| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer |
| Cáncer de ovario resistente al platino y recurrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Ovarian cancer which comes back after a platinum therapy |
| Cáncer de ovario que reaparece después de una terapia con platino |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066697 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of AVB-S6-500 plus Paclitaxel (PAC) (AVB-S6-500 + PAC) versus Placebo and PAC (Placebo + PAC) on progression-free survival (PFS) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1) criteria, in subjects with platinum-resistant recurrent ovarian cancer. |
| Evaluar la eficacia de AVB-S6-500 y paclitaxel (PAC) (AVB-S6-500 + PAC) frente a placebo y paclitaxel (placebo + PAC) en la supervivencia libre de progresión (SLP) en base a los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of AVB-S6-500 + PAC versus Placebo + PAC on overall survival (OS)
- To evaluate the effect of AVB-S6-500 + PAC versus Placebo + PAC on objective response rate (ORR) based on RECIST v1.1 criteria
- To evaluate the effect of AVB-S6-500 + PAC versus Placebo + PAC on duration of response (DOR) based on RECIST v1.1 criteria
- To evaluate the effect of AVB-S6-500 + PAC versus Placebo + PAC on quality of life (QOL) as assessed by the Functional Assessment of Cancer Therapy - Ovarian (FACT-O) questionnaire
- To evaluate the effect of AVB-S6-500 + PAC versus Placebo + PAC on clinical benefit rate (CBR) based on RECIST v1.1 criteria
- To evaluate the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) profiles of AVB-S6-500 |
- Evaluar la eficacia de AVB-S6-500 + PAC frente a placebo + PAC en la supervivencia global (SG)
- Evaluar la eficacia de AVB-S6-500 + PAC frente a placebo + PAC en la tasa de respuesta objetiva (TRO) en base a los criterios de RECIST 1.1
- Evaluar la eficacia de AVB-S6-500 + PAC frente a placebo + PAC en la duración de la respuesta (DR) en base a los criterios de RECIST 1.1
- Evaluar la eficacia de AVB-S6-500 + PAC frente a placebo + PAC en la calidad de vida (CV) evaluada según el cuestionario de evaluación funcional del tratamiento del cáncer de ovario (FACT-O)
- Evaluar la eficacia de AVB-S6-500 + PAC frente a placebo + PAC en la tasa de beneficio clínico (TBC) en base a los criterios de RECIST 1.1
- Evaluar los perfiles farmacocinético (FC) y farmacodinámico (FD) de AVB-S6-500 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically confirmed and documented recurrent ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer. Only patients with high-grade serous adenocarcinoma histology are eligible.
2. Aged 18 years or older
3. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 to 1
4. Ability to understand the nature of this clinical study and willingness to give written informed consent, comply with scheduled visits, the treatment plan, laboratory tests, and follow up visits
5. Platinum resistant disease (defined as progression within ≤6 months from completion of most recent platinum-containing regimen and calculated from the date of the last administered dose of platinum therapy). Subject may have been treated with additional regimen(s) subsequent to determination of platinum resistance.
6. Available archived tumor tissue (a paraffin-embedded tissue block with sufficient tumor tissue for biomarker testing or unstained slides with sufficient tumor tissue may be substituted) or if archived tissue is not available, a fresh tumor biopsy is required.
7. Radiologic imaging with a computerized tomography (CT) scan or magnetic resonance imaging (MRI) (if cannot tolerate a CT scan) within 21 days of randomization. (If a site can document the CT performed as part of the positron emission tomography [PET]-CT is of identical diagnostic quality to a diagnostic CT [with IV and oral contrast], then the CT portion of a PET-CT can be used.)
8. Received at least 1 but not more than 4 prior therapy regimens since ovarian cancer diagnosis.
Note: maintenance therapy OR hormonal therapies should not be counted as a separate therapy.
9. Ovarian cancer that is measurable according to RECIST v1.1
10. Normal gastrointestinal (GI) function. This includes no GI obstruction, NG tube, or bleeding or signs/symptoms thereof within 3 months prior to randomization. If nausea or vomiting is present due to prior treatment, symptoms must be recovered to Grade 1 or less. Subjects with a history of abdominal fistula will be considered eligible if the fistula was surgically repaired or has healed, there has been no evidence of fistula for at least 6 months, and the subject is deemed to be at low risk of recurrent fistula.
