| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Grade III or IV Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease (SR-aGVHD) |
| Pacientes con enfermedad injerto contra huésped aguda refractaria a esteroides de grado III o IV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Graft-versus-Host Disease that does not adequately respond on the regular treatment with corticosteroids. |
| Enfermedad injerto contra huésped aguda que no responde correctamente con el tratamiento habitual con corticoides. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068908 |
| E.1.2 | Term | AGVHD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the rate of complete response (CR) in Grades III and IV SR-aGVHD participants on Day 28 post-randomization. |
| Evaluar la tasa de respuesta completa (RC) en los participantes conGrados III y IV de la EICHa refractaria a esteroides el Día 28 tras la aleatorización. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are the following:
1. Estimate the overall survival (OS) at Days 60, 90, and 180.
2. Evaluate the duration of complete response (DoCR).
3. Estimate the time to complete response (CR) from randomization.
4. Estimate the overall response rate (CR or partial response (PR)) at Days 14, 28, and 56.
5. Describe proportions of CR, PR, mixed response (MR), no response (NR), and progression of aGVHD at Days 6, 14, 28, and 56.
6. Estimate the cumulative incidence of non-relapse mortality (NRM) at Days 90 and 180.
7. Estimate relapse-free survival at Day 180.
8. Estimate GVHD-free survival at Days 90 and 180.
9. Estimate the cumulative incidence of chronic GVHD (cGVHD) at Day 180.
10. Estimate the cumulative incidence of underlying disease relapse/progression at Day 180.
11. Describe the incidence of infections.
12. Describe the incidence of toxicities.
13. Assess the pharmacokinetics (PK) of T-Guard.
14. Assess the immunogenicity of T-Guard. |
Los objetivos secundarios son:
1.Estimar la supervivencia general los Días 60, 90 y 180.
2.Evaluar la duración de la respuesta completa (DRC).
3.Estimar el tiempo hasta la respuesta completa (RC) desde la aleatorización.
4.Estimar la tasa de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) los Días 14, 28 y 56.
5.Describir las proporciones de RC, RP, respuesta mixta (RM), ausencia de respuesta (AR) y progresión de la EICHa los Días 6, 14, 28 y 56.
6.Estimar la incidencia acumulada de mortalidad no por recidiva (MNR) los Días 90 y 180.
7.Estimar la supervivencia sin recidiva el Día 180.
8.Estimar la supervivencia general sin EICH los Días 90 y 180.
9.Estimar la incidencia acumulada de EICH crónica (EICHc) el Día 180.
10.Estimar la incidencia acumulada de recidiva/progresión subyacente el Día 180.
11.Describir la incidencia de infecciones.
12.Describir la incidencia de toxicidades.
13.Evaluar la farmacocinética (FC) de T-Guard.
14.Evaluar la inmunogenicidad de T-Guard. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be at least 18.0 years of age at the time of consent.
2. Patient has undergone first allo-HSCT from any donor source or graft source.
3. Patients diagnosed with Grade III or IV SR-aGVHD after allo-HSCT. SR includes aGVHD initially treated at a lower steroid dose, but must meet one of the following criteria:
• progressed or new organ involvement after 3 days of treatment with methylprednisolone (or equivalent) of greater than or equal to 2 mg/kg/day,
• no improvement after 7 days of primary treatment with methylprednisolone (or equivalent) of greater than or equal to 2mg/kg/day
• patients with visceral (GI and/or liver) plus skin aGVHD at methylprednisolone (or equivalent) initiation with improvement in skin GVHD without any improvement in visceral GVHD after 7 days of primary treatment with methylprednisolone (or equivalent) of greater than or equal to 2mg/kg/day
• Patients who have skin GVHD alone and develop visceral aGVHD during treatment with methylprednisolone (or equivalent) of greater than or equal to 1mg/kg/day and do not improve after 3 days of greater than or equal to 2mg/kg/day
4. Patients must have evidence of myeloid engraftment (e.g., absolute neutrophil count greater than or equal to 0.5 × 109/L for 3 consecutive days if ablative therapy was previously used). Use of growth factor supplementation is allowed.
5. Patients or an impartial witness (in case the patient is capable to provide verbal consent but not capable to sign the informed consent) should have given written informed consent. |
1. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad en el momento del consentimiento.
