| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Opioid induced constipation |
| Constipation induite par la prise d'opioïdes |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Constipation due to the use of opioid-based medications |
| Constipation due à la prise de médicaments à base d'opioïdes |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective:
The primary objective of the study is to demonstrate the efficacy of BGP345A product consumed daily for 4 weeks compared to the control group, by assessing the change in weekly Spontaneous Bowel Movements (SBMs) frequency from the baseline to the last two weeks of the treatment period.
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Objectif principal :
L'objectif principal de l'étude est de démontrer l'efficacité du produit BGP345A consommé quotidiennement pendant 4 semaines par rapport au groupe contrôle, en évaluant le changement de la fréquence hebdomadaire des selles spontanées (SBM) entre la baseline et les deux dernières semaines de la période de prise du traitement.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary and safety objectives:
The secondary objectives of the study are to evaluate safety by monitoring general health state parameters and incidence of adverse events (AEs). The study will also assess the 4-week consumption of BGP345A by additional efficacy parameters in terms of:
• Bowel function
• Gastro-intestinal (GI) symptoms
• Pain due to constipation
• Rescue laxative use
The safety objectives of the study are to evaluate general health state parameters and incidence of adverse events (AEs). |
Objectifs secondaires et de sécurité :
Les objectifs secondaires de l'étude sont d'évaluer la consommation de BGP345A pendant 4 semaines par des paramètres d'efficacité supplémentaires en termes de :
• Fonction intestinale,
• Symptômes gastro-intestinaux (GI),
• Douleur due à la constipation,
• Utilisation de laxatifs de secours.
Les objectifs de sécurité de l'étude sont d'évaluer les paramètres de l'état de santé général et l'incidence des événements indésirables (EI). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible to the study, male and female subjects will have to fulfil the following criteria (assessment based on the medical examination performed at V0 with a checking at V1):
I1. Age over 18 years (limit included),
I2. Diagnosed with OIC according to the adapted ROME IV criteria (Mearin F et al, 2016) previously used in clinical evaluation of patients with OIC (Webster LR et al, 2017) and self-reported symptoms assessed by a physician (daily diary check at V1 visit):
- Fewer than three (<3) spontaneous bowel movements (SBMs) per week. A SBM is defined as a bowel movement without the use of laxatives in the previous 24 hours as recorded in the daily diary.
- And one or more of the following symptoms in at least 25% of bowel movements: straining, feeling of incomplete evacuation, and/or hard/small stools, defined as Bristol Stool Scale (BSS) score lower than 3 (<3).
I3. With chronic non-cancer pain since at least three months, including the following indications but not limited to: back-pain, rheumatisms and post-operative pain,
I4. Patients received opioids for chronic analgesia (intended treatment ≥6 Weeks) for 1 week or more prior to study start and a stable regimen of opioids for 3 or more days before study entry (V0 visit) and during the whole study ,
I5. Subjects must be willing to discontinue laxative use at screening and only use the rescue laxatives permitted throughout the study duration,
I6. For women:
- Non menopausal with the same reliable contraception since at least 2 cycles before the beginning of the study and agreeing to keep it during the entire duration of the study (condom with spermicide gel, any oral contraceptive, intrauterine device, subcutaneous contraceptive implant, vaginal ring, surgical intervention (bilateral tubal ligation or ovariectomy or hysterectomy), ESSURE system),
- Menopausal without or with hormone replacement therapy,
I7. Good general and mental health with in the opinion of the investigator: no clinically significant and relevant abnormalities of medical history or physical examination,
I8. Able and willing to participate to the study by complying with the protocol procedures as evidenced by his dated and signed informed consent form,
I9. Affiliated with a social security scheme.
