| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration-sensitive Prostate Cancer |
| tumore alla prostata sensibile alla castrazione metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Castration-sensitive Prostate Cancer |
| tumore alla prostata sensibile alla castrazione metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that talazoparib in combination with enzalutamide is superior to placebo in combination with enzalutamide in prolonging investigator-assessed rPFS, in participants with mCSPC harboring DDR
deficiencies. |
| Dimostrare che talazoparib in combinazione con enzalutamide è superiore al placebo in combinazione con enzalutamide nel prolungare la rPFS valutata dallo sperimentatore nei partecipanti con mCSPC che presentano deficit di DDR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objective
•To demonstrate that talazoparib in combination with enzalutamide is superior to placebo in combination with enzalutamide in prolonging OS in participants with mCSPC harboring DDR deficiencies.
Other Secondary Objectives
•To evaluate antitumor activity in participants with mCSPC harboring DDR deficiencies with respect to the following:
•Objective response in measurable soft tissue disease;
•Duration of response in measurable soft tissue disease;
•PSA response;
•Time to PSA progression;
•Time to initiation of antineoplastic therapy;
•Time to first symptomatic skeletal event;
•Opiate use for prostate cancer pain.
•To evaluate safety of talazoparib and enzalutamide administered in combination.
•To evaluate the PK of talazoparib and enzalutamide (and its N desmethyl metabolite) when dosed in combination. |
Dimostrare che talazoparib in combinazione con enzalutamide è superiore al placebo in combinazione con enzalutamide nel prolungare la OS valutata dallo sperimentatore nei partecipanti con mCSPC che presentano deficit di DDR.
Altri obiettivi:
-Valutare l’attività antitumorale nei partecipanti con mCSPC che presentano deficit di DDR in relazione a quanto segue:
-Risposta obiettiva nella malattia misurabile dei tessuti molli;
-Durata della risposta nella malattia misurabile dei tessuti molli;
-Risposta del PSA;
-Tempo alla progressione del PSA;
-Tempo all’inizio della terapia antitumorale;
- Tempo al primo evento scheletrico sintomatico;
-Uso di oppiacei per il dolore dovuto al tumore alla prostata.
- Valutare la sicurezza della somministrazione combinata di talazoparib ed enzalutamide.
- Valutare la PK di talazoparib ed enzalutamide (e del suo metabolita N-desmetile) in somministrazione combinata. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
Age and Sex:
1.Male participants at least 18 years of age at screening. Refer to Appendix 4 of the protocol for reproductive criteria for male participants.
Type of Participant and Disease Characteristics:
2.Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without small cell or signet cell features. If the participant does not have a prior histological diagnosis, a baseline de novo biopsy must
be used to confirm the diagnosis and may also be used to support biomarker analysis.
3.Confirmation of DDR gene mutation status by prospective or historical analysis (with sponsor pre-approval) of blood (liquid biopsy) and/or de novo or archival tumor tissue using FoundationOne Liquid CDx or
FoundationOne CDx.
4.Willing to provide tumor tissue when available (de novo or archived) for retrospective molecular profiling analysis, if not already provided as part of inclusion criterion 3.
5.Unless prohibited by local regulations or ethics committee decision, consent to a saliva sample collection for retrospective sequencing of the same DDR genes tested on tumor tissue and blood (liquid biopsy), or a
subset thereof, and to serve as a germline control in identifying tumor mutations.
6.Surgically or medically castrated, with serum testosterone =50 ng/dL (=1.73 nmol/L) at screening. Ongoing ADT with a GnRH agonist or antagonist for participants who have not undergone bilateral
orchiectomy must be initiated at least 4 weeks before randomization and must continue throughout the study.
7.Metastatic prostate cancer documented by positive bone scan (for bone disease) or metastatic lesions on CT or MRI scan (for soft tissue).
For complete list see section 5.2. of the protocol study |
I partecipanti sono idonei a essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:
Età e sesso:
1. Partecipanti di sesso maschile di almeno 18 anni di età allo screening. Fare riferimento all’Appendice 4 per i criteri riproduttivi per i partecipanti di sesso maschile.
Caratteristiche dei partecipanti e della malattia:
2. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente, senza caratteristiche a piccole cellule o a cellule ad anello con castone. Se il partecipante non presenta una precedente diagnosi istologica, per confermare la diagnosi deve essere utilizzata una biopsia de novo al basale, che può essere utilizzata anche a sostegno dell’analisi dei biomarcatori.
