E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Epidermolysis bullosa |
Epidermólisis ampollosa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
a rare inherited disorder characterized by mechanical stress-induced blistering of the skin and mucous membranes |
un trastorno hereditario poco frecuente que se caracteriza por la formación de ampollas en la piel y las mucosas por estrés mecánico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10014989 |
E.1.2 | Term | Epidermolysis bullosa |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate the safety of INM-755 cream in patients with EB. - To obtain preliminary evidence of efficacy of INM-755 cream on wound and non-wound affected skin areas in patients with EB. |
• Evaluar la seguridad de la crema INM-755 en pacientes con epidermólisis ampollosa (EA). • Obtener pruebas preliminares de la eficacia de la crema INM-755 en zonas de la piel afectadas con lesiones o no afectadas en pacientes con EA. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess systemic exposure to cannabinol in a subset of patients. |
• Evaluar la exposición sistémica al cannabinol en un subconjunto de pacientes. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Individuals must meet all of the following criteria to be included in the study: 1. Male or female patients aged ≥18 years with documented diagnosis of any of the following types of inherited EB: • EB simplex • Junctional EB • Dystrophic EB • Kindler EB Enrolment will be extended to patients ≥12 years old and <18 years old after positive opinion of a DMC after their review of safety and tolerability data from at least 4 adult patients who have completed at least 2 weeks of study treatment. 2. Presence of at least 1 pair of index areas that are well matched in terms of type(s) of EB sign or symptom, severity, and size. To be eligible, the pair of index areas must be either non-wound areas with symptom of itch or wounds (that may or may not have associated pain or itch). Up to 2 pairs of index areas (1 pair of non-wound and 1 pair of wound index areas) can be selected and treated in each individual patient. For non-wound itch index areas, both areas should meet the following criteria: • Chronic itch, not associated with a wound, with a score ≥40 mm on a 100 mm VAS at the Screening Visit and with an average score ≥40 mm during the 7 days before the Baseline Visit, and present for the majority of time over the 6 weeks before to the Baseline Visit • Absence of wounds at the Screening and Baseline Visits that could qualify as an index wound (see below) in the index areas or that require wound dressing. • The area cannot also have a wound that has healed (re-epithelialised) within the past 3 weeks prior to Screening. • Extension of each index area to be treated should not exceed 20% of BSA and should not be less than 1% of BSA • A difference in the index areas to be treated not larger than 2-fold the area of the smallest index non-wound itch area at the Screening Visit • Additional signs or symptoms of EB other than itch from selected index areas do not need to be matched. If the pair of index areas are wounds, both wounds should meet all following characteristics: • Wounds with a surface area ≥5 cm2 and ≤50 cm2 inclusive at the Screening and Baseline Visits and aged ≥3 weeks at the Screening Visit • At Baseline Visit, each index wound should not present a surface reduction ≥30% from the Screening Visit • To be considered well-matched the index wounds must have: a. a difference in the surface area not larger than 2-fold the surface of the smallest index wound at the Screening Visit b. both must fit into the same duration window of either ≥3 weeks to 3 months before the Screening Visit or >3 months c. not located at anatomical sites with high likelihood of accidental trauma (e.g., knees, elbows) 3. Female patients of childbearing potential or men whose sexual partners are women of childbearing potential (WOCBP) must be able and willing to use at least 1 method of contraception until the patient’s last study visit. The following are permitted contraceptive methods: intrauterine device, hormonal contraceptives (e.g., oral, patch, or injectable), male vasectomy (if vasectomy was medically confirmed). Abstinence from heterosexual intercourse is acceptable when this is the usual lifestyle of the patient. A female patient is considered not of childbearing potential when postmenopausal (at least 12 consecutive months without menses without an alternative medical cause) or otherwise permanently sterile (for which acceptable methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy with or without hysterectomy). 4. If the patient is a female of childbearing potential, patient should have a negative urine pregnancy test result at Screening and Baseline Visits. 5. Must be willing to provide written consent (or assent from the patient and written informed consent from the parent or guardian for patients aged <18 years) and to comply with the requirements of the study protocol. |