Within 4 weeks following to the exit of the study for failure to comply with one or more of the inclusion criteria listed above, a re-screening could be performed. |
Les hommes et femmes, remplissant les critères suivants pourront-être inclus dans l’étude (évaluation sur la base de l'examen médical effectué à V0 et après vérification à V1) :
I1. Agé de plus de 18 ans (limite incluse),
I2. Diagnostiqué d’une CIO selon les critères adaptés de ROME IV (Mearin F et al, 2016) précédemment utilisés dans l'évaluation clinique des patients avec CIO (Webster LR et al, 2017) et symptômes auto-reportés évalués par un médecin (vérification du journal quotidien à la visite V1) :
- Moins de trois (<3) selles spontanées (SBM) par semaine. Une SBM est définie comme une selle sans l'utilisation de laxatifs au cours des 24 heures précédentes, comme indiqué dans le journal quotidien.
- Et un ou plusieurs des symptômes suivants dans au moins 25% des selles : effort, sensation d'évacuation incomplète et / ou selles dures / petites, définies par un score de Bristol Stool Scale (BSS) inférieur à 3 (<3).
I3. Ayant une douleur chronique non cancéreuse depuis au moins trois mois, y compris les indications suivantes mais non limitées à : douleurs dorsales, rhumatismes et douleurs post-opératoires,
I4. Patients ayant reçu des opioïdes pour une analgésie chronique (traitement prévu ≥ 6 semaines) pendant 1 semaine ou plus avant le début de l'étude et ayant une posologie stable d'opioïdes pendant 3 jours ou plus avant le début de l'étude (visite V0) et pendant toute l’étude,
I5. Patients disposés à arrêter l'utilisation de laxatifs dès la visite V0 et à n'utiliser que les laxatifs de secours autorisés pendant toute la durée de l'étude,
I6. Pour les femmes :
- Non ménopausées avec la même contraception fiable depuis au moins 2 cycles avant le début de l'étude et acceptant de la conserver pendant toute la durée de l'étude (préservatif avec gel spermicide, tout contraceptif oral, dispositif intra-utérin, implant contraceptif sous-cutané, anneau vaginal, intervention chirurgicale (ligature des trompes ou ovariectomie bilatérale, hystérectomie, système Essure),
- Ménopausées sans ou avec traitement hormonal substitutif,
I7. En bon état de santé général et mental selon l’avis de l’investigateur : pas d’anomalie cliniquement significative et pertinente selon les antécédents médicaux et l’examen clinique ;
I8. Capable et désireux de participer à la recherche en se conformant aux procédures du protocole et en l’ayant signifié par la signature d’un formulaire de consentement éclairé daté ;
I9. Affilié à un régime de sécurité sociale ;
Un re-screening peut être effectué à partir de 4 semaines près la sortie de l'étude pour non-conformité à l’un ou plusieurs des critères d’éligibilité énumérés plus haut. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects with the following criteria will be considered as non eligible to the study (assessment based on the medical examination performed at V0 and with a checking at V1):
E1. Involvement in any investigational drug or device study within 30 days prior to this study,
E2. Unable to withdraw other OIC treatments (any kind of laxative other than provided in the study),
E3. History of chronic constipation prior to starting analgesic medication or any potential non-opioid cause of bowel dysfunction that may be a major contributor to the constipation upon investigator judgment,
E4. Surgery planned within the whole study period,
E5. Evidence of active medical diseases affecting bowel transit,
E6. Antibiotic treatment intake within the last month prior the study start (V0),
E7. Unwilling to withdraw probiotic supplements, yoghurts without supplemented bacteria are permitted,
E8. Any history of drug addiction in the past five years,
E9. Pregnant or lactating women or intending to become pregnant,
E10. Unwilling to maintain food habits and current physical activity for the whole study duration,
E11. With a personal history of anorexia nervosa, bulimia or significant eating disorders according to the investigator,
E12. Having a lifestyle deemed incompatible with the study according to the investigator including drug and alcohol abuse,
E13. Taking part in another clinical trial or being in the exclusion period of a previous clinical trial,
E14. Under legal protection (guardianship, wardship) or deprived from his rights following administrative or judicial decision,
E15. Presenting a psychological or linguistic incapability to sign the informed consent,
E16. Impossible to contact in case of emergency.