11. Life expectancy >3 months
12. Negative serum pregnancy test within 7 days of randomization for females of childbearing potential (premenopausal and not surgically sterilized)
13. Adequate bone marrow function:
a. Absolute neutrophil count ≥1500/µL
b. Platelet count ≥100,000/ µL
c. Hemoglobin ≥9.0 g/dL
14. Adequate hepatic function:
a. Total bilirubin ≤1.5×upper limit of normal (ULN)
b. Aspartate aminotransferase (AST) ≤3.0×ULN*
c. Alanine aminotransferase (ALT) ≤3.0×ULN*
*Unless liver metastases are present, in which case AST/ALT must be ≤5×ULN
15. Adequate renal function as determined by calculated or measured creatinine clearance ≥30 mL/min (using Cockcroft-Gault equation).
16. International normalized ratio (INR) ≤1.5 and activated partial thromboplastin time (aPTT) ≤1.5 ULN for subjects not on anticoagulation treatment. If subjects are on anticoagulation treatment, the corresponding laboratory values should be in therapeutic range for the respective agent.
17. Full recovery from all recent surgery on date of randomization; at least 1 week must have elapsed from the time of a minor surgery (port placement at any time is acceptable); from the date of randomization at least 21 days must have elapsed from the time of a major surgery. Must have fully recovered from all surgery-related toxicities to Grade 1 or less
18. At least 28 days between termination of prior anticancer or hormonal therapy and first administration of AVB-S6-500
19. Full recovery from all treatment-related toxicities to Grade 1 or less, except alopecia |
1. Cáncer de ovario, trompas de Falopio o peritoneal recurrente documentado y confirmado mediante histología. Únicamente son aptas las pacientes con histología de adenocarcinoma seroso de alto grado.
2. Edad mínima de 18 años
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG PS) de 0 a 1
4. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio clínico y voluntad de otorgar un consentimiento informado por escrito, cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas analíticas y las visitas de seguimiento
5. Resistencia al platino (definida como progresión en un plazo de ≤6 meses a partir de la finalización del tratamiento basado en platino más reciente y calculada desde la fecha de administración de la última dosis de tratamiento basado en platino). El sujeto puede haber recibido tratamientos adicionales con posterioridad a la determinación de la resistencia al platino.
6. Tejido tumoral de archivo disponible (un bloque de tejido incluido en parafina con suficiente tejido tumoral para realizar pruebas de biomarcadores o preparaciones sin teñir con suficiente tejido tumoral); en caso de no disponerse de tejido de archivo, se requiere una biopsia tumoral en fresco.
7. Imágenes radiológicas con una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM) (si no se puede tolerar una TC) dentro de los 21 días anteriores a la aleatorización (si un centro puede documentar que una TC realizada como parte de la tomografía de emisión positrónica [PET]-TC tiene una calidad de diagnóstico idéntica a una TC de diagnóstico [con contaste intravenoso y oral], es posible utilizar la TC de una PET-TC).
8. Haber recibido como mínimo 1 y como máximo 4 ciclos de tratamiento desde el diagnóstico de cáncer de ovario.
Nota: los tratamientos de mantenimiento O los tratamientos hormonales no cuentan como tratamientos independientes.
9. Cáncer de ovario mensurable según los criterios de RECIST 1.1
10. Función gastrointestinal (GI) normal, lo que implica la ausencia de obstrucción gastrointestinal, sonda nasogástrica o signos/síntomas de sangrando durante el período de 3 meses anterior a la aleatorización. Si se presentan náuseas o vómitos debidos a un tratamiento anterior, los síntomas deben disminuir como mínimo al grado 1. Los sujetos con antecedentes de fístula abdominal se considerarán aptos si la fístula se ha tratado quirúrgicamente o ha cicatrizado, no ha habido evidencia de fístula durante al menos 6 meses, y se considera que el sujeto tiene bajo riesgo de fístula recurrente.
11. Esperanza de vida superior a 3 meses
12. Prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización en el caso de las mujeres en edad fértil (premenopáusicas y no esterilizadas quirúrgicamente)
13. Funcionamiento adecuado de la médula ósea:
a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µl
b. Cifra de trombocitos ≥100 000/µl
c. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
14. Función hepática adecuada:
a. Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN)
b. Aspartato·aminotransferasa (ASAT) ≤3,0 × LSN*
c. Alanina·aminotransferasa (ALAT) ≤3,0 × LSN*
*A menos que existan metástasis hepáticas, en cuyo caso ASAT/ALAT deben ser ≤5 × LSN
15. Función renal adecuada determinada por el aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥30 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault).
