| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Transfusion-Dependent Alpha- or Beta-Thalassemia |
| Alfa o beta talassemia trasfusione-dipendente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Thalassemia-genetic blood disorder where not enough hemoglobin is produced. 2Types-a & ß
Transfusion-dependent thalassemias-Patients who do require lifelong regular transfusions. |
Talassemia-malattia genetica del sangue in cui non viene prodotta abbastanza emoglobina. 2Tipi-a & ß
Talassemie trasfusione-dipendenti: pazienti richiedono trasfusioni regolari per tutta la vita. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10081904 |
| E.1.2 | Term | Transfusion dependent thalassemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the effect of mitapivat versus placebo on transfusion burden in subjects with a- or ß-transfusion dependent thalassemia (TDT) |
| Confrontare l’effetto di mitapivat rispetto al placebo sul carico trasfusionale in soggetti con a- o ß talassemia trasfusione-dipendente (TDT) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the durability of the effect of mitapivat versus placebo on transfusion burden
• To evaluate the effect of mitapivat versus placebo on additional measures of transfusion burden
• To evaluate the effect of mitapivat versus placebo on iron metabolism
• To evaluate the safety of mitapivat
• To evaluate the pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of mitapivat |
• Confrontare la durata dell’effetto di mitapivat rispetto al placebo sul carico trasfusionale
• Valutare l’effetto di mitapivat rispetto al placebo sulle misure supplementari di carico trasfusionale
• Valutare l’effetto di mitapivat rispetto al placebo sul metabolismo marziale
• Valutare la sicurezza di mitapivat
• Valutare gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici di mitapivat |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. >=18 years of age at the time of providing informed consent.
2. Documented diagnosis of thalassemia (ß-thalassemia with or without a-globin gene mutations, HbE/ß-thalassemia, or a-thalassemia/HbH disease) based on DNA analysis from the subject's medical record. If this information is not available from the subject's medical record, DNA analysis can be performed by a local laboratory during the Screening Period. If a local laboratory is unable to perform the test, results from the comprehensive a- and ß-globin genotyping performed by the study central laboratory can be used.
3. Transfusion dependent, defined as 6 to 20 RBC units transfused and a <=6-week transfusion-free period during the 24-week period before randomization.
4. If taking hydroxyurea, the hydroxyurea dose must be stable for >=16 weeks before randomization.
5. Women of childbearing potential (WOCBP) and men with partners who are WOCBP must be abstinent of sexual activities that may induce pregnancy as part of their usual lifestyle or agree to use 2 forms of contraception, 1 of which must be considered highly effective, from the time of providing informed consent, throughout the study, and for 28 days after the last dose of study drug for women and 90 days after the last dose of study drug for men. The second form of contraception can be an acceptable barrier method.
6. Written informed consent before any study-related procedures are conducted and willing to comply with all study procedures for the duration of the study. |
1. Età >=18 anni alla data di rilascio del consenso informato.
2. Diagnosi documentata di talassemia (ß-talassemia con o senza mutazioni del gene dell’a-globina, malattia da HbE/ß-talassemia, oppure a-talassemia/HbH) in base all’analisi del DNA dalla cartella clinica del soggetto. Se tali informazioni non sono disponibili dalla cartella clinica del soggetto, l’analisi del DNA può essere eseguita da un laboratorio locale nel corso del periodo di screening. Se un laboratorio locale non è in grado di eseguire il test, è possibile utilizzare gli esiti dell’esauriente genotipizzazione per a e ß-globina condotta dal laboratorio centrale dello studio.
3. Dipendenza dalla trasfusione, definita come 6-20 unità di RBC trasfuse e un periodo <=6 settimane senza trasfusioni nel corso del periodo di 24 settimane prima della randomizzazione.
4. Se viene assunta idrossiurea, la dose di idrossiurea deve essere stabile per >=16 settimane prima della randomizzazione
5. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini con partner WOCBP devono astenersi da rapporti sessuali che possano indurre una gravidanza nell’ambito del loro stile di vita consueto, oppure acconsentire all’uso di 2 metodi contraccettivi, 1 dei quali deve essere considerato altamente efficace, dalla data di rilascio del consenso informato, per l’intera durata dello studio, e per 28 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio nel caso delle donne e 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio nel caso degli uomini. Il secondo metodo contraccettivo può essere un metodo di barriera accettabile.
6. Rilascio del consenso informato per iscritto prima della conduzione di qualsiasi procedura correlata allo studio e disponibilità ad attenersi a tutte le procedure dello studio per la durata dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant/breastfeeding.
2. Documented history of homozygous or heterozygous HbS or HbC.
3. Prior exposure to gene therapy or prior bone marrow or stem cell transplantation.
4. Currently receiving treatment with luspatercept; the last dose must have been administered >=36 weeks before randomization.