Within 4 weeks following to the exit of the study for failure to comply with one or more of the exclusion criteria listed above, a re-screening could be performed. |
Les patients avec les critères suivants ne seront pas éligibles à l'étude (évaluation sur la base de l'examen médical effectué à V0 et après vérification à V1) :
E1. Participation à toute étude clinique médicament ou dispositif médical dans les 30 jours précédant cette étude,
E2. Incapable d’arrêter les autres traitements pour CIO (tout type de laxatif autre que celui fourni dans l'étude),
E3. Ayant des antécédents de constipation chronique avant le début d'un traitement analgésique ou de toute cause potentielle non opioïde de dysfonctionnement intestinal qui pourrait être un contributeur majeur à la constipation selon l’avis de l'investigateur,
E4. Ayant une chirurgie planifiée sur la période d'étude,
E5. Preuve d’une maladie active affectant le transit intestinal,
E6. Ayant consommé un traitement antibiotique sur le dernier mois avant le début de l'étude (V0),
E7. Refusant d’arrêter sa consommation de suppléments probiotiques, les yaourts non supplémentés en bactéries sont autorisés,
E8. Ayant un antécédent d’addiction de drogues au cours des cinq dernières années,
E9. Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes,
E10. Non disposé à maintenir ses habitudes alimentaires et son activité physique actuelles pendant toute la durée de l'étude,
E11. Ayant des antécédents personnels d'anorexie mentale, de boulimie ou de troubles alimentaires importants selon l'investigateur,
E12. Ayant un mode de vie jugé incompatible avec l'étude selon l'investigateur incluant l'abus de drogues et d'alcool,
E13. Participant à un autre essai clinique ou en période d'exclusion d'un essai clinique antérieur,
E14. Sous protection juridique (tutelle, curatelle) ou privé de ses droits suite à une décision administrative ou judiciaire,
E15. Présentant une incapacité psychologique ou linguistique à signer le consentement éclairé,
E16. Impossible de contacter en cas d'urgence
Un re-screening peut être effectué à partir de 4 semaines après la sortie de l'étude pour non-conformité à l’un ou plusieurs des critères d’éligibilité énumérés plus haut. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The frequency and characteristics of stools will be recorded during all the study period (10 weeks, from run-in to end of follow-up period) using the daily diary. For all endpoints, the baseline is defined on the basis of the 2 weeks of the run-in period.
Primary endpoint
The primary endpoint of the study is the change in the average weekly number of Spontaneous Bowel Movements (SBMs) (expressed in number of stools/week) from baseline to the last two weeks of the treatment period.
A SBM is defined as a bowel movement without the use of laxatives in the previous 24 hours as recorded in the daily diary (Webster LR et al, 2017). |
La fréquence et les caractéristiques des selles seront enregistrées pendant toute la période de l'étude (10 semaines, de la période de run-in à la fin de la période de suivi) à l'aide du journal quotidien. Pour tous les critères de jugement, la baseline est définie sur la base des 2 semaines de la période de run-in.
Critère de jugement principal :
Le critère d'évaluation principal de l'étude est la variation du nombre hebdomadaire moyen de mouvements intestinaux spontanés (SBM) (exprimé en nombre de selles / semaine) entre la baseline et les deux dernières semaines de la période de traitement.
Une SBM est définie comme une selle émise sans l'utilisation de laxatifs au cours des 24 heures précédentes comme indiqué dans le journal quotidien (Webster LR et al, 2017).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Differences will be evaluate.d from baseline (period between V0 and V1 visits) to the last two weeks of the treatment period. |
| Les différences seront évalués entre la baseline (période entre les visites V0 et V1) et les deux dernières semaines de la période de prise de traitement. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The frequency and characteristics of stools will be recorded during all the study period (10 weeks, from run-in to end of follow-up period) using the daily diary. For all endpoints, the baseline is defined on the basis of the 2 weeks of the run-in period.Secondary endpoints
The secondary endpoints in this research are listed below :
- The percentage of responders over the 4-weeks of treatment period defined by subjects reporting an average weekly number of SBMs ≥ 3 in the last two weeks of treatment and an increase of the average weekly number of SBM ≥1 from baseline;
- The change in the average weekly number of BMs, (expressed in number of stools/week) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The change in the average weekly number of CSBMs (expressed in number of stools/week) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
A CSBM is defined by as a bowel movement without the use of laxatives in the previous 24 hours as recorded in the daily diary and the feeling of complete emptying after bowel movement.