Para poder ser incluidos en el ensayo, los sujetos deben cumplir todos los criterios siguientes: 1. Pacientes de sexo masculino o femenino de ≥ 18 años con diagnóstico documentado de cualquiera de los siguientes tipos de EA hereditaria: • EA simple • EA de la unión • EA distrófica • EA de Kindler La inclusión se ampliará a los pacientes ≥ 12 años y <18 años tras el dictamen positivo de un CSD después de su revisión de los datos de seguridad y tolerabilidad de al menos 4 pacientes adultos que hayan completado al menos 2 semanas de tratamiento del estudio. 2. Presencia de al menos un par de zonas de referencia adecuadamente emparejadas en cuanto al tipo de signo o síntoma de EA, su gravedad y su tamaño. Para ser elegible, el par de zonas de referencia debe no presentar lesiones, pero sí el síntoma de picor, o bien presentar lesiones (que pueden o no cursar con dolor o picor). Pueden seleccionarse y tratarse hasta 2 pares de zonas de referencia (1 par de zonas de referencia sin lesiones y 1 par de zonas de referencia con lesiones) en cada uno de los pacientes. En el caso de las zonas de referencia de picor sin lesiones, ambas zonas deben cumplir los siguientes criterios: • Picor crónico, no asociado a una lesión, con una puntuación ≥40 mm en una EVA de 100 mm en la visita de selección y con una puntuación media ≥40 mm durante los 7 días anteriores a la visita basal, y presente durante la mayor parte del tiempo durante las 6 semanas anteriores a la visita basal • Ausencia de lesiones en la visita de selección y la visita basal que puedan calificarse como una lesión de referencia (véase más adelante) en las zonas de referencia o que requieran la aplicación de un apósito en la lesión. • La zona tampoco puede presentar una lesión que haya cicatrizado (reepitelizado) en un plazo de 3 semanas antes de la selección. • La extensión de cada zona de referencia a tratar no debe superar el 20 % de la superficie corporal (SC) ni ser inferior al 1 % de la SC • Una diferencia en las zonas de referencia a tratar no superior a 2 veces la superficie de la zona de referencia de picor sin lesiones más pequeña en la visita de selección • No es necesario emparejar los signos o síntomas adicionales de EA distintos a picor de las zonas de referencia seleccionadas. Si el par de zonas de referencia son lesiones, ambas deben cumplir todas las características siguientes: • lesiones con una superficie ≥5 cm2 y ≤50 cm2 inclusive en las visitas de selección y la visita basal, con una antigüedad ≥3 semanas en la visita de selección • En la visita basal, cada lesión de referencia no debe presentar una reducción de la superficie ≥30 % con respecto a la visita de selección • Para que se consideren adecuadamente emparejadas, las lesiones de referencia deben tener: a. una diferencia de superficie no superior a 2 veces la superficie de la lesión de referencia más pequeña en la visita de selección; b. ambas deben encajar en el mismo intervalo de duración de ≥3 semanas a 3 meses antes de la visita de selección o >3 meses; c. no deben estar situadas en lugares anatómicos con alta probabilidad de traumatismo accidental (por ejemplo, rodillas, codos). 3. Las mujeres fértiles o los hombres cuyas parejas sexuales sean mujeres fértiles deben poder y estar dispuestos a utilizar al menos un método anticonceptivo hasta la última visita del estudio. Se permiten los siguientes métodos anticonceptivos: dispositivo intrauterino, anticonceptivos hormonales (por ejemplo, orales, parches o inyectables), vasectomía masculina (si la vasectomía fue confirmada médicamente). La abstinencia de mantener relaciones heterosexuales se considera aceptable cuando este es el estilo de vida habitual del paciente. Se considera que una paciente no es fértil cuando es posmenopáusica (al menos 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa) o de otro modo es permanentemente estéril (para lo cual los métodos aceptables incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral o la ooforectomía bilateral con o sin histerectomía). 4. Si la paciente es una mujer fértil, debe obtener resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en la visita de selección y la visita basal. 5. Debe estar dispuesta a otorgar su consentimiento por escrito (o el asentimiento del paciente y el consentimiento informado por escrito de los progenitores o tutores en el caso de pacientes menores de edad) y cumplir los requisitos del protocolo del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals meeting any of the following criteria at Screening or Baseline are ineligible to participate in this study: 1. EB index areas have evidence of infection. 2. Patient has evidence of a systemic infection or has used systemic antibiotics for EB-related infections within 7 days before the Baseline Visit. 3. Administration of systemic corticosteroids within 30 days or of topical (except ophthalmic) corticosteroids on chosen index areas within 14 days before the Baseline Visit. Corticosteroids for inhalation or intranasal use are permitted provided they are taken at a stable dosing. 4. Immunosuppressive therapy or cytotoxic chemotherapy within 60 days before the Baseline Visit. 5. Use of any high potency opioid within 30 days prior to Baseline Visit. 6. Use of cannabis, cannabis extracts, or any cannabinoid products for medical or recreational use by any route of administration within 2 weeks prior to the Baseline Visit. The patient can be using the cannabinoid-containing product at Screening but must commit to avoiding cannabinoid use in the prescribed timeframe. 7. Patient has undergone stem cell transplant or gene therapy for the treatment of inherited EB. 8. History of malignancy including basal cell carcinomas and squamous cell carcinomas. 9. Arterial or venous disorder resulting in ulcerated wounds. 10. Uncontrolled diabetes mellitus. 11. Presence of chronic pruritus believed to be primarily attributable to concomitant pathologies or conditions other than EB (e.g., renal or cholestatic pathologies). 12. Patient has received blood transfusion to treat anaemia within the past 3 months. 13. Patient has received any investigational drug within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the Baseline Visit. 14. Patient has an underlying condition which in the opinion of the investigator places the patient at unacceptable risk. 15. Women who are pregnant, breastfeeding (lactating), or planning to become pregnant during the study. 16. Patient is considered by the investigator, for any reason, to be an unsuitable candidate for the study. |
