| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced ovarian cancer BRCA1-2WILDE-TYPE |
| carcinoma avanzato ovarico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| advanced ovarian cancer BRCA1-2WILDE-TYPE |
| carcinoma avanzato ovarico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To describe the efficacy of maintenance Olaparib treatment and to evaluate the prognostic value of clinical and biological characteristics of patients and tumor biomarkers in this setting in terms of PFS. |
| Descrivere l'efficacia dell’ Olaparib come trattamento di mantenimento in prima linea e valutare il valore prognostico delle caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti e dei biomarcatori tumorali, in termini di PFS. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the impact of subsequent treatment after progression on Olaparib in terms of PFS.
To evaluate the efficacy in terms of OS of Olaparib as maintenance therapy in this setting;
To evaluate the prognostic value of clinical and biological characteristics of patients and tumor biomarkers in this setting in terms of OS;
To evaluate the safety of Olaparib as maintenance therapy in this setting. |
Valutare l’efficacia di un trattamento successivo, dopo la progressione ad Olaparib sulla PFS (PFS 2);
Valutare l’efficacia di Olaparib come terapia di mantenimento in prima linea in termini di sopravvivenza globale (OS);
Valutare il valore prognostico delle caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti e dei biomarcatori tumorali in questo setting, in termini di OS;
Valutare il profilo di tossicità di Olaparib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent obtained prior to initiation of any study-specific procedures.
2. Female aged =18 years on day of signing informed consent.
3. Patients with histologically diagnosed advanced (International Federation of Gynecology and Obstetrics [FIGO] stage III-IV) high grade serous or endometrioid epithelial ovarian cancer (including primary peritoneal, or fallopian tube cancer).
4. Patients with a complete or partial response to first line platinum-based treatment not including Bevacizumab.
5. Documented absence of somatic and germline mutations of BRCA 1 /2.
6. Patients must have a life expectancy = 16 weeks.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 to 1.
8. Availability of sufficient formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue from the primary surgery (chemotherapy – naïve patients) for translational analysis. A quality control analysis of samples will be performed before patient’s enrollment.
9. Patients must be enrolled within 8 weeks of the first day of the last dose of chemotherapy.
10. Patients must be able to take oral medications.
11. Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1.
Postmenopausal is defined as:
¿ Amenorrheic for 1 year or more following cessation of exogenous hormonal treatments
¿ Luteinizing hormone (LH) and Follicle stimulating hormone (FSH) levels in the post menopausal range for women under 50
¿ radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago
¿ chemotherapy-induced menopause with >1 year interval since last menses
¿ surgical sterilisation (bilateral oophorectomy or hysterectomy)
12. Women of childbearing potential and their partners, who are sexually active, must agree to the use of one highly effective forms of contraception and their partners must use a male condom (as described in Appendix D). This should be started from the signing of the informed consent and continue throughout the period of taking study treatment and for at least 1 month after last dose of study drug
13. Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below:
¿ Haemoglobin = 10.0 g/dL with no blood transfusion in the past 28 days
¿ Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L
¿ Platelet count = 100 x 109/L
¿ Total bilirubin = 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
¿ Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) = 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present in which case they must be = 5x ULN
¿ Patients must have creatinine clearance estimated of =51 mL/min using the Cockcroft-Gault equation or based on a 24-hour urine test:
o Estimated creatinine clearance = (140-age [years]) x weight (kg) (x F)a
o serum creatinine (mg/dL) x 72
a where F=0.85 for females
14. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures. |
1. Firma del consenso informato ottenuta prima di ogni procedura studio-specifica;
2. Pazienti di sesso femminile che abbiano compiuto 18 anni al momento della firma del consenso informato;
3. Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma epiteliale ovarico avanzato (stadio FIGO III-IV) sieroso o endometrioide (includente anche il carcinoma delle tube di Falloppio ed il carcinoma peritoneale primitivo);
4. Pazienti con risposta completa o parziale alla chemioterapia a base di platino di prima linea, che non abbiano fatto terapia con Bevacizumab;
5. Documentata assenza di mutazioni germinali e somatiche dei geni BRCA 1 e 2;
6. Le pazienti devono avere una aspettativa di vita =16 settimane;
7. Performace Status (PS) secondo scala ECOG 0-1;
8. Disponibilità di campioni di tumore ottenuti dalla prima chirurgia (prima di avere eseguito chemioterapia) per l’ analisi traslazionale. Un’ analisi di controllo di qualità del campione sarà eseguita prima dell’ arruolamento della paziente;
9. Le pazienti dovranno essere arruolate entro 8 settimane, calcolate dal primo giorno dell’ ultima dose di chemioterapia;
10. Le pazienti devono poter essere capaci di assumere terapia orale;
11. Stato postmenopausale* o nelle donne potenzialmente fertili, test di gravidanza sulle urine o sul sangue effettuato entro 28 giorni dall’ inizio del trattamento e confermato al giorno 1 del trattamento.
