| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent ovarian cancer patients |
| Pazienti con recidiva da carcinoma ovarico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent ovarian cancer patients |
| Pazienti con recidiva da carcinoma ovarico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To determine the efficacy (in terms of progression-free survival) of olaparib maintenance beyond progression when compared to standard chemotherapy in patients with recurrent ovarian cancer undergone secondary cytoreductive surgery for recurrent or progressive disease.
• To determine the efficacy of the experimental therapies on subsequent treatment (in terms of progression-free survival 2) after progression. |
• Valutare l’efficacia ( in termini di la sopravvivenza libera da progressione, PFS) del trattamento con olaparib rispetto ad una terapia standard a base di platino in pazienti con carcinoma ovarico sottoposti a citoriduzione secondaria dopo progressione a PARP inibitori
• Valutare la sopravvivenza libera dalla seconda progressione 2 (PFS-2) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the two arms in terms of:
• Overall Survival
• Safety and tolerability (CTCAE 5.0 version and PRO-CTCAE questionnaire)
• Quality of Life (EORTC QLQ-C30 questionnaire)
• Financial toxicity (PROFFIT questionnaire) |
Confrontare il braccio sperimentale e il braccio standard in termini di:
• Sopravvivenza globale (OS)
• Profilo di tossicità utilizzando CTCAE versione 5.0 e PRO-CTCAE
• Qualità della vita usando il questionario EORTC QLQ-C30
• Tossicità finanziaria utilizzando il questionario PROFFIT |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Signed informed consent prior to any study specific procedures;
• Female, age = 18 years at time of signing informed consent;
• Patients with high-grade serous or endometroid ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer recurrent or progressive after first line PARPi maintenance are allowed;
• Patients must have received only one previous line of a platinum containing regimen not containing bevacizumab;
• Patient must have received a first-line maintenance therapy with a PARPi for at least 6 months; if the prior PARPi used was olaparib then patients must have received treatment without significant toxicity or the need for a permanent dose reduction. Patients who experience disease relapse after the end of the 24 months maintenance therapy are eligible;
• Patients must have undergone secondary cytoreductive surgery. The cytoreduction must result in complete resection (absence of macroscopic residual tumor) or at least resection of the progressive lesion(s) occurring during maintenance;
• Documented BRCA1/2 status. Both mutated and wild type patients are eligible. Patient with unknown status of BRCA genes agrees to undergo analysis of their germline and somatic BRCA status (testing must be completed prior to enrolment in the study);
• Patients must have a life expectancy = 16 weeks;
• Patients must start the experimental treatments in the current study within 3 to 8 weeks from second surgery;
• ECOG performance status of 0 to 1;
• Patient must provide archival tumor samples formalin fixed, paraffin embedded (FFPE) from both the primary and secondary surgeries for paired analysis. A quality control analysis of samples will be performed before patient’s randomization;
• Patient must be able to take oral medications;
• Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days prior to administration of study treatment as defined below:
o Haemoglobin = 10.0 g/dL with no blood transfusion in the past 28 days
o Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L
o Platelet count = 100 x 109/L
o Total bilirubin = 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
o Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) and Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) = 2.5 x ULN for institution (or = 5x ULN if liver metastases are present.
o Patients must have creatinine clearance estimated of =51 mL/min using the Cockcroft-Gault equation or based on a 24 hour urine test: Estimated creatinine clearance = (140-age [years]) x weight (kg)(x F)a serum creatinine (mg/dL) x 72 (a where F=0.85 for females and F=1 for males.)
• Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential: negative urine or serum pregnancy test within 28 days of study treatment and confirmed prior to treatment on day 1. Postmenopausal is defined as:
- Luteinizing hormone (LH) and Follicle stimulating hormone (FSH) levels in the post-menopausal range for women under 50;
- radiation-induced oophorectomy with last menses >1 year ago;
- chemotherapy-induced menopause with >1-year interval since last menses;
- surgical sterilisation (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
• Women of childbearing potential and their partners, who are sexually active, must agree to the use of one highly effective forms of contraception and their partners must use a male condom, during the treatment (for both treatment arms) and for at least 1 months after last dose of olaparib. For chemotherapy drugs, please refer to fertility section of corresponding Summary of Product Characteristics (SCP)
• Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other trial procedures; |
• Firma del modulo di consenso informato prima di ogni specifica procedura di studio;
• Pazienti di sesso femminile, età maggiore di 18 anni al momento della firma del consenso informato;
• Pazienti con diagnosi di tumore ovarico, delle tube di Faloppio o primitivo del peritoneo di istotipo sieroso o endometrioide di alto grado in recidiva o progressione dopo un trattamento di prima linea con PARPi;
• Pazienti devono aver ricevuto solo una precedente linea di terapia a base di platino e senza bevacizumab;
• Pazienti devono aver ricevuto un trattamento di mantenimento di prima linea con PARPi per almeno 6 mesi; se il PARP inibitore precedentemente utilizzato è olaparib, le pazienti devono aver ricevuto un trattamento senza tossicità significativa o la necessità di una riduzione permanente della dose. Le pazienti che sperimentano una recidiva di malattia al termine dei 24 mesi di trattamento con PARPi sono eleggibili;
• Pazienti devono aver ricevuto una chirurgia secondaria. La citoriduzione deve risultare nella completa resezione di malattia (assenza di residuo tumorale macroscopico) o almeno nella resezione della/e lesione/i tumorale che progrediscono durante una terapia di mantenimento con PARPi;
• Status dei geni BRCA 1/2 noto. Sia pazienti con mutazione di geni BRCA sia pazienti wild type sono eleggibili. Le pazienti il cui status dei geni BRCA sia ignoto devono volersi sottoporre all’analisi genetica (somatica e geminale) e il risultato deve essere noto prima della randomizzazione nello studio;
• Pazienti devono avere un’aspettativa di vita maggiore di 16 settimane;
• Devono iniziare i trattamenti, previsti dallo studio, entro 3 - 8 settimane dalla chirurgia secondaria;
• Pazienti devono avere un ECOG performance status di 0 - 1;
• Pazienti devono fornire due campioni tumorali paraffinati e fissati in formalina, il primo proveniente dalla chirurgia primaria e il secondo da quella secondaria;
Verrà eseguito un controllo centralizzato di qualità sui campioni. Solo le pazienti con campioni idonei/adeguati, se tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione sono soddisfatti, potranno essere randomizzate;
• Pazienti devono essere in grado di assumere terapie orali;
• Pazienti devono avere un’adeguata funzione d’organo e un’adeguata riserva midollare prima di essere arruolate nello studio, definite come:
o Emoglobina = 10.0 g/dL, senza aver ricevuto trasfusioni nei precedenti 28 giorni;
o Conta neutrofilica assoluta (ANC) = 1.5 x 109/L
o Conta piastrinica = 100 x 109/L
o Bilirubina totale = 1.5 x LSN( limite superiore di normalità)
o Aspartate aminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT) e Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT) = 2.5 x LNS ( se metastasi epatiche, il limite è = 5 x LSN)
o Clearance della creatinine stimata di =51 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault equation o sulla base del test delle urine nelle 24h (Estimated creatinine clearance = (140-age [years]) x weight (kg)(x F)a serum creatinine (mg/dL) x 72 (a where F=0.85 for females and F=1 for males.)