16. Índice internacional normalizado (RNI) ≤1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤1,5 LSN para los sujetos que no estén recibiendo un tratamiento anticoagulante. Si los sujetos están recibiendo un tratamiento anticoagulante, los valores de las pruebas analíticas correspondientes deben encontrarse dentro del margen terapéutico para el fármaco correspondiente.
17. Recuperación completa de cualquier cirugía reciente en la fecha de la aleatorización; debe haber transcurrido al menos 1 semana desde el momento de una cirugía menor (la implantación de catéteres es aceptable en cualquier momento) y 21 días en el caso de una cirugía mayor. Recuperación completa de cualquier reacción adversa relacionada con una cirugía como mínimo hasta el grado 1
18. Deben haber transcurrido al menos 28 días entre la finalización del tratamiento antineoplásico u hormonal anterior y la primera administración de AVB-S6-500
19. Recuperación completa de todas las reacciones adversas relacionadas con otros tratamientos como mínimo hasta el grado 1, exceptuando la alopecia |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Tumors in the breast or bone
2. Untreated central nervous system (CNS) metastases (surgery and/or radiotherapy). Subjects requiring corticosteroid therapy for the management of their treated CNS metastases may not be on >10 mg/day prednisone or equivalent OR have demonstrated signs or symptoms of neurologic instability for 28 days or less prior to randomization.
3. Primary platinum-refractory disease (defined as progression during or within 4 weeks after completion of the first platinum regimen)
4. Is being treated with concurrent anticancer therapy or other interventional treatments administered for their underlying ovarian cancer.
5. Received prior therapy with PAC in the recurrent setting
6. Clinically significant cardiac disease history including the following:
a. cardiac arrhythmia uncontrolled on medication
b. unstable angina or clinically and/or electrocardiographically documented myocardial infarction within 6 months before randomization
c. clinically significant valvular disease
d. uncontrolled congestive heart failure
e. QT (QTc) prolongation >470 msec
f. clinically significant pericardial effusion.
7. History of a prior malignancy that was active (not indolent) within the previous 3 years, except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, endometrial stage 1 cancer, or carcinoma in situ of the cervix or breast
8. History of or present CNS disease unrelated to cancer, unless adequately treated with standard medical therapy (eg, uncontrolled seizures)
9. Nonhealing wound, ulcer, or bone fracture
10. Paracentesis for ascites within 3 months prior to the first dose of Study Treatment or has clinically significant active pleural effusion, anasarca, or other evidence of third spacing
11. Serious active infection requiring IV antibiotics and/or hospitalization within 7 days of randomization.
12. Known severe hypersensitivity to any of the study drugs or excipients, including history of allergic, anaphylactic, or other severe hypersensitivity reactions to fusion proteins, products containing Cremophor EL (eg, cyclosporin for injection concentrate and teniposide for injection concentrate), or known hypersensitivity or allergy to Chinese hamster ovary cell products
13. History of or evidence of any other medical conditions (such as psychiatric illness, etc.), therapy, physical examination or laboratory findings that may interfere with the subject’s participation for the full duration of the Study Treatment, affect subject compliance, place the subject at high risk from treatment-related complications, confound the results of the study, or is not in the best interest of the subject to participate
14. Known previous or current human immune deficiency (HIV) syndrome, hepatitis B, or hepatitis C, or any other known active viral illness such as COVID-19
15. Ever participated in a study with AVB-S6-500 |
1. Tumores en el pecho o los huesos
2. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sin tratar (cirugía y/o radioterapia). Los sujetos que requieran tratamiento con corticoesteroides para el control de sus metástasis en el SNC tratadas no pueden estar tomando más de 10 mg/día de prednisona o un fármaco equivalente, NI haber demostrado signos o síntomas de inestabilidad neurológica en los 28 días anteriores a la aleatorización.
3. Resistencia primaria al platino (definida como progresión durante o en un plazo de 4 semanas tras la finalización del primer tratamiento basado en platino)
4. Tratamiento antineoplásico simultáneo u otros tratamientos intervencionistas simultáneos administrados para el cáncer de ovario subyacente.