3. Conferma dello stato della mutazione del gene DDR mediante analisi prospettica o storica (previa approvazione dello sponsor) del sangue (biopsia liquida) e/o del tessuto tumorale de novo o d’archivio utilizzando FoundationOne Liquid CDx o FoundationOne CDx.
4. Disponibilità a fornire tessuto tumorale ove disponibile (de novo o d’archivio) per l’analisi retrospettiva di profilazione molecolare, se non già fornito nell’ambito del Criterio di inclusione 3.
5. A meno che non sia vietato dalle normative locali o dalla decisione del comitato etico, acconsentire alla raccolta di un campione di saliva per il sequenziamento retrospettivo degli stessi geni DDR analizzati nel tessuto tumorale e nel sangue (biopsia liquida), o su un sottogruppo, che funga da controllo della linea germinale nell’identificazione delle mutazioni tumorali.
6. Castrazione chirurgica o medica, con livelli di testosterone sierico = 50 ng/dl (= 1,73 nmol/l) allo screening. L’ADT in corso, con un agonista o antagonista del GnRH per i partecipanti che non sono stati sottoposti a orchiectomia bilaterale, deve essere iniziata almeno 4 settimane prima della randomizzazione e deve continuare per tutta la durata dello studio.
7. Tumore alla prostata metastatico documentato mediante scintigrafia ossea positiva (per malattia ossea) o lesioni metastatiche alla TC o RM (per i tessuti molli). I partecipanti la cui diffusione della malattia è limitata ai linfonodi pelvici regionali non sono idonei. NB: un risultato di superscan al basale è motivo di esclusione
per la lista completa vedere la sezione 5.2 del protocollo di studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Medical Conditions:
1.Other acute or chronic medical (concurrent disease, infection or comorbidity) or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation/behavior or laboratory abnormality thatinterferes with a participant's ability to participate in the study, may increase the risk of associated with study participation or study treatment administration, or may interfere with the interpretation of study results, and, in the investigator's judgment, make the participant inappropriate for entry into the study.
2.History of seizure or any condition (as assessed by investigator) that may predispose to seizure (eg, prior cortical stroke, significant brain trauma), including any history of loss of consciousness or transient
ischemic attack within 12 months of randomization.
3.Major surgery (as defined by the investigator) within 2 weeks before randomization.
4.Known or suspected brain metastasis or active leptomeningeal disease.
5.Symptomatic or impending spinal cord compression or cauda equina syndrome.
6.Any history of MDS, AML, or prior malignancy except for the following:
•Carcinoma in situ or non-melanoma skin cancer.
•A cancer diagnosed and treated =3 years before randomization with no subsequent evidence of recurrence.
•American Joint Committee on Cancer Stage 0 or Stage 1 cancer <3 years before randomization that has a remote probability of recurrence in the opinion of the investigator and the sponsor.
7.In the opinion of the investigator, any clinically significant gastrointestinal disorder affecting absorption.
For a complete list please see section 5.2 of the protocol study |
I partecipanti sono esclusi dallo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:
Condizioni mediche
1. Altra condizione medica (malattia concomitante, infezione o comorbidità) o psichiatrica, acuta o cronica, tra cui comportamento/ideazione suicidaria recente (nell’ultimo anno) o attiva oppure anomalia di laboratorio che possa interferire con la capacità del partecipante di partecipare allo studio, aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio oppure interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo all’ingresso nello studio.
2. Anamnesi di crisi convulsiva o qualsiasi condizione (secondo la valutazione dello sperimentatore) che possa predisporre a una crisi convulsiva (ad es. precedente ictus corticale, trauma cerebrale significativo), compresa qualsiasi anamnesi di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio nei 12 mesi precedenti alla randomizzazione.
3. Intervento di chirurgia maggiore (come definito dallo sperimentatore) nelle 2 settimane precedenti alla randomizzazione.
4. Metastasi cerebrali note o sospette o malattia leptomeningea attiva.
5. Compressione sintomatica o incombente del midollo spinale o sindrome della cauda equina.
6. Qualsiasi anamnesi di SMD, LMA o precedente tumore maligno, fatta eccezione per quanto segue:
- Tumore della pelle in situ o non melanoma.
- Tumore diagnosticato e trattato = 3 anni prima della randomizzazione senza alcuna successiva evidenza di recidiva.
-Tumore in stadio 0 o 1 secondo la classificazione del Comitato congiunto americano sul cancro < 3 anni prima della randomizzazione, che presenta una remota probabilità di recidiva secondo il parere dello sperimentatore e dello sponsor.
7. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi disturbo gastrointestinale clinicamente significativo che influisca sull’assorbimento.