• Pazienti in stato menopausale o non in stato di gravidanza nel caso di donne potenzialmente fertili con test di gravidanza (urine o sierico) eseguito entro i 28 giorni dalla randomizzazione e confermato prima dell’avvio del trattamento al giorno 1 Ciclo 1. La postmenopausa è definita come:
- Amenorrea da un anno o più dopo l’interruzione di trattamenti ormonali a base di estrogeni;
- Livelli di ormone luteinizzante (LH) e follicolo stimolante (FSH) nell’ intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni;
- Cessazione dell’attività ovarica indotta da radiazioni conultima mestruazione > 1 anno fa;
- Menopausa indotta da chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall’ ultima mestruazione;
- Sterilizzazione chirurgica (ovariectomia bilaterale o isteroannessectomia)
Per altri criteri vedi protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease and /or active, uncontrolled infection that may interfere with planned treatment, affect patient compliance or place the patient at high risk from treatment related complications [Examples include, but are not limited to, uncontrolled ventricular arrhythmia, recent (within 3 months) myocardial infarction, New York Heart Association (NYHA) grade II or greater congestive heart failure, uncontrolled hypertension, severe peripheral vascular disease, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, superior vena cava syndrome, extensive interstitial bilateral lung disease on High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan or any psychiatric illness ]
• Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication;
• Patients eligible for a platinum based chemotherapy doublet and bevacizumab
• Patients receiving any systemic chemotherapy or radiotherapy (except for palliative reasons) within 3 weeks prior to study treatment;prior palliative radiation must have been completed at least 7 days prior to the start of study drugs, and patients must have recovered from any acute adverse effects prior to the start of study treatment
• Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of major surgery;
• Previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation (dUCBT);
• Breast feeding women;
• Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases. A TC/ RMN scan of brain is required at baseline. The patient can receive a stable dose of corticosteroids before and during the study as long as these were started at least 4 weeks prior to treatment. Patients with spinal cord compression unless considered to have received definitive treatment for this and evidence of clinically stable disease for 28 days.
• Other malignancy unless curatively treated with no evidence of disease for =5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stage 1, grade 1 endometrial carcinoma;
• Whole blood transfusions in the last 120 days prior to entry to the study (packed red blood cells and platelet transfusions are acceptable) except for transfusion done during surgery
• Persistent toxicities (>CTCAE grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia.
• Resting ECG indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator (eg., unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, QTcF prolongation >500 ms, electrolyte disturbances, etc.), or patients with congenital long QT syndrome
• Concomitant use of known strong CYP3A inhibitors (e.g. itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate CYP3A inhibitors (e.g. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil). The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
• Concomitant use of known strong (e.g. phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John’s Wort) or moderate CYP3A inducers (eg. bosentan, efavirenz, modafinil). The required washout period prior to starting olaparib is 5 weeks for enzalutamide or phenobarbital and 3 weeks for other agents.
• Patients with myelodysplastic syndrome (MSD)/acute myeloid leukaemia (AML) or with features suggestive of MDS/AML.
• Immunocompromised patients, e.g., patients who are known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
For other criteria see protocol |
• Pazienti in condizioni di salute compromesse a causa di patologie sistemiche di natura non oncologica e/o patologie infettive attive, non controllate, o qualunque altra condizione che possa interferire con il trattamento previsto, compromettere la compliance al trattamento o esporre il paziente a rischio (Gli esempi includono, ma non sono limitati a: aritmie ventricolari, infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi, scompenso cardiaco congestizio di II classe NYHA (New York Heart Association) o superiore, ipertensione non controllata, vasculopatia periferica severa, disturbo epilettico maggiore, sindrome della vena cava superiore, malattia interstiziale polmonare bilaterale, distrurbi psichiatrici, compressione midollare);
• Pazienti incapaci ad assumere trattamenti orali o con disturbi della sfera gastro-intestinale che possono interferire con l’assorbimento di farmaci assunti per via orale;
• Pazienti eleggibili per una doppietta chemioterapica a base di platino in associazione al bevacizumab;