2. El paciente debe haberse sometido primero a un alo-TCMH de unafuente de donante o una fuente de injerto.
3. Pacientes diagnosticados con EICHa refractaria a esteroides de Grado III o IV tras el alo-TCMH. La refracción a esteroides incluye la EICHa tratada inicialmente con una dosis de esteroides menor, pero debe cumplir con uno de los criterios siguientes:
• progresión o implicación de un órgano nuevo tras 3 días de tratamiento con metilprednisolona (o equivalente) mayor o igual a 2 mg/kg/día,
• ausencia de mejoría después de 7 días de tratamiento primario con metilprednisolona (o equivalente) mayor o igual a 2 mg/kg/día,
• pacientes con EICHa visceral (GI y/o de hígado) y de la piel en el inicio con metilprednisolona (o equivalente) con mejora en la EICH de la piel sin ninguna mejora en la EICH visceral después de 7 días de tratamiento con metilprednisolona (o equivalente) mayor o igual a 2 mg/kg/día
• pacientes solo con EICH de la piel que desarrollan EICHa visceral durante el tratamiento con metilprednisolona (o equivalente) mayor o
igual a 1 mg/kg/día y no mejoran después de 3 días con una dosis mayor o igual a 2 mg/kg /día
4. Los pacientes deben presentar pruebas de implantación mieloide (p. ej., recuento de neutrófilos absoluto mayor o igual a 0,5 x 109/l durante
3 días consecutivos si se ha usado previamente terapia ablativa). Se permite el uso de suplementos con factor de crecimiento.
5. Los pacientes o un testigo imparcial (si el paciente es capaz de aportar su consentimiento verbal pero no es capaz de firmar el consentimiento informado) deben haber entregado el consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have a creatinine greater than or equal to 2mg/dL or estimated creatinine clearance less than 40 mL/min or those requiring hemodialysis.
2. Patients who have been diagnosed with active Thrombotic Microangiopathy (TMA), defined as meeting all the following criteria:
• greater than 4% schistocytes in blood (or equivalent if semiquantitative scale is used e.g., 3+ or 4+ schistocytes on peripheral blood smear),
• de novo, prolonged or progressive thrombocytopenia (platelet count less than 50 x 109/L or 50% or greater reduction from previous counts),
• sudden and persistent increase in lactate dehydrogenase concentration greater than 2x ULN,
• decrease in hemoglobin concentration or increased transfusion requirement attributed to Coombs-negative hemolysis, AND
• decrease in serum haptoglobin
3. Patients who have previously received treatment with eculizumab.
4. Patients who have previously received checkpoint inhibitors (either before or after allo-HCT).
5. Patients who have been diagnosed with overlap syndrome, that is, with any concurrent features of cGVHD.
6. Patients requiring mechanical ventilation or vasopressor support.
7. Patients who have received any systemic treatment, besides steroids, as upfront treatment of aGVHD or as treatment for SR-aGVHD. Reinstitution of previously used GVHD prophylaxis agents (e.g., tacrolimus, cyclosporin, MTX, MMF) or substitutes in cases with previously documented intolerance will be permitted. Previous treatment with a JAK inhibitor as part of GVHD prophylaxis or treatment is not allowed.
8. Patients who have severe hypoalbuminemia, with an albumin of less than or equal to 1 g/dl.
9. Patients who have a creatine kinase (CK) level of greater than 5 times the upper limit of normal.
10. Patients with uncontrolled infections. Infections are considered controlled if appropriate therapy has been instituted and, at the time of enrollment, no signs of progression are present. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection. Progression of infection is defined as:
• hemodynamic instability attributable to sepsis OR
• new symptoms attributable to infection OR
• worsening physical signs attributable to infection OR
• worsening radiographic findings attributable to infection
11. Patients with evidence of relapsed, progressing, or persistent malignancy, or who have been treated for relapse after transplant, or who may require rapid immune suppression withdrawal as pre-emergent treatment of early malignancy relapse.
12. Patients with evidence of minimal residual disease requiring withdrawal of systemic immune suppression.
13. Patients with unresolved serious toxicity or complications (other than acute GVHD) due to previous transplant.
14. History of sinusoidal obstruction syndrome (SOS)/veno-occlusive disease (VOD).
15. Patients with known hypersensitivity to any of the components murine monoclonal antibodies (mAb) or recombinant Ricin Toxin A-chain (RTA).
16. Patients who have had treatment with any other investigational agent, device, or procedure within 21 days (or 5 half-lives, whichever is greater) prior to enrollment.
17. Patients who have received more than one allo-HSCT.
18. Patients with known human immunodeficiency virus infection.
19. Patients who have a BMI greater than or equal to 35 kg/m2.
20. Patients who are taking sirolimus must have it discontinued prior to starting study treatment.
21. Female patients who are pregnant, breast feeding, or, if sexually active and of childbearing potential, unwilling to use effective birth control from start of treatment until 30 days after the last treatment dose.
22. Male patients who are, if sexually active and with a female partner of childbearing potential, unwilling to use effective birth control from start of treatment until 65 days after the last treatment dose.
23. Patients with any condition that would, in the investigator's judgment, interfere with full participation in the study, including administration of study drug and attending required study visits; pose a significant risk to the patient; or interfere with interpretation of study data.