La postmenopausa è definita come:
- Amenorrea da un anno o più dopo l’ interruzione di trattamenti ormonali a base di estrogeni;
- Livelli di ormone luteinizzante (LH) e follicolo stimolante (FSH) nell’ intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni;
- Cessazione dell’ attività ovarica indotta da radiazioni con ultima mestruazione > 1 anno fa;
- Menopausa indotta da chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall’ ultima mestruazione;
- Sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isterectomia).
12. Donne potenzialmente fertili ed i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono accettare l'uso di una forma contraccettiva altamente efficace e i loro partner devono usare un preservativo maschile (come descritto nell'Appendice D). Tali misure contraccettive dovrebbero essere attuate dallo screening, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
13. Le pazienti devono avere una adeguata funzione di organo e midollare, valutata entro 28 giorni prima dalla somministrazione del trattamento di studio, definita come di seguito:
- Emoglobina = 10 g/dL, senza trasfusione di sangue negli ultimi 28 giorni;
- Conta assoluta di neutrofili (ANC) = 1.5 x 109/L
- Conta piastrinica = 100 x 109/L
- Bilirubina totale = 1.5 x il limite superiore del range normale istituzionale;
- Aspartato Aminotransferasi (AST)/Alanina Aminotransferasi (ALT) = 2.5 x LSN (limite superiore di normalità) salvo che siano presenti metastasi epatiche nel qual caso il limite deve essere = 5 x LNS;
- Le pazienti devono avere una clearance della creatinina calcolata usando l’equazione di Cockcroft – Gault =51mL/min o basandosi su un test delle urine a 24 ore:
o Clearance della creatinina stimata (140 – età della paziente(anni) x peso (kg) (x F)a
o Creatinina sierica (mg/dL) x 72;
a dove F=0.85 per le donne
14. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio ed altre procedure incluse dello studio clinico |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients have received Bevacizumab in concomitance with first line platinum-based therapy or as maintenance therapy following chemotherapy.
2. Clear cell, mucinous and mixed Mullerian tumors/carcinosarcoma, non-epithelian tumors or ovarian tumors with low malignant potential (ie. borderline tumors) are not allowed.
3. Received chemotherapy within 14 days to first dose to study drug and/or persistent toxicities (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia, peripheral neuropathy and related effects of prior chemotherapy that are unlikely to be exacerbated by treatment with study drugs.
4. Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT).
5. Whole blood transfusions in the last 120 days prior to entry to the study (packed red blood cells and platelet transfusions are acceptable).
6. Breast feeding women.
7. Patients with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia or with features suggestive of MDS/AML.
8. Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection. Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, extensive interstitial bilateral lung disease on High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan or any psychiatric disorder that prohibits obtaining informed consent.
9. Patients with active second malignancy.
10. Other malignancy unless curatively treated with no evidence of disease for =5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stage 1, grade 1 endometrial carcinoma.
11. Any prior treatment for ovarian cancer, other than first line platinum-based therapy, including any maintenance treatment between completion of the platinum regimen and initiation of study drug in this study
12. Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
13. Concurrent treatment with other investigational agents.
14. Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
15. Any positive test result for hepatitis B virus or hepatitis C virus indicating presence of virus, eg. Hepatitis B surface antigen (HBsAg, Australia antigen) positive, or Hepatitis C antibody (anti-HCV) positive (except if HCV-RNA negative).
16. Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
17. Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. A scan to confirm the absence of brain metastases is not required. The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment.
18. Patients with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days.
19. Resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator (eg., unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, QTcF prolongation >500 ms, electrolyte disturbances, etc.), or patients with congenital long QT syndrome.
20. Evidence of any other medical conditions, physical examination or laboratory findings that may interfere with the planned treatment, affect patient compliance or place the patient at high risk from treatment related complications.
