| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic colorectal cancer |
| cancer colorectal métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic colorectal cancer |
| cancer colorectal métastatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to determine whether “optimal exposure” to regorafenib based on plasma concentration of the drug and its metabolites can improve overall survival in mCRC patients. |
| L'objectif principal de l'essai est de déterminer si une "exposition optimale" au regorafenib basée sur la concentration plasmatique du médicament et de ses métabolites peut améliorer la survie globale des patients atteints de CCRm. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare between patients with “optimal exposure” versus patients with “non optimal exposure” to regorafenib:
1. the overall survival at 10 months
2. the objective response to treatment
3. the disease control to treatment
4. the time to progression
5. the safety profile of regorafenib
To described:
6. the number of patients with “optimal exposure” at each cycle (C1 and C2)
To assessed:
7. the prognostic value on overall survival of the accumulation ratio of plasma concentration of M-2 C2/C1
8. the impact of genetic polymorphisms involved in drug metabolism on the pharmacokinetic of regorafenib and its metabolites
9. study the relationships between body composition (sarcopenia and surface of visceral fat) and
o a) early toxicities and efficacy of regorafenib and
o b) trough blood concentrations of regorafenib
10. the influence of plasma metabolomics biomarkers on regorafenib response |
Comparer entre les patients ayant une "exposition optimale" et les patients ayant une "exposition non optimale" au regorafenib :
1.la survie globale à 10 mois
2.la réponse objective au traitement
3.le contrôle de la maladie par le traitement
4.le délai de progression
5.le profil de sécurité du regorafenib
Décrire :
6.le nombre de patients ayant une "exposition optimale" à chaque cycle (C1 et C2)
Evaluer :
7.la valeur pronostique sur la survie globale du rapport d'accumulation de la concentration plasmatique de M-2 C2/C1
8.l'impact des polymorphismes génétiques impliqués dans le métabolisme des médicaments sur la pharmacocinétique du régorafénib et de ses métabolites
9.étudier les relations entre la composition corporelle (sarcopénie et surface de la graisse viscérale) et
a)les toxicités précoces et l'efficacité du régorafénib
b)les concentrations sanguines minimales de regorafenib
10.l'influence de biomarqueurs métabolomiques du plasma sur la réponse au régorafénib |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed and dated informed consent
- Male or female patients ≥ 18 years-old at time of Informed Consent Form (ICF) signature
- Patients must have a histologically proven metastatic colorectal cancer
- Patients who have previously been treated with standard therapy including a fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab and cetuximab or panitumumab for patients who had a RAS wild-type tumour
- ECOG PS = 0 or 1
- Imaging target greater than one cm must be visible on CT
- Patients must have adequate bone marrow, renal, and hepatic function, as evidenced by the pre-therapeutic check-up performed within 7 days before regorafenib initiation: Normal organ functions as defined below :
a. Absolute neutrophil count ≥ 1.3 Giga/L
b. Platelets > 100 Giga/L
c. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
d. Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN (Upper Limit of Normal) or Glomerular filtration rate (GFR) ≥30 ml/min/1.73m2 according to the modified Diet in Renal Disease (MDRD) or CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) abbreviated formula
e. AST and ALT ≤2.5 x ULN (≤5.0 × ULN for patients with liver involvement of their cancer)
f. Total Bilirubin ≤1.5 X ULN OR Direct bilirubin ≤ ULN for patients with total bilirubin levels > 1.5 ULN (except for patients with Gilbert disease for whom a total serum bilirubin ≤ 3ULN is acceptable)
g. Alkaline phosphatase ≤3 x ULN (≤5 x ULN in patient with liver involvement of their cancer and/or with bone metastases). If Alkaline phosphatase > 3 ULN, hepatic isoenzymes 5-nucleotidase or GGT tests must be performed; hepatic isoenzymes 5-nucleotidase must be within the normal range and/or GGT < 1.5 x ULN
h. Lipase ≤1.5 x ULN
i. No proteinuria: Spot urine < 1+ or more protein in urine or the patient will require a repeat urine analysis. If repeat urinalysis shows 1+ protein or more, a 24-hour urine collection will be required and must show total protein excretion <1000 mg/24 hours
- INR/PTT ≤1.5 x ULN
- Patients who are therapeutically treated with an agent such as warfarin or heparin will be allowed to participate provided that no prior evidence of underlying abnormality in coagulation parameters exists. Close monitoring of at least weekly evaluations will be performed until INR/PTT is stable based on a measurement that is pre-dose as defined by the local standard of care
- Recovery to National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) V5.0 Grade 0 or 1 level or recovery to baseline preceding the prior treatment from any previous drug/procedure related toxicity (except alopecia, anemia, and hypothyroidism)