Per la lista completa si prega di vedere la sezione 5.2 del protocollo di studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Investigator-assessed rPFS per RECIST 1.1 (soft tissue disease) and PCWG3 (bone disease) in participants with mCSPC harboring DDR
deficiencies. |
| rPFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1 (malattia dei tessuti molli) e PCWG3 (malattia ossea) nei partecipanti con mCSPC che presentano deficit di DDR. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Radiographic imaging is every 8 weeks through Week 57, (9, 17, 25, 33, 41, 49, 57) then every 12 weeks thereafter until study intervention is discontinued for radiographic progression. |
| L'imaging radiografico si verifica ogni 8 settimane fino alla settimana 57 (9, 17, 25, 33, 41, 49, 57) e successivamente ogni 12 settimane fino all'interruzione dell'intervento chirurgico per la progressione radiografica. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•OS in participants with mCSPC harboring DDR deficiencies (alpha protected).
•Proportion of participants with measurable soft tissue disease at
baseline with an objective response per RECIST 1.1.
•Duration of soft tissue response per RECIST 1.1.
•Proportion of participants with PSA response 50% in participants with
detectable PSA values at baseline..
•Time to PSA progression.
•Time to initiation of antineoplastic therapy.
•Time to first symptomatic skeletal event.
•Time to opiate use for prostate cancer pain.
•Incidence of AEs characterized by type, severity (graded by NCI CTCAE version 4.03), timing, seriousness and relationship to study intervention.
•Predose trough plasma concentrations of talazoparib, enzalutamide and its N-desmethyl metabolite
•Change from baseline in participant-reported pain symptoms per BPISF;
•Change from baseline in participant-reported general health status per EQ-5D-5L;
•Change from baseline in participant-reported cancer specific global health status/QoL, functioning, and symptoms per EORTC QLQ-C30;
•Time to deterioration in participant-reported pain symptoms per BPISF;
•Time to definitive deterioration in participant-reported global health status/QoL per EORTC QLQ-C30;
•Time to definitive deterioration in participant-reported disease specific urinary symptoms per EORTC QLQ-PR25.
•Change from baseline in PGI-S.
•ctDNA burden at baseline and on study, as assessed using FoundationOne liquid or another suitable validated assay. |
OS nei partecipanti con mCSPC che presentano deficit di DDR (alfa-protette).
-Percentuale di partecipanti con malattia misurabile dei tessuti molli al basale con una risposta obiettiva secondo i criteri RECIST 1.1.
- Durata della risposta nei tessuti molli secondo i criteri RECIST 1.1.
- Percentuale di partecipanti con risposta del PSA pari al 50% nei partecipanti con valori di PSA rilevabili al basale.
-Tempo alla progressione del PSA.
- Tempo all’inizio della terapia antitumorale.
- Tempo al primo evento scheletrico sintomatico.
- Tempo all’uso di oppiacei per il dolore dovuto al tumore alla prostata.
- Incidenza di EA caratterizzati per tipo, gravità (classificata in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI] versione 4.03), tempistica, gravità e tipo di rapporto con il trattamento dello studio.
-Concentrazioni plasmatiche di valle pre-dose di talazoparib, enzalutamide e del suo metabolita N-desmetil.
Variazione rispetto al basale dei sintomi del dolore riferiti dal partecipante mediante BPI-SF;
- Variazione rispetto al basale nello stato di salute generale riferito dal partecipante secondo il questionario europeo della qualità della vita a 5 dimensioni con scala a 5 livelli (EQ-5D-5L);
-Variazione rispetto al basale dello stato di salute complessivo specifico per il tumore/qualità della vita, della funzionalità e dei sintomi riferiti dal partecipante mediante il questionario QLQ-C30 di EORTC;
- Tempo al peggioramento dei sintomi di dolore riferiti dal partecipante mediante il BPI-SF
-Tempo al deterioramento definitivo dello stato di salute complessivo/QoL riferiti dal partecipante secondo QLQ-C30 di EORTC;
- Tempo al peggioramento definitivo dei sintomi urinari specifici della malattia riferiti dal partecipante secondo QLQ-PR25 di EORTC.
- Variazione rispetto al basale dell’impressione globale del paziente in merito alla gravità (PGI-S).
-Carico di ctDNA al basale e durante lo studio, valutato utilizzando il FoundationOne Liquid o un altro test idoneo convalidato. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol , through the treatment period and long term follow up |
| Come da protocollo, durante il periodo di trattamento e il follow-up a lungo termine |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |
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