other criteria see protocol |
1. Pazienti che abbiano ricevuto Bevacizumab in associazione con la chemioterapia a base di platino o come mantenimento in seguito alla chemioterapia;
2. Istotipi a cellule chiare, mucinosi e tumori Mulleriani misti/carcinosarcomi, tumori non epiteliali o tumori ovarici a basso potenziale di malignità (ad esempio il tumore borderline) non saranno inclusi;
3. Avere ricevuto chemioterapia nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del trattamento in studio e /o tossicità persistente ( > Grado 2 secondo CTCAE) causate dai precedenti trattamenti, escluso l’ alopecia, la neuropatia periferica ed altri effetti relati alla chemioterapia precedente che non possono essere esacerbati dal farmaco in studio;
4. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT);
5. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima di entrare nello studio (sono ammesse trasfusioni di globuli rossi e piastrine);
6. Donne che allattano al seno;
7. Pazienti con sindromi mielodisplastiche/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche suggestive di MDS/AML;
8. Pazienti considerate a rischio a causa di un disturbo medico grave, incontrollato, malattia sistemica non maligna o infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a questi, aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 3 mesi), disordine maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale su tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi disturbo psichiatrico che vieta di ottenere il consenso informato;
9. Pazienti con una seconda patologia neoplastica maligna in fase attiva;
10. Altre neoplasie maligne a meno che non siano state trattate in modo curativo senza evidenza di malattia per =5 anni eccetto carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice accuratamente trattato in maniera curativa, carcinoma duttale in sede (DCIS), carcinoma dell’ endometrio stadio 1, grado 1.
11. Qualsiasi precedente trattamento per carcinoma ovarico, diverso dalla chemioterapia di prima linea a base di platino, includente qualsiasi trattamento di mantenimento tra il completamento del chemioterapia a base di platino e l’ inizio del trattamento in studio;
12. Chirurgia maggiore eseguita entro 2 settimane dall’ inizio del trattamento di studio e le pazienti devono essere guarite dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico maggiore;
13. Trattamenti concomitanti con altri agenti farmaci sperimentali;
14. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l’assorbimento del trattamento di studio;
15. Qualsiasi test positivo per HBV o HCV indicante la presenza del virus, ad esempio Hepatitis B surface antigene (HBsAg, antigene Australia) positivo, o Hepatitis C anticorpo (anti-HCV) positivo (eccetto se HCV-RNA è negativo)
16. Pazienti immunocompromesse, ad esempio pazienti che sono note per essere sierologicamente positive per il virus dell’ immunodeficienza umana (HIV);
17. Pazienti con metastasi cerebrali non controllate sintomatiche (TC/RMN del cranio è richiesta al basale). La paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purchè questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento;
18. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo ed evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni;
Altri criteri vedi protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS number of subjects who are progression- free from the beginning of the first line treatment |
| PFS numero di pazienti libere da progressione dall'inizio del trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessment will performed systematically every 12 weeks +/- 7 days for the first two years, and thereafter every 24 weeks +/- 7 days (during years 3-5). After the five years the radiologic assessment may be individualised according to prognostic factors and treatment modalities. |
| La risposta deve essere valutata mediante ripetizione di una TC cranio* , torace, addome e pelvi con e senza m.d.c., oppure in alternativa , in caso di controindicazioni all’ utilizzo del mezzo di contrasto iodato, RMN cranio addome e pelvi + TC torace senza mdc. eseguita sistematicamente ogni 12 settimane +/- 7 giorni per i primi due anni e successivamente ogni 24 settimane +/- 7 giorni (negli anni 3-5). Dopo i cinque anni la valutazione radiologica può essere personalizzata in base a fattori prognostici e modalità di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) PFS 2 Progression Free Survival 2
2) OS Overall Survival
3) toxicity profile (CTCAE 5.0 version) every 4 weeks (28gg)
4) Define if there are prognostic factors between the biological and clinical characteristics of patients and tumor biomarkers, which can identify patients who have a better prognosis in terms of OS |
1) PFS 2 Progression Free Survival 2
2) OS sopravvivenza globale
3) Profilo di tossicità (CTCAE 5.0 version) ogni 4 settimane (28gg)
4) Definire se ci sono fattori prognostici tra le caratteristiche biologiche e cliniche dei pazienti e biomarcatori tumorali, che possono identificare i pazienti che hanno una migliore prognosi in termini di OS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) PSF2 definided by the investigetor using TC, as the time frame from enrollement to the second progression
2) time from enrollement to death for any cause
3) for toxicity profile (CTCAE 5.0 version) at the end of each cycle(on day 1 of the next cycle before receiving treatment)and 30days and 60days after the end of treatment
4) per prognostic factor : non applicable time |
1) PSF2 definita dallo sperimentatore utilizzando la TC nell’ intervallo di tempo che va dall’arruolamento alla seconda progressione
2) tempo dall'arruolamento alla morte per qualsiasi causa
3) per il profilo di tossicità (versione CTCAE 5.0) : alla fine di ogni ciclo (il giorno 1 del ciclo successivo prima di ricevere il trattamento) e 30 e 60 giorni dopo la fine del trattamento (ogni 4 settimane-28gg)
4) per fattori prognostici: tempo non applicabile |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 46 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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