- Women of childbearing potential and male patients must agree to use adequate contraception for the duration of study participation and up to 3 months following completion of therapy
- Women of childbearing potential must have a negative serum β-HCG pregnancy test within 7 days prior randomization
- Patients must be willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures
- Patients affiliated to the Social Security System
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- Consentement éclairé signé et daté
- Patients de sexe masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
- Les patients doivent avoir un cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé
- Les patients déjà traités par un traitement standard comprenant une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, du bevacizumab et du cetuximab ou du panitumumab pour les patients qui avaient une tumeur de type RAS wt
- Statut performance ECOG = 0 ou 1
- Cible d'imagerie >1 cm et visible au scanner
- Données de la moelle osseuse, fonctions rénale et hépatique suffisantes, comme le montre l'examen préthérapeutique effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement par le regorafenib : Fonctions normales des organes telles que définies ci-dessous :
Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,3 Giga/L
Plaquettes > 100 Giga/L
Hémoglobine ≥ 9 g/dL
Créatinine sérique ≤ 1,5 x ULN (Limite supérieure de la normale) ou Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥30 ml/min/1,73m2 (MDRD ou CKD-EPI)
AST et ALT ≤2.5 x ULN (≤5.0 × ULN pour les patients atteints d'une atteinte hépatique de leur cancer)
Bilirubine totale ≤1.5 X ULN OU Bilirubine directe ≤ ULN pour les patients dont le taux de bilirubine totale est > 1,5 ULN (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert pour lesquels une bilirubine sérique totale ≤ 3ULN est acceptable)
Phosphatase alcaline ≤3 x ULN (≤5 x ULN chez les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer et/ou des métastases osseuses). Si la phosphatase alcaline est supérieure à 3 ULN, des tests d'isoenzymes hépatiques 5-nucléotidase ou GGT doivent être effectués ; les isoenzymes hépatiques 5-nucléotidase doivent être dans la plage normale et/ou GGT < 1,5 x ULN
Lipase ≤1.5 x ULN
Pas de protéinurie : présence d'au moins 1 protéine dans les urines, sinon le patient devra subir une nouvelle analyse d'urine. Si l'analyse urinaire répétée révèle la présence d'une protéine ou plus, une collecte d'urine sur 24 heures sera nécessaire et devra montrer une excrétion totale de protéines <1000 mg/24 heures
- INR/PTT ≤1.5 x ULN
- Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente des paramètres de coagulation. Une surveillance étroite des évaluations au moins hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme locale de soins
- Retour au niveau 0 ou 1 du National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) V5.0 ou retour au niveau de base précédant le traitement antérieur en raison de toute toxicité antérieure liée au médicament ou à la procédure (sauf alopécie, anémie et hypothyroïdie)
- Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée de leur participation à l'étude et jusqu'à trois mois après la fin du traitement
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sérologique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion
- Les patients doivent être volontaires et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
- Patients affiliés au système de sécurité sociale
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with regorafenib, and with any prior antiangiogenic inhibitor
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
- Systemic anticancer therapy including cytotoxic therapy, antibodies, immunotherapy ≤3 weeks prior to start of regorafenib
- Concomitant treatment with a cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inducer or inhibitor or UGT1A9 inhibitor
- Patients unable to swallow oral medication
- Digestive obstruction, chronic inflammatory bowel disease or any malabsorption condition
- Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from colorectal cancer within 5 years prior to inclusion, except for curatively treated cervical cancer in situ, non-melanoma skin cancer and superficial bladder tumors (Ta [non-invasive tumor], Tis [carcinoma in situ] and T1 [tumor invades lamina propria])
- Ongoing uncontrolled infection (viral, bacterial or fungal)
- Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection, active or chronic hepatitis B or C
- Breastfeeding
- Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >140 mmHg or diastolic pressure >90 mmHg despite optimal medical management)
- Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before the start of study medication
- Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months)
- Myocardial infarction less than 6 months before the start of study medication
- Any hemorrhage or bleeding event ≥ Grade 3, NCI-CTCAE v 5.0 within 4 weeks prior to the start of study medication
- Major surgical procedure, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days before start of study medication
- Non-healing wound, ulcer or bone fracture
- Unresolved toxicity higher than Grade 1, NCI-CTCAE v 5.0, attributed to any prior therapy/procedure excluding alopecia and oxaliplatin induced neuropathy
- Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule
- Adults legally protected (judicial protection, guardianship or supervision), person deprived of their liberty
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- Traitement préalable par le régorafénib, et par tout inhibiteur antiangiogénique antérieur
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Thérapie anticancéreuse systémique, y compris la thérapie cytotoxique, les anticorps, l'immunothérapie ≤3 semaines avant le début du traitement par le regorafenib
- Traitement concomitant avec un inducteur ou un inhibiteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou un inhibiteur de l'UGT1A9
- Patients incapables d'avaler des médicaments par voie orale
- Obstruction digestive, maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou tout autre état de malabsorption
- Cancer antérieur ou concomitant distinct du cancer colorectal au niveau du site primaire ou de l'histologie dans les 5 ans précédant l'inclusion, à l'exception du cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, du cancer de la peau non mélanome et des tumeurs superficielles de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [la tumeur envahit le lamina propria])
- Infection permanente non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique)
- Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B ou C active ou chronique
- Allaitement
- Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique >140 mmHg ou pression diastolique >90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
- Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début de la prise du médicament à l'étude
- Angine instable (symptômes d'angine au repos), angine d'apparition récente (commencée au cours des 3 derniers mois)
- Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du traitement à l'étude
- Toute hémorragie ou saignement ≥ Grade 3, NCI-CTCAE v 5.0 dans les 4 semaines précédant le début de la médication de l'étude
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début de l'étude
- Plaie, ulcère ou fracture osseuse en cours
- Toxicité non résolue supérieure au Grade 1, NCI-CTCAE v 5.0, attribuée à toute thérapie/procédure antérieure excluant l'alopécie et la neuropathie induite par l'oxaliplatine
- Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
- Pas d’inclusion de personnes visées aux articles L. 1121-5 à L. 1121-8 et L. 1122-1-2 du code de la santé publique (ex : mineurs, majeurs protégés, etc…).]
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the overall survival defined as the time from inclusion to death from any cause.
Two groups of patients will be defined a posteriori based on trough concentration of regorafenib and active metabolites:
• Group with “optimal exposure”: Csum on C1 and/or Csum on C2 within the range [2.5 – 5.5 mg/L].
• Group with “non optimal exposure”: Csum on C1 and Csum on C2 outside the range [2.5 – 5.5 mg/L].
Csum is defined – for each cycle – as the sum of plasma trough concentrations of regorafenib, M-2 and M-5 at steady state of each cycle. The steady state occurs at the latest at D15 of each cycle. So Csum could be measured in a range of 3 days post-D15 (D15-D18).
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Le principal critère d'évaluation est la survie globale, définie comme le temps écoulé entre l'inclusion et le décès, quelle qu'en soit la cause.
Deux groupes de patients seront définis a posteriori sur la base de la concentration minimale de régorafénib et de métabolites actifs :
- Groupe avec "exposition optimale" : Csum sur C1 et/ou Csum sur C2 dans la fourchette [2,5 - 5,5 mg/L].
- Groupe avec "exposition non optimale" : Somme sur C1 et somme sur C2 en dehors de la fourchette [2,5 - 5,5 mg/L].
Le Csum est défini - pour chaque cycle - comme la somme des concentrations plasmatiques minimales de régorafénib, M-2 et M-5 à l'état d'équilibre de chaque cycle. L'état d'équilibre se produit au plus tard à J15 de chaque cycle. Ainsi, le csum pourrait être mesuré dans une fourchette de 3 jours après J15 (J15-D18). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
They include:
1. 10-month survival rate (defined as the percentage of patients alive 10 months after inclusion)
2. Objective response Rate (ORR) according to RECIST 1.1 and assessed by the investigators. ORR is be defined as the rate of patients with complete or partial response,
3. Disease Control Rate (DCR) according to RECIST 1.1 and assessed by the investigators. DCR is defined as the rate of patients with complete response, partial response or stable disease,
4. Progression-free survival (PFS) according to RECIST 1.1, assessed by the investigators. PFS is defined as the time from inclusion to date of first observed disease progression (radiological or clinical) or death due to any cause, if death occurs before progression is documented. The actual date that the tumor scan was performed will be used for this calculation. PFS for patients without disease progression or death at the time of analysis will be censored at the last date of tumor evaluation.
5. Percentage of patients with significant toxicities (≥ grade 3). AEs will be assessed from inclusion to 30 day after the discontinuation of the study drug and classified according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0.