• Pazienti che stanno ricevendo trattamenti chemioterapici o radioterapici (eccetto che per scopi palliativi) nelle 3 settimane precedenti la prima dose di farmaco in studio;
• Pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti la prima dose di farmaco in studio. I pazienti devono aver recuperato da ogni possibile sequela di interventi chirurgici maggiori;;( la radioterapia a scopo palliativo deve essere stata completata almeno 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio e le pazienti devono aver recuperato da qualsiasi evento avverso acuto, prima dell'inizio del trattamento in studio);
• Pazienti che abbiano ricevuto un precedente trapianto allogenico di midollo osseo o un doppio trapianto di sangue dal cordone ombelicale;
• Donne in allattamento;
• Pazienti con metastasi cerebrali non controllate. Una TAC/RMN del cranio è richiesta al basale. La paziente può ricevere una dose stabile di steroide prima o dopo l’arruolamento nello studio a condizione che il trattamento sia iniziato 4 settimane prima del trattamento sperimentale. Pazienti con compressione midollare sono esclusi ad eccezione di coloro che hanno eseguito un trattamento definitivo per questa condizione e siano considerati clinicamente stabili per 28 giorni;
• Altri tumori maligni eccetto tumori trattati a scopo curativo e senza evidenza di malattia per almeno 5 anni, eccetto per carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in maniera curativa, carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella, carcinoma dell’endometrio stadio 1;
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono ammesse trasfusioni di globuli rossi e piastrine), fatta eccezione per le trasfusioni eseguite durante la chirurgia;
• Tossicità persistenti [> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2)] causate dai precedenti trattamenti, esclusa l’alopecia;
• ECG a riposo con evidenza di patologia cardiologica non controllata (esempio: ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, QTc> 500 msec o disturbi elettrolitici) o storia di sindrome del QT lungo;
• Uso concomitante di noti inibitori potenti del CYP3A (es. Itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. Ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare l'olaparib è di 2 settimane;
Per gli altri criteri vedi protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) progression-free survival
2) progression-free survival 2 |
1) sopravvivenza libera da progressione, PFS
2) sopravvivenza libera dalla seconda progressione 2 (PFS-2) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 12 weeks from C1D1± 7 days |
| La risposta deve essere valutata mediante ripetizione di una TC cranio, torace, addome e pelvi con e senza m.d.c., oppure in alternativa, in caso di controindicazioni all’ utilizzo del mezzo di contrasto iodato, RMN cranio addome e pelvi + TC torace senza mdc. eseguita sistematicamente ogni 12 settimane +/- 7 giorni dall’ inizio del trattamento (Day 1 ciclo 1), indipendentemente dal numero di cicli somministrati e dall’ eventuale rinvio dei cicli. La risposta deve essere codificata dagli sperimentatori secondo i RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) versione 1.1. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall Survival
2) Safety and tolerability (CTCAE 5.0 version and PRO-CTCAE questionnaire)
3) Quality of Life (EORTC QLQ-C30 questionnaire)
4) Financial toxicity (PROFFIT questionnaire |
1) Sopravvivenza globale (OS)
2) Profilo di tossicità utilizzando CTCAE versione 5.0 e PRO-CTCAE
3) Qualità della vita usando il questionario EORTC QLQ-C30
4) Tossicità finanziaria utilizzando il questionario PROFFIT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1)time from enrollement to death for any cause
2) At screening (within 7 days prior to randomization), on Day 1 of each Cycle (during treatment) until 6 months, then at 9 and 12 months, from randomization for both arms or until progression
2)At screening (within 7 days prior to randomization), on Day 1 of each Cycle (during treatment) until 6 months, then at 9 and 12 months, from randomization for both arms or until progression
3) At screening (within 7 days prior to randomization), on Day 1 of each Cycle (during treatment) until 6 months, then at 9 and 12 months, from randomization for both arms or until progression |
1) tempo dall'arruolamento alla morte per qualsiasi causa
2) alla visita basale (nei 7 giorni precedenti la randomizzazione), al Giorno 1 di ogni ciclo fino a sei mesi, poi a 9 e 12 mesi dalla randomizzazione per entrambi i bracci di trattamento o fino alla progressione di malattia.
3) alla visita basale (nei 7 giorni precedenti la randomizzazione), al Giorno 1 di ogni ciclo fino a sei mesi, poi a 9 e 12 mesi dalla randomizzazione per entrambi i bracci di trattamento o fino alla progressione di malattia.
4) alla visita basale (nei 7 giorni precedenti la randomizzazione), al Giorno 1 di ogni ciclo fino a sei mesi, poi a 9 e 12 mesi dalla randomizzazione per entrambi i bracci di trattamento o fino alla progressione di malattia. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 41 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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