| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ALS (amyotrophic lateral sclerosis) |
| SLA (sclerosi laterale amiotrofica) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To assess the safety and tolerability of AMX0035 treatment over 48 weeks compared to placebo in adult patients with ALS.
2. To assess the impact of AMX0035 treatment compared to placebo on disease progression over 48 weeks based on change from baseline of ALSFRS-R and survival. |
1. Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con AMX0035 nell’arco di 48 settimane rispetto al placebo in pazienti adulti affetti da SLA.
2. Valutare l’impatto del trattamento con AMX0035 rispetto al placebo sulla progressione della malattia nell’arco di 48 settimane in base alla variazione rispetto al basale dell’ALSFRS-R e della sopravvivenza. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the impact of AMX0035 compared to placebo on Slow Vital Capacity (SVC) over 48 weeks.
2. To assess patient quality of life (QOL; using the 40-item ALS assessment questionnaire [ALSAQ-40] patient-reported outcome [PRO]) during treatment with AMX0035 compared to placebo over 48 weeks.
3. To assess AMX0035 compared to placebo on the time to any decline in King’s and MiToS stages as derived from ALSFRS-R data over 48 weeks.
4. To assess the impact of AMX0035 compared to placebo on ventilation free survival (defined as death, tracheostomy for respiratory distress or permanent non-invasive ventilation [>22 hours per day for 7 consecutive days]) over 48 weeks.
5. To assess AMX0035 compared to placebo on patient health status (using the EQ-5D descriptive system and the EQ visual analogue scale [EQ VAS] PRO during treatment with AMX0035 over 48 weeks.
Finally, a secondary objective of the trial is to assess the long-term survival of patients treated with AMX0035 or placebo. |
1. Valutare l’impatto di AMX0035 rispetto al placebo sulla Slow Vital Capacity (SVC) nell’arco di 48 settimane.
2. Valutare la qualità della vita dei pazienti utilizzando gli esiti riferiti dai pazienti [PRO] mediante il questionario ALSAQ-40, nell’arco di 48 settimane.
3. Valutare AMX0035 rispetto al placebo in termini di tempo a qualsiasi declino negli stadi di King e MiToS sulla base del punteggio dell’ALSFRS-R nell’arco di 48 settimane.
4. Valutare l’impatto di AMX0035 rispetto al placebo sulla sopravvivenza libera da ventilazione (definita come decesso, tracheotomia per distress respiratorio o ventilazione non invasiva permanente [>22 ore al giorno per 7 giorni consecutivi]) nell’arco di 48 settimane.
5. Valutare AMX0035 rispetto al placebo in relazione allo stato di salute dei pazienti (utilizzando EQ-5D e i PRO secondo la scala EQ [EQ-VAS]) nell’arco di 48 settimane.
6. Valutare la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti trattati con AMX0035 o placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: A sub-study is included in the main protocol, version 1.0, FINAL dated 14 April 2021. Matched evaluation will be performed of QTc interval prolongation (evaluated by digital ECG with central read) and blood sample for evaluation of systemic exposure (measurement in plasma using a validated assay for PB and its major metabolite PAA, and taurursodiol and its major metabolites ursodiol and glycine conjugatedursodiol).
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Un sotto-studio è incluso nel protocollo principale, versione 1.0, FINALE datata14 aprile 2021. Verrà eseguita una valutazione abbinata del prolungamento dell'intervallo QTc (valutato dall'ECG digitale con lettura centrale) e del campione di sangue per la valutazione dell'esposizione sistemica (misurazione nel plasma utilizzando un test convalidato per PB e il suo principale metabolita PAA e taurursodiolo e i suoi principali metaboliti ursodiolo e glicina coniugato con l'ursodiolo).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, at least 18 years of age.
2. Diagnosis of ALS (definite or clinically probable), made by a physician who is experienced with management of ALS, as defined by the World Federation of Neurology revised El Escorial criteria.
3. Time since onset of first symptom of ALS should be <24 months.
4. If the participant is to be treated with riluzole and/or edaravone during the course of the trial, then treatment with riluzole and/or edaravone was, at the time of the screening visit, started and maintained at a stable regimen for at least 14 days for riluzole and/or for a full treatment cycle for edaravone.
5. Capable of providing informed consent.
6. Capable and willing to follow trial procedures including visits to the trial clinic and visit requirements.
7. Women of childbearing potential (WOCBP; e.g., not post-menopausal for at least one year or surgically sterile*) must agree to use adequate birth control** for the duration of the trial and 3 months after the last dose of study drug.
8. Women must not be pregnant or planning to become pregnant for the duration of the trial and 3 months after last dose of study drug.
9. Men must agree to practice contraception for the duration of the trial and for at least 3 months after last dose of study drug;
10. Men must not plan to father a child or to provide sperm for donation for the duration of the trial and 3 months after the last dose of study drug.
* 12 months of spontaneous amenorrhea or 6 months of spontaneous amenorrhea with serum follicle stimulating hormone (FSH) levels > 40 mIU/ml or 6 weeks postsurgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy.