No son elegibles para participar en este estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes en la selección o el momento basal: 1. Las zonas de referencia EA presentan evidencia de infección. 2. El paciente presenta evidencia de una infección generalizada o ha usado antibióticos sistémicos para infecciones relacionadas con la EA en un plazo de 7 días anteriores a la visita basal. 3. Administración de corticoesteroides sistémicos en un plazo de 30 días antes o de corticoesteroides tópicos (excepto oftálmicos) en las zonas de referencia elegidas en un plazo de 14 días antes de la visita basal. Los corticoesteroides para uso inhalatorio o intranasal están permitidos siempre que se tomen con una dosis estable. 4. Tratamiento inmunodepresor o quimioterapia citotóxica en un plazo de 60 días antes de la visita basal. 5. Uso de cualquier opioide de alta potencia en un plazo de 30 días anteriores a la visita basal. 6. Uso de cannabis, extractos de cannabis o cualquier cannabinoide para uso médico o recreativo por cualquier vía de administración en un plazo de 2 semanas anteriores a la visita basal. El paciente puede estar usando el producto que contiene cannabinoides en el momento de la selección, pero debe comprometerse a evitar el uso de cannabinoides en el plazo prescrito. 7. El paciente se ha sometido a un trasplante de células madre o a una terapia génica para el tratamiento de la EA hereditaria. 8. Antecedentes de neoplasias malignas, incluidos los carcinomas basocelulares y los carcinomas epidermoides. 9. Trastorno arterial o venoso que dé lugar a lesiones ulceradas. 10. Diabetes mellitus no controlada. 11. Presencia de prurito crónico que se cree atribuible principalmente a patologías o afecciones concomitantes distintas de la EA (por ejemplo, patologías renales o colestásicas). 12. El paciente ha recibido una transfusión de sangre para tratar la anemia en los últimos 3 meses. 13. El paciente ha recibido algún fármaco en investigación en un plazo de 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la visita basal. 14. El paciente sufre una afección subyacente que, según la opinión del investigador, le supone un riesgo inaceptable. 15. Las mujeres embarazadas, en período de lactancia o que tengan previsto quedarse embarazadas durante el estudio. 16. El investigador considera al paciente, por cualquier razón, un candidato inadecuado para el estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary safety endpoints are: • Incidence of treated index areas with erythema, oedema, scaling, and stinging/burning identified from local tolerability assessment (LTA) by type of treatment and severity • Treatment-emergent local adverse event (AE) incidence, severity, and relationship with treatment |
Los criterios de valoración primarios de seguridad son: • Incidencia de las zonas de referencia tratadas con eritema, edema, descamación y escozor/ardor identificadas a partir de la evaluación de la tolerabilidad local (ETL) por tipo de tratamiento y gravedad • Incidencia, gravedad y relación con el tratamiento de los acontecimientos adversos locales surgidos durante el tratamiento |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Through out the study |
A lo largo del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Other safety endpoints are: • Treatment-emergent systemic AE incidence, severity, and relationship with treatment • Change from Baseline (CFB) in vital signs • Incidence of treatment-emergent abnormal physical examination findings Efficacy Endpoints Preliminary evidence of efficacy will be evaluated based on the following endpoints as applicable: Non-wound Itch: • CFB in weekly average non-wound itch severity summarised from daily assessments by the patient using a 100 mm visual analogue scale (VAS) • Proportion of non-wound itch index areas achieving a 20 mm, 30 mm, or >30 mm reduction of itch VAS from Baseline to End of Treatment (EOT) • Patient's Impression of Change of Non-wound Itch (PIC-I) as assessed by the Dynamic Pruritus Scale (DPS) at each index area after 2 weeks and 4 weeks of treatment Wound Surface Area: • Absolute and percent CFB in surface area of each index wound at the scheduled visits • Incidence of at least 25%, 50%, 75%, and 100% reduction in surface area from Baseline and incidence of first complete closure (defined as complete re-epithelialisation without drainage) of each index wound at the scheduled visits • Time to achieve 50% reduction from Baseline in surface area of each index wound • Time to achieve complete closure of each index wound Procedural Wound Pain: • CFB in weekly