5. Currently receiving treatment with hematopoietic stimulating agents; the last dose must have been administered >=36 weeks before randomization.
6. History of any malignancy, except for nonmelanomatous skin cancer in situ, cervical carcinoma in situ, or breast carcinoma in situ. Subjects must not have active disease or received anticancer treatment <=5 years before providing informed consent (IC).
7. History of active and/or uncontrolled cardiac or pulmonary disease <=6 months before providing informed consent, including but not limited to:
a. NYHA Class III or IV heart failure or clinically significant dysrhythmia
b. Myocardial infarction or unstable angina pectoris; hemorrhagic, embolic, or thrombotic stroke; deep venous thrombosis; or pulmonary or arterial embolism
c. Heart rate–corrected QT interval using Fridericia's method >=450 msec (males) or >=470 milliseconds (females), except for right or left bundle branch block
d. Severe pulmonary fibrosis as defined by severe hypoxia, evidence of right-sided heart failure, and radiographic pulmonary fibrosis >50%
e. Severe pulmonary hypertension as defined by severe symptoms associated with hypoxia, right-sided heart failure, and oxygen indicated
8. Hepatobiliary disorders, including but not limited to:
a. Liver disease with histopathological evidence of cirrhosis or severe fibrosis
b. Clinically symptomatic cholelithiasis or cholecystitis (prior cholecystectomy is not exclusionary)
c. History of drug-induced cholestatic hepatitis
d. AST>2.5 × upper limit of normal (ULN); unless due to hemolysis and hepatic iron deposition) and ALT>2.5 × ULN (unless due to hepatic iron deposition)
9. Estimated glomerular filtration rate <45 mL/min/1.73 m2 by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinine equation.
10. Nonfasting triglycerides >440 mg/dL (5 mmol/L).
11. Active infection requiring systemic antimicrobial therapy at the time of providing IC. If antimicrobial therapy is required during the Screening Period, screening procedures should not be performed while antimicrobial therapy is being administered, and the last dose of antimicrobial therapy must be administered >=7 days before randomization.
12. Positive test for hepatitis C virus (HCV) antibody (Ab) with evidence of active HCV infection, or positive test for hepatitis B surface antigen.
13. Positive test for HIV-1 Ab or HIV-2 Ab.
14. History of major surgery (including splenectomy) <=6 months before providing IC and/or a major surgical procedure planned during the study.
15. Current enrollment or past participation (<=12 weeks before administration of the first dose of study drug or a time frame equivalent to 5 half-lives of the investigational treatment, whichever is longer) in any other clinical study involving an investigational treatment or device.
16. Receiving strong cytochrome P450 (CYP)3A4/5 inhibitors that have not been stopped for >=5 days or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer), or strong CYP3A4 inducers that have not been stopped for >=4 weeks or a time frame equivalent to 5 half-lives (whichever is longer), before randomization.
17. Receiving anabolic steroids, that have not been stopped for at least 4 weeks before randomization. Testosterone replacement therapy to treat hypogonadism is allowed; the testosterone dose and preparation must be stable for >=12 weeks before randomization.
18. Known allergy to mitapivat or its excipients (microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, mannitol, and magnesium stearate).
19. Please refer to Protocol due to limit of characters. |
1. Gravidanza o allattamento con latte materno.
2. Anamnesi documentata di HbS o HbC omozigote o eterozigote.
3. Precedente esposizione a terapia genica o precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.
4. Attualmente in trattamento con luspatercept; l’ultima dose deve essere stata somministrata >=36 settimane prima della randomizzazione..
5. Attualmente in trattamento con agenti di stimolazione ematopoietica; l’ultima dose deve essere stata somministrata >=36 settimane prima della randomizzazione.
6. Anamnesi di qualsivoglia neoplasia maligna, fatta eccezione per carcinoma cutaneo non melanomatoso in situ, carcinoma della cervice in situ o carcinoma della mammella in situ. I soggetti non devono avere una patologia attiva né avere ricevuto trattamento oncologico <=5 anni prima del rilascio del consenso informato.
7. Anamnesi di cardiopatia o pneumopatia attiva e/o non controllata <=6 mesi prima del rilascio del consenso informato - compresi a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a. Insufficienza cardiaca di Classe III o IV secondo la NYHA o disritmia clinicamente significativa
b. Infarto del miocardio o angina pectoris instabile; ictus emorragico, embolico o trombotico; trombosi venosa profonda o embolia polmonare o arteriosa
c. Intervallo QTc per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia >=450 millisecondi (maschi) o >=470 millisecondi (femmine), fatta eccezione per il blocco di branca destra o sinistra
d. Grave fibrosi polmonare, come definita da grave ipossia, evidenze di insufficienza ventricolare destra e fibrosi polmonare radiografica > 50%
e. Grave ipertensione polmonare, come definita da gravi sintomi associati con ipossia, insufficienza ventricolare destra e indicazione per ossigenoterapia
8. Disturbi epatobiliari, compresi a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
a. Epatopatia con evidenze istopatologiche di cirrosi o grave fibrosi
b. Colelitiasi o colecistite clinicamente sintomatica (la precedente colecistectomia non rappresenta un criterio di esclusione)
c. Anamnesi di epatite colestatica farmaco-indotta
d. Aspartato aminotransferasi > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (tranne se dovuta a emolisi e deposizione epatica di ferro) e alanina aminotransferasi > 2,5 volte l’ULN (tranne se dovuta a deposizione epatica di ferro)
9. Velocità di filtrazione glomerulare stimata < 45 mL/min/1,73 m2 mediante equazione della creatinina secondo la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.