** Acceptable contraception for use in this trial are:
- Hormonal methods, such as birth control pills, patches, injections, vaginal ring, or implants;
- Barrier methods (such as a condom or diaphragm) used with a spermicide (a foam, cream, or gel that kills sperm);
- Intrauterine device (IUD);
- Abstinence (no heterosexual sex);
- Unique partner who is surgically sterile (men) or not of childbearing potential (female). |
1. Uomini o donne di almeno 18 anni di età.
2. Diagnosi di SLA (clinicamente stabilita o probabile) eseguita da un medico con esperienza nella gestione della SLA, come definita secondi i criteri modificati di El Escorial della Federazione mondiale di neurologia.
3. Il tempo all’insorgenza del primo sintomo di SLA deve essere <24 mesi.
4. Se il partecipante deve essere trattato con riluzolo e/o edaravone durante lo studio, tale trattamento deve essere stato avviato al momento della visita di screening e tenuto a un regime stabile per almeno 14 giorni per riluzolo e/o per un intero ciclo di trattamento per edaravone.
5. Capacità di fornire il consenso informato.
6. Capacità e disponibilità di seguire le procedure dello studio tra cui le visite alla clinica di studio e i requisiti della visita.
7. Le donne potenzialmente fertili ([Women of Childbearing Potential, WOCBP], ad es. non in postmenopausa da almeno un anno o chirurgicamente sterili*) devono acconsentire ad usare un adeguato metodo contraccettivo** per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
8. Le donne non devono essere in stato di gravidanza né pianificare una gravidanza durante lo studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
9. Gli uomini devono acconsentire ad usare metodi contraccettivi per la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
10. Gli uomini non devono pianificare di procreare né di donare lo sperma per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
*12 mesi di amenorrea spontanea o 6 mesi di amenorrea spontanea con livelli di FSH nel siero >40 mUI/ml o 6 settimane dopo l’intervento di ooforectomia bilaterale con o senza isterectomia.
** I metodi contraccettivi accettabili per l’uso in questo studio sono:
• Metodi ormonali, come pillole contraccettive, cerotti, iniezioni, anello vaginale o impianti;
• Metodi di barriera (come preservativo o diaframma) utilizzati con uno spermicida (una schiuma, crema o gel che uccide lo sperma);
• Dispositivo intrauterino (IUD);
• Astinenza (non praticare rapporti eterosessuali);
• Avere un/a solo/a partner chirurgicamente sterile (uomini) o non fertile (donne). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of tracheostomy or PAV.
2. Slow Vital Capacity (SVC) less than 55%.
3. History of known allergy to PB or bile salts.
4. Abnormal liver function defined as bilirubin levels and/or aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) > 5 times the upper limit of the normal (obtained within 12 weeks from first dose).
5. Renal insufficiency as defined by estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73m2 (obtained within 12 weeks from first dose).
6. Pregnant women (confirmed by a pregnancy test within 7 days of first dose) or women currently breastfeeding.
7. Current severe biliary disease which may result in the Investigator medical judgment in biliary obstruction including for example active cholecystitis, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, gallbladder cancer, gangrene of the gallbladder, abscess of the gallbladder.
8. History of Class III/IV heart failure (per New York Heart Association – NYHA).
9. Participant under severe salt restriction where the added salt intake due to treatment would put the participant at risk, in the Investigator clinical judgment.
10. Presence of unstable psychiatric disease, cognitive impairment, dementia or substance abuse that would impair ability of the participant to provide informed consent, according to Investigator judgment.
11. Clinically significant unstable medical condition (other than ALS) (e.g., cardiovascular instability, systemic infection, untreated thyroid dysfunction, clinically significant
laboratory test or ECG abnormality) that would pose a risk to the participant if he/she were to participate in the trial, according to Investigator judgment;
12. Previous treatment for ALS with cellular therapies or gene therapies;
13. Currently enrolled on another trial involving use of an investigational therapy;
14. Previous treatment with PB or taurursodiol within 30 days from Screening;
15. Implantation of Diaphragm Pacing System (DPS);
16. Currently or previously treated within the last 30 days or planned exposure to any prohibited medications listed in Section 6.8 of the protocol. |
1. Presenza di tracheotomia o PAV;
2. SVC inferiore al 55%;
3. Anamnesi di allergia nota al fenilbutirrato (Phenyl Butyrate, PB) o ai sali di bile;
4. Funzionalità epatica anomala definita come livelli di bilirubina e/o aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) >5 volte il limite superiore della norma (rilevati entro 12 settimane dalla prima dose);
5. Insufficienza renale definita come eGFR <60 ml/min/1,73 m2 (rilevato entro 12 settimane dalla prima dose);
6. Donne in gravidanza (come confermato tramite apposito test entro 7 giorni dalla prima dose) o donne in allattamento;
7. Malattia biliare grave in corso che, secondo il parere medico dello sperimentatore, potrebbe causare ostruzione biliare, tra cui, ad esempio, colecistite attiva, cirrosi biliare primaria, colangite sclerosante, cancro della cistifellea, cancrena della cistifellea, ascesso della cistifellea;
8. Anamnesi di insufficienza cardiaca di classe III/IV (secondo la New York Heart Association -NYHA);
9. Partecipante sottoposto a restrizione significativa dell’assunzione di sale, nel cui caso il maggior apporto di sale dovuto al trattamento esporrebbe il partecipante a rischio, secondo il parere clinico dello sperimentatore;
10. Presenza di malattia psichiatrica stabile, deficit cognitivo, demenza o abuso di sostanze che comprometterebbe la capacità del partecipante di fornire il consenso informato, secondo il parere dello sperimentatore;
11. Condizione medica non stabile (diversa dalla SLA) clinicamente significativa (ad es. instabilità cardiovascolare, infezione sistemica, disfunzione tiroidea non trattata, anomalia grave ai test di laboratorio o alterazioni clinicamente significative all’elettrocardiogramma [ECG]) che esporrebbe il partecipante a rischio se partecipasse allo studio, secondo il parere dello sperimentatore;
12. Precedente trattamento per la SLA a base di terapie cellulari o geniche;
13. Attuale partecipazione a un altro studio in cui si usa una terapia sperimentale;
14. Precedente trattamento con PB o taurursodiolo entro 30 giorni dallo screening;
15. Impianto di un sistema di stimolazione del diaframma (Diaphragm Pacing System, DPS);
16. Trattamento attuale o precedente entro gli ultimi 30 giorni o esposizione prevista ai farmaci proibiti elencati nella Sezione 6.8 del protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Safety Endpoints:
- Incidence and severity of AE and SAEs
- Incidence of abnormalities in clinical laboratory assessments
- Withdrawal from the trial
Primary Efficacy Endpoint
- Joint assessment of ALSFRS-R total score progression over 48 weeks adjusted for mortality |
Endpoint di sicurezza primari:
- Incidenza e gravità di EA e SAE
- Incidenza di anomalie nelle esami clinici di laboratorio
- Ritiro dalla sperimentazione
Endpoint primario di efficacia
- Valutazione congiunta della progressione del punteggio totale dell'ALSFRS-R nell'arco di 48 settimane aggiustato per mortalità |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
AEs and SAEs will be monitored continuously.
Clinical laboratory safety assessments will be performed at Screening and baseline, and 24 and 48 weeks after start of treatment.
ALSFRS-R will be assessed at baseline and every 4 weeks after start of treatment until 48 weeks after start of treatment. |
AE e SAE saranno monitorati continuamente.
Le valutazioni cliniche di laboratorio sulla sicurezza saranno eseguite allo screening e al basale e 24 e 48 settimane dopo l'inizio del trattamento.
ALSFRS-R sarà valutato al basale e ogni 4 settimane dopo l'inizio del trattamento fino a 48 settimane dopo l'inizio del trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline to Week 48 of the SVC as percentage of normalized values for gender, body weight, age, and ethnicity
- Change from baseline to Week 48 of the ALSAQ-40 total score
- Time from baseline to transition through a King’s stage or through a MiToS stages (derived from ALSFRS-R data)
- Time from baseline remaining ventilation free i.e., death, tracheostomy for respiratory distress, permanent non-invasive ventilation (PAV)
- Change from baseline of the EQ-5D score and visual analog scale (VAS) at Week 48
- Overall survival with all-cause mortality, assessed by independent confirmation of vitals status of all patients randomized into the trial extending after completion of the planned trial follow-up of 48 weeks |
- Variazione dal basale alla settimana 48 della SVC come percentuale dei valori normalizzati per sesso, peso corporeo, età ed etnia
- Modifica dal basale alla settimana 48 del punteggio totale ALSAQ-40
- Tempo dal basale alla transizione attraverso una fase King's o attraverso una fase MiToS (derivata dai dati ALSFRS-R)
- Tempo dal basale libero da ventilazione, ovvero morte, tracheotomia per distress respiratorio, ventilazione permanente non invasiva (PAV)
- Variazione rispetto al basale del punteggio EQ-5D e della scala analogica visiva (VAS) alla settimana 48
- Sopravvivenza globale con mortalità per tutte le cause, valutata dalla conferma indipendente dello stato vitale di tutti i pazienti randomizzati nello studio che si estende dopo il completamento del follow-up pianificato dello studio di 48 settimane |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
SVC will be assessed at Screening and baseline, and every 4 weeks after start of treatment until 48 weeks after start of treatment.
ALSAQ-40, King's stage, MiToS stage, EQ-5D-score and VAS scale will be assessed at baseline and every 12 weeks after start of treatment until 48 weeks after start of treatment. |
La SVC sarà valutata allo screening e al basale e ogni 4 settimane dopo l'inizio del trattamento fino a 48 settimane dopo l'inizio del trattamento.
ALSAQ-40, stadio King, stadio MiToS, punteggio EQ-5D e scala VAS saranno valutati al basale e ogni 12 settimane dopo l'inizio del trattamento fino a 48 settimane dopo l'inizio del trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial will correspond to the last participant last EOT visit/phone contact per the trial schedule. |
| La fine dello studio clinico corrisponderà all'ultima visita / contatto telefonico dell'ultimo partecipante secondo il programma dello studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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