- The change in the average weekly number of SBMs (expressed in number of stools/week) from baseline to: a) each week of the treatment period, b) the last two weeks of the follow-up period;
- The change in the average weekly number of SBMs (expressed in number of stools/week) with no straining (straining score 1) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The time to first SBM and CSBM (expressed in hours) after the last recorded stool before the randomisation;
- The change in the number of days with presence of SBMs (expressed in days/week) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The change in the number of days with presence of CSBMs (expressed in days/week) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The change in the average weekly number of SBMs rated 3 or 4 on the BSS (expressed in stools/week) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The change of stool consistency assessed by the BSS 7-point scale (expressed in a.u./stool) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The change of the overall BFI score (expressed in a.u., range 0-100) from the baseline (V1) to the end of the 4-week treatment period (V2);
- The change in the average daily abdominal bloating score (expressed in a.u./day) (this score will be assessed daily for the past 24hours and could range from 0 to 4, where 0 = absent or no bloating, 1 = mild, 2 = moderate, 3= severe, and 4 =very severe bloating) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The change in the average daily abdominal discomfort score (expressed in a.u./day) (this score will be assessed daily for the past 24hours and could range from 0 to 4, where 0 = no abdominal discomfort, 1 = mild, 2 = moderate, 3 = severe, and 4 = very severe discomfort) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The change in average daily pain at defecation (expressed in a.u/day with stool, range 0-100) assessed by the Visual Analogic Scale for pain at defecation (VAS) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The change in the weekly frequency of rescue laxative use assessed by the daily diary (expressed in average of days/week) from baseline to: a) the last two weeks of the treatment period, b) each week of the treatment period, c) the last two weeks of the follow-up period;
- The frequency of rescue laxative use (expressed in number of laxative uses) assessed by the daily diary over the treatment period.
Safety endpoints
The safety endpoints are listed below:
- general health state measuring vital parameters assessed at V0, V1 and V2: body weight (kg), vital signs (Heart Rate (HR, bpm), Systolic Blood Pressure (SBP, mmHg) and Diastolic Blood Pressure (DBP, mmHg) ,
- the frequency of adverse events (AE), serious adverse events (SAE), Treatment-Emergent Adverse events (TEAE), Serious treatment-emergent adverse events (STEAE) from V0 to V3. |
La fréquence et les caractéristiques des selles seront enregistrées pendant toute la période de l'étude (10 semaines, de la période de run-in à la fin de la période de suivi) à l'aide du journal quotidien. Pour tous les critères de jugement, la baseline est définie sur la base des 2 semaines de la période de run-in.
Les critères d'évaluation secondaires de cette étude sont énumérés ci-dessous :
- Le pourcentage de répondeurs après 4 semaines de traitement, défini par les sujets rapportant un nombre hebdomadaire moyen de SBM ≥ 3 au cours des deux dernières semaines de traitement et une augmentation du nombre hebdomadaire moyen de SBM ≥ 1 par rapport à la baseline ;
- La variation du nombre moyen hebdomadaire de mouvements intestinaux (BM), (exprimé en nombre de selles / semaine), entre la baseline et : a), b), c) ;
- La variation du nombre moyen hebdomadaire de CSBM (mouvements intestinaux spontanés et complets) (exprimé en nombre de selles / semaine) entre la baseline et : a), b), c) ;
Un CSBM est défini comme une selle émise sans l'utilisation de laxatifs au cours des 24 heures précédentes, comme indiqué dans le journal quotidien et la sensation d’évacuation complète après la selle.