average index wound pain score associated with dressing change (procedural pain) summarised from assessments by the patient using a 100 mm VAS • Proportion of index wounds with associated procedural pain achieving a 20 mm, 30 mm, or >30 mm reduction of pain VAS from Baseline to EOT • Patient’s Impression of Change-Procedural Pain (PIC-PP) for each wound index area after 2 weeks and 4 weeks of treatment Background Wound Pain: • CFB in weekly average index wound pain score not associated with dressing change (background pain) summarised from daily assessments by the patient using a 100 mm VAS • Proportion of index wounds with background pain achieving a 20 mm, 30 mm, or >30 mm reduction of pain severity from Baseline to EOT • Patient’s Impression of Change-Background Pain (PIC-BP) for each wound index area after 2 weeks and 4 weeks of treatment Wound Itch: • CFB in weekly average wound itch summarised from daily assessments by the patient using a 100 mm VAS • Proportion of index wounds with associated itch achieving a 20 mm, 30 mm, or >30 mm reduction of itch severity from Baseline to EOT • Patient’s Impression of Change-Wound Itch (PIC-WI) for each index area after 2 weeks and 4 weeks of treatment Pharmacokinetic Endpoint The pharmacokinetic (PK) endpoint of this study is systemic exposure to cannabinol (CBN) measured at completion of treatment (in a subset of patients). |
Otros criterios de valoración de la seguridad son: • Incidencia, gravedad y relación con el tratamiento de los AA generalizados surgidos durante el tratamiento • Cambio desde el momento basal (CMB) en las constantes vitales • Incidencia de los hallazgos anómalos de la exploración física surgidos durante el tratamiento Criterios de valoración de la eficacia Las pruebas preliminares de la eficacia se evaluarán con base en los siguientes criterios de valoración, según proceda: Picor sin lesiones: • CMB en la intensidad media semanal del picor sin lesiones, resumido a partir de las evaluaciones diarias del paciente mediante una escala visual analógica (EVA) de 100 mm • Proporción de zonas de referencia con picor sin lesiones que logran una reducción de 20 mm, 30 mm o >30 mm de la EVA del picor desde el momento basal hasta el final del tratamiento (FdT) • Impresión del paciente sobre el cambio del picor no asociado a la lesión (IPC-P) evaluada mediante la Escala Dinámica del Prurito (EDP) en cada zona de referencia tras 2 semanas y 4 semanas de tratamiento. Superficie de la lesión: • CMB absoluto y porcentual en la superficie de cada lesión de referencia en las visitas programadas • Incidencia de una reducción de al menos el 25 %, 50 %, 75 % y 100 % de la superficie con respecto al momento basal e incidencia del primer cierre completo (definido como reepitelización completa sin supuración) de cada lesión de referencia en las visitas programadas • Tiempo hasta lograr una reducción del 50 % de la superficie de cada lesión de referencia con respecto al momento basal • Tiempo hasta lograr el cierre completo de cada lesión de referencia Dolor procedimental de la lesión: • CMB en la puntuación media semanal del dolor de la lesión de referencia asociado al cambio de apósito (dolor procedimental) resumido a partir de las evaluaciones del paciente utilizando una EVA de 100 mm • Proporción de las lesiones de referencia con dolor procedimental asociado que logran una reducción de 20 mm, 30 mm o >30 mm en la EVA del dolor desde el momento basal hasta el FdT. • Impresión del paciente sobre el cambio en el dolor procedimental (IPC-DP) para cada zona de referencia con lesiones después de 2 semanas y 4 semanas de tratamiento Dolor general de las lesiones: • CMB en la puntuación media semanal de la puntuación del dolor de la lesión de referencia no asociado al cambio de apósito (dolor general) resumido a partir de las evaluaciones diarias del paciente utilizando una EVA de 100 mm • Proporción de las lesiones de referencia con dolor general asociado que logran una reducción de 20 mm, 30 mm o >30 mm en la intensidad del dolor desde el momento basal hasta el FdT. • Impresión del paciente sobre el cambio en el dolor general (IPC-DG) para cada zona de referencia con lesiones después de 2 semanas y 4 semanas de tratamiento Picor de la lesión: • CMB en la puntuación media semanal del picor de la lesión, resumido a partir de las evaluaciones diarias del paciente mediante una escala EVA de 100 mm • Proporción de lesiones de referencia con picor asociado que logran una reducción de 20 mm, 30 mm o >30 mm de la intensidad del picor desde el momento basal hasta el FdT • Impresión del paciente sobre el cambio en el picor de la lesión (IPC-PL) para cada zona de lesión de referencia después de 2 semanas y 4 semanas de tratamiento Criterio de valoración farmacocinético El criterio de valoración farmacocinético (FC) de este estudio es la exposición generalizada al cannabinol (CBN) determinada al finalizar el tratamiento (en un subconjunto de pacientes). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Through out the study |
A lo largo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Intra individual comparison |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Serbia |
Austria |
Germany |
Greece |
Israel |
Italy |
Spain |
France |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit last subject |
Ultima visita ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |