24.
- Cambio con respecto al inicio en los reticulocitos y la eritropoyetina en la semana 24.
- Mejoría de al menos 1 categoría en la escala de Impresión global de la intensidad por el paciente (Patient Global Impression of Severity, PGIS): Fatiga en las semanas 12, 16, 20 y 24 con respecto al inicio, o “sin cambio” en caso de ausencia de fatiga o presencia de fatiga leve al inicio.
- Mejoría en la escala de Impresión global del cambio por el paciente (Patient Global Impression of Change, PGIC): Fatiga en las semanas 12, 16, 20 y 24, o “sin cambio” en caso de ausencia de fatiga o presencia de fatiga leve al inicio.
- Cambio con respecto al inicio en la distancia caminada en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) en la semana 24.
- Cambio con respecto al inicio en marcadores del metabolismo del hierro, incluidas la ferritina sérica y la saturación de transferrina, en la semana 24.
- Tipo, intensidad y relación de los acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves.
- Concentraciones sanguíneas o plasmáticas y parámetros farmacocinéticos de mitapivat y parámetros farmacodinámicos, incluidos trifosfato de adenosina (ATP) y 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the schedule of assessment |
| Consulte el calendario de evaluación |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Targeted genotyping, exploratory analysis of biomarkers |
| Genotipado dirigido, análisis exploratorio de biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Saudi Arabia |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| Bulgaria |
| Denmark |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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