6. Percentage of patients with “optimal exposure” – i.e. with Csum at D15 within the range [2.5 – 5.5 mg/L]) – at cycle 1 and cycle 2
7. Overall survival for the half of patients with a low ratio of plasma concentration of M2 C2/C1 compared to the overall survival for the half of patients with a high ratio of plasma concentration of M2 C2/C1
8. Genetic polymorphisms in gene involved in regorafenib metabolism and plasma concentrations of regorafenib and its metabolites
9. Body composition will be determined on Computerized Tomography scan (CT-scan) imaging done at baseline and for tumor response evaluation during treatment. One axial image at the 3rd lumbar vertebra will selected for analysis of total muscle and fat cross-sectional areas (cm2) using validated approaches (11,12). Tissues will identified anatomically and quantified within pre-specified Hounsfield unit (HU) ranges (12): muscle (−29 to +150 HU); subcutaneous fat (-190 to -30 HU); visceral fat (-150 to -50 HU) using Slice-O–Matic software (v.5.0; Tomovision, Magog, Canada). Sarcopenia will be defined by skeletal muscle index (SMI) < 43 or 53 cm2/m2 for men with BMI respectively below or over 25 kg/m2; SMI < 41 cm2/m2 for all women.
10. Plasma metabolomics biomarkers (quantitative and qualitative composition) within 7 days before Day 1, at D15C1, D15C2 and end of treatment. |
1. Le taux de survie à 10 mois (défini comme le pourcentage de patients en vie 10 mois après l'inclusion)
2. Taux de réponse objectif (ORR) selon RECIST 1.1 et évalué par les enquêteurs. Le taux de réponse objective est défini comme le taux de patients ayant une réponse complète ou partielle,
3. Taux de contrôle des maladies (DCR) selon RECIST 1.1 et évalué par les investigateurs. Le DCR est défini comme le taux de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable,
4. Survie sans progression (PFS) selon RECIST 1.1, évaluée par les investigateurs. La PFS est définie comme le temps écoulé entre l'inclusion et la date de la première progression observée de la maladie (radiologique ou clinique) ou du décès, quelle qu'en soit la cause, si le décès survient avant que la progression ne soit documentée. La date réelle à laquelle la scintigraphie de la tumeur a été effectuée sera utilisée pour ce calcul. La PFS des patients sans progression de la maladie ou décès au moment de l'analyse sera censurée à la dernière date de l'évaluation de la tumeur.
5. Pourcentage de patients présentant des toxicités importantes (≥ grade 3). Les EI seront évalués depuis l'inclusion jusqu'à 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude et classés selon les critères communs de terminologie des effets indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) version 5.0.
6. Pourcentage de patients présentant une "exposition optimale" - c'est-à-dire avec du csum à D15 dans la plage [2,5 - 5,5 mg/L] - au cycle 1 et au cycle 2
7. Survie globale pour la moitié des patients présentant un faible rapport de concentration plasmatique de M2 C2/C1 par rapport à la survie globale pour la moitié des patients présentant un rapport élevé de concentration plasmatique de M2 C2/C1
8. Polymorphismes génétiques des gènes impliqués dans le métabolisme du régorafénib et concentrations plasmatiques du régorafénib et de ses métabolites
9. La composition corporelle sera déterminée par l'imagerie de tomographie assistée par ordinateur (CT-scan) réalisée au départ et pour l'évaluation de la réponse de la tumeur pendant le traitement. Une image axiale de la troisième vertèbre lombaire sera sélectionnée pour l'analyse de la surface totale des muscles et de la graisse en coupe transversale (cm2) en utilisant des approches validées (11,12). Les tissus seront identifiés anatomiquement et quantifiés dans des plages d'unités Hounsfield (HU) prédéfinies (12) : muscle (-29 à +150 HU) ; graisse sous-cutanée (-190 à -30 HU) ; graisse viscérale (-150 à -50 HU) à l'aide du logiciel Slice-O-Matic (v.5.0 ; Tomovision, Magog, Canada). La sarcopénie sera définie par l'indice des muscles squelettiques (ISM) < 43 ou 53 cm2/m2 pour les hommes ayant un IMC respectivement inférieur ou supérieur à 25 kg/m2 ; ISM < 41 cm2/m2 pour toutes les femmes.
10. Biomarqueurs métabolomiques du plasma (composition quantitative et qualitative) dans les 7 jours précédant le premier jour, à J15C1, J15C2 et à la fin du traitement.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 10 to 24 months maximum (or time of death if occured before 12 months after 12 months after last inclusion) |
| 10 à 24 mois maximum (ou jusqu’à la date de décès en cas de survenue avant la fin de participation du dernier patient inclus qui sera de 12 mois) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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