10.Trigliceridi non a digiuno > 440 mg/dL (5 mmol/L).
11. Infezione attiva che richiede terapia antimicrobica sistemica alla data di rilascio del consenso informato. Se si richiede terapia antimicrobica nel corso del periodo di screening, le procedure di screening non andranno eseguite durante la somministrazione della terapia antimicrobica, e l’ultima dose di terapia antimicrobica andrà somministrata = 7 giorni prima della randomizzazione.
12. Positività al test degli anticorpi (Ab) anti-virus dell’epatite C (HCV) con evidenze di infezione HCV attiva, o positività al test dell’antigene di superficie dell’epatite B.
13. Positività al test per HIV-1 Ab o HIV-2 Ab.
14. Anamnesi di chirurgie maggiori (splenectomia compresa) <=6 mesi prima del rilascio del consenso informato e/o intervento di chirurgia maggiore programmato durante lo studio.
15. Attuale arruolamento o precedente partecipazione (<=12 settimane prima della somministrazione della dose iniziale del farmaco in studio, o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite del trattamento sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo) in/a qualunque altro studio clinico che comporta un trattamento o dispositivo sperimentale.
16-19. Si prega di fare riferimento al protocollo a causa del limite di caratteri. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Transfusion reduction response (TRR), defined as a >=50% reduction in transfused red blood cell (RBC) units with a reduction of >=2 units of transfused RBCs in any consecutive 12-week period through Week 48 compared with baseline |
| Risposta di riduzione trasfusionale (TRR), definita come riduzione >=50% delle unità di globuli rossi (RBC) trasfuse con una riduzione >=2 unità di RBC trasfuse in qualsiasi periodo di 12 settimane consecutive fino alla Settimana 48 compresa rispetto al basale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the schedule of assessment |
| Si prega di fare riferimento al programma delle valutazioni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• >=33% reduction in transfused RBC units from Week 13 through Week 48 compared with baseline (TRR3)
• >=50% reduction in transfused RBC units in any consecutive 24-week period through Week 48 compared with baseline (TRR2)
• >=50% reduction in transfused RBC units from Week 13 through Week 48 compared with baseline (TRR4)
• Change from baseline in transfused RBC units from Week 13 through Week 48
• Transfusion independence, defined as transfusion-free for >=8 consecutive weeks through Week 48
• Change from baseline in iron, serum ferritin, total iron binding capacity, and transferrin saturation through Week 48
• Type, severity, and relationship of adverse events (AEs) and serious adverse events
• Plasma or blood concentrations and pharmacokinetic parameters of mitapivat and pharmacodynamic parameters, including adenosine triphosphate (ATP) and 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG) |
• Riduzione >=33% delle unità di RBC trasfuse dalla Settimana 13 alla Settimana 48 compresa rispetto al basale (TRR3)
• Riduzione >=50% delle unità di RBC trasfuse in qualsiasi periodo di 24 settimane consecutive fino alla Settimana 48 compresa rispetto al basale (TRR2)
• Riduzione >=50% delle unità di RBC trasfuse dalla Settimana 13 alla Settimana 48 compresa rispetto al basale (TRR4)
• Variazione dal basale delle unità di RBC trasfuse dalla Settimana 13 alla Settimana 48 compresa
• Indipendenza dalla trasfusione, definita come assenza di trasfusioni per >=8 settimane consecutive fino alla Settimana 48 compresa
• Variazione dal basale di ferro, ferritina sierica, capacità ferrolegante totale e saturazione di transferrina fino alla Settimana 48 compresa
• Tipo, gravità e relazione degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi seri
• Concentrazioni plasmatiche o ematiche e parametri farmacocinetici di mitapivat e parametri farmacodinamici, compresi adenosina trifosfato (ATP) e 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the schedule of assessment |
| Si prega di fare riferimento al programma delle valutazioni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Targeted genotyping, exploratory analysis of biomarkers |
| Genotipizzazione mirata, analisi esplorativa dei biomarcatori |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Egypt |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Saudi Arabia |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
| Bulgaria |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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