- Le changement du nombre moyen hebdomadaire de SBM (exprimé en nombre de selles / semaine) entre la baseline et : a), b) ;
- La variation du nombre moyen hebdomadaire de SBM émis sans effort (score d’effort 1) (exprimé en nombre de selles / semaine) entre la baseline et : a), b), c) ;
- Le délai d’émission de la première SBM et CSBM (exprimé en heures) après la dernière selle enregistrée avant la randomisation ;
- La variation du nombre de jours avec présence de SBM (exprimé en jours / semaine) entre la baseline et : a), b), c) ;
- La variation du nombre de jours avec présence de CSBM (exprimé en jours / semaine) entre la baseline et : a), b), c) ;
- La variation du nombre hebdomadaire moyen de SBM notés 3 ou 4 sur le BSS (exprimé en selles / semaine) entre la baseline et : a) les deux dernières semaines de la période de traitement, b) chaque semaine de la période de traitement, c) les deux dernières semaines de la période de suivi ;
- La variation de consistance des selles évaluée par l'échelle BSS en 7 points (exprimée en u.a. / selle) entre la baseline et : a) les deux dernières semaines de la période de traitement, b) chaque semaine de la période de traitement, c) les deux dernières semaines de la période de suivi ;
- La variation du score BFI global (exprimé en u.a., entre 0 et 100) entre la baseline (V1) et la fin de la période de traitement de 4 semaines (V2) ;
- La variation du score moyen journalier de ballonnements (exprimé en u.a. / jour) (ce score sera évalué quotidiennement pendant les dernières 24 heures et pourrait varier de 0 à 4, où 0 = absent ou pas de ballonnement, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = sévère, et 4 = ballonnements très sévères) entre la baseline et : a) les deux dernières semaines de la période de traitement, b) chaque semaine de la période de traitement, c) les deux dernières semaines de la période de suivi ;
- La variation du score journalier moyen d'inconfort abdominal (exprimé en u.a. / jour) (ce score sera évalué quotidiennement sur les dernières 24 heures et pourra aller de 0 à 4, où 0 = pas de gêne abdominale, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = sévère et 4 = inconfort très sévère) entre la baseline et : a) les deux dernières semaines de la période de traitement, b) chaque semaine de la période de traitement, c) les deux dernières semaines de la période de suivi ;
- La variation de la douleur moyenne journalière à la défécation (exprimée en u.a. /jour avec selle, de 0 à 100) évaluée par l'échelle visuelle analogique de la douleur à la défécation (EVA) entre la baseline et : a) les deux dernières semaines de la période de traitement, b) chaque semaine de la période de traitement, c) les deux dernières semaines de la période de suivi ;
- L'évolution de la fréquence hebdomadaire d'utilisation des laxatifs de secours évaluée par le journal quotidien (exprimée en moyenne de jours / semaine) entre la baseline et : a) les deux dernières semaines de la période de traitement, b) chaque semaine de la période de traitement, c) les deux dernières semaines de la période de suivi ;
- La fréquence d'utilisation des laxatifs de secours (exprimée en nombre d'utilisation des laxatifs) évaluée par le journal quotidien sur la durée du traitement.
Les critères de sécurité sont répertoriés ci-dessous :
- état de santé général mesuré par les paramètres vitaux évalués à V0, V1 et V2 : poids corporel (kg), signes vitaux (fréquence cardiaque (FC, bpm), pression artérielle systolique (SBP, mmHg) et pression artérielle diastolique (DBP, mmHg)),
- la fréquence des événements indésirables (AE), des événements indésirables graves (SAE), des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE), des événements indésirables graves survenus pendant le traitement (STEAE) de la V0 à la V3. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Differences will be evaluated from baseline to:
a) the last two weeks of the treatment period,
b) each week of the treatment period,
c) the last two weeks of the follow-up period; |
Les différences seront évaluées entre la baseline et :
a) les deux dernières semaines de la période de traitement,
b) chaque semaine de la période de traitement,
c) les deux dernières semaines de la période de suivi ; |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 15 |
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