5. Tratamiento anterior con PAC en el contexto recurrente
6. Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa, a saber:
a. arritmia cardíaca no controlada con medicación
b. angina inestable o infarto de miocardio documentado clínicamente o a través de un electrocardiograma en los 6 meses anteriores a la aleatorización
c. valvulopatía clínicamente significativa
d. insuficiencia cardíaca congestiva no controlada
e. prolongación del intervalo QT (QTc) >470 ms
f. derrame pericárdico clínicamente significativo
7. Antecedentes de un tumor maligno anterior que estuviera activo (y no fuera de escasa malignidad) en los 3 años anteriores, exceptuando los cánceres curables localmente aparentemente curados, como cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial, cáncer de endometrio en estadio 1 o carcinoma localizado de cuello uterino o pecho
8. Antecedentes o existencia de enfermedad del SNC no relacionada con el cáncer, a menos que esté adecuadamente controlada con el tratamiento médico habitual (p. ej., convulsiones incontroladas)
9. Lesión, úlcera o fractura ósea sin cicatrizar
10. Paracentesis para la ascitis en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o derrame pleural activo clínicamente significativo, anasarca u otros indicios de acumulación de líquido en el tercer espacio
11. Infección activa grave que requiera la administración de antibióticos por vía intravenosa y/u hospitalización en los 7 días anteriores a la aleatorización.
12. Hipersensibilidad grave conocida a cualquiera de los fármacos o excipientes del estudio, incluidos los antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otro tipo de reacciones graves a las proteínas de fusión, los productos que contienen Cremophor EL (p. ej., ciclosporina para concentrado inyectable y tenipósido para concentrado inyectable) o hipersensibilidad o alergia conocida a los fármacos derivados de células de ovario de hámster chino
13. Antecedentes de o indicios de cualquier otra enfermedad (como enfermedades psiquiátricas, etc.), tratamiento, exploración física o datos analíticos que puedan interferir con la participación del sujeto a lo largo de la duración completa del tratamiento del estudio, afectar al cumplimiento del sujeto, situar al sujeto en una posición de alto riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento o dificultar la interpretación de los resultados del estudio, o en caso de que la participación en el estudio no resulte beneficiosa para el sujeto
14. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) anterior o actual conocida, hepatitis B, hepatitis C o cualquier otra enfermedad vírica activa conocida, como la COVID-19
15. Participación anterior en un estudio con AVB-S6-500 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS based on investigator-assessed RECIST v1.1 criteria |
| SLP en base a los criterios de RECIST 1.1 evaluados por el investigador |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During all study duration |
| Durante toda la duración del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS
- ORR based on investigator-assessed RECIST v1.1
- DOR based on investigator-assessed RECIST v1.1
- FACT-O score
- CBR based on investigator-assessed RECIST v1.1
- Multiple PK endpoints, including Cycle 1 Day 15 trough level
Exploratory analyses include the following additional assessments:
- CA-125 per Gynecologic Cancer Intergroup guidelines
- Expression/activity of AXL pathway biomarkers (eg, AXL, sAXL, and GAS6)
Efficacy endpoints in biomarker-defined subgroups will be based on expression/activation of these biomarkers in serum.
Safety endpoints:
- Adverse events by system organ class and preferred terms using National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0
- Clinical laboratory results (serum chemistry, hematology etc.)
- Vital signs (blood pressure, heart rate, body temperature etc.)
- 12-lead electrocardiogram measurements
- Physical examination
- Pregnancy test results
Immunogenicity endpoint:
- Anti-drug antibodies to AVB-S6-500 |
- SG
- TRO en base a los criterios de RECIST 1.1 evaluados por el investigador
- DR en base a los criterios de RECIST 1.1 evaluados por el investigador
- Evaluación del cuestionario FACT-O
- TBC en base a los criterios de RECIST 1.1 evaluados por el investigador
- Múltiples criterios de valoración FC, incluido el valor mínimo del día 15 del ciclo 1
Los análisis exploratorios incluyen las siguientes evaluaciones adicionales:
- CA-125 según las pautas del Gynecological Cancer Intergroup
- Expresión/actividad de los marcadores de la vía AXL (a saber, AXL, sAXL y GAS6)
Los criterios de valoración de la eficacia en subgrupos definidos por biomarcadores se basarán en la expresión/activación de dichos biomarcadores en suero.
Criterios de valoración de seguridad:
- Acontecimientos adversos según el sistema de clasificación de órganos y los términos preferidos utilizando los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (CTCAE), versión 5.0
- Resultados de las pruebas analíticas (bioquímica sérica, hematología, etc.)
- Constantes vitales (presión sanguínea, frecuencia cardíaca, temperatura corporal, etc.)
- Mediciones de electrocardiograma de 12 derivaciones
- Exploración física
- Resultados de las pruebas de embarazo
Criterio de valoración de inmunogenicidad:
- Anticuerpos contra el fármaco AVB-S6-500 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During all study duration |
| Durante toda la duración del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of survival follow-up (up to 5 years after the end of treatment) |
| Final de seguimiento de supervivencia (hasta 5 años después del final del tratamiento) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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