24. Patients whose decision to participate might be unduly influenced by perceived expectation of gain or harm by participation, such as patients in detention due to official or legal order. |
1. Pacientes con un nivel de creatinina mayor o igual a 2 mg/dl o un aclaramiento de la creatinina estimado inferior a 40 ml/min o quienes requieran hemodiálisis.
2. Pacientes diagnosticados con microangiopatía trombótica activa (MTA), definidos como los pacientes que cumplen todos los criterios siguientes:
• más de un 4 % de esquistocitos en sangre (o equivalente si se usa la escala semicualitativa, p. ej. 3+ o 4+ esquistocitos en la muestra de sangre periférica),
• trombocitopenia nueva, prolongada o progresiva (recuento de plaquetas inferior a 50 x 109/l o una reducción mayor o igual al 50 % respecto a recuentos anteriores),
• aumento repentino y persistente en la concentración de lactato deshidrogenasa mayor de 2x ULN,
• reducción de la concentración de hemoglobina o aumento del requisito de transfusión atribuido a hemólisis negativa para Coombs, Y
• reducción de la haptoglobina en suero.
3. Pacientes que han recibido anteriormente tratamiento con eculizumab.
4. Pacientes que han recibido previamente inhibidores de puntos de control (antes o después de un alo-TCH).
5. Pacientes a los que se ha diagnosticado síndrome de superposición, es decir, con cualquier característica concurrente de EICHc.
6. Pacientes que precisan ventilación mecánica o vasopresores.
7. Pacientes que han recibido cualquier tratamiento sistémico, además de esteroides, como tratamiento de primera línea de una EICHa o como tratamiento para la EICHa refractaria a esteroides. S permitirá la restitución de activos profilácticos de EICH utilizados previamente (p. ej., tacrolimus, ciclosporina, MTX, MMF), o sustitutos en casos con intolerancia documentada previamente. No se permite el tratamiento previo con inhibidor de JAK como parte de la profilaxis o tratamiento de la EICH.
8. Pacientes con hipoalbuminemia severa, con un nivel de albúmina inferior o igual a 1 g/dl.
9. Pacientes con un nivel de creatinina cinasa mayor a 5 veces el límite superior a lo considerado normal.
10. Pacientes con infecciones no controladas. Las infecciones se consideran controladas si se ha implantado una terapia adecuada y, en el momento de la inscripción, no se observan signos de progresión. La fiebre persistente, sin otros signos o síntomas, no se interpretará como infección en progreso. La progresión de la infección se define como:
• inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis O BIEN
• nuevos síntomas atribuibles a infección O BIEN
• empeoramiento de los signos físicos atribuibles a infección O BIEN
• empeoramiento de los hallazgos radiográficos atribuibles a infección
11. Pacientes con evidencia de recidiva, progresión o neoplasia maligna persistente, o que hayan sido tratados de su recidiva tras el trasplante, o que puedan requerir la retirada rápida de la supresión inmune como tratamiento preemergente de una recidiva de la neoplasia maligna temprana.
12. Pacientes con evidencia de enfermedad residual mínima que requieran la retirada de la supresión inmune sistémica.
13. Pacientes con toxicidad grave no resuelta o complicaciones (que no sean la EICH aguda) debido a un trasplante previo.
14. Historial de síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS)/enfermedad venooclusiva (EVO).
15. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los anticuerpos monoclonales murinos o la cadena-A de toxina de ricino recombinante.
16. Pacientes que hayan recibido tratamiento con cualquier otro activo, dispositivo o procedimiento en investigación en los 21 días siguientes (o 5 semividas de eliminación, lo que sea mayor) antes de la inscripción.
17. Pacientes que hayan recibido más de un alo-TCHP.
18. Pacientes con infección conocida por el virus de inmunodeficiencia humana.
19. Pacientes con un IMC mayor o igual a 35 kg/m2.
20. Los pacientes que estén tomando sirolimus deben interrumpir su administración antes de iniciar el tratamiento del estudio.
21. Las pacientes embarazadas, en periodo de lactancia o sexualmente activas y en edad fértil que no deseen usar un método anticonceptivo desde el inicio del tratamiento hasta los 30 días después de la última dosis del tratamiento.
22. Los pacientes sexualmente activos y con pareja de sexo femenino en edad fértil que no deseen usar un método anticonceptivo desde el inicio del tratamiento hasta los 65 días después de la última dosis del tratamiento.
23. Los pacientes con alguna condición que pudiese, a juicio del investigador, interferir en la participación completa en el estudio, incluyendo la administración de un fármaco del estudio y asistir a las visitas del estudio necesarias, podrían suponer un riesgo significativo para el paciente o interferir con la interpretación de los datos del estudio.
24. Los pacientes cuya decisión de participar pudiese verse influida excesivamente por la expectación percibida de ventajas o desventajas de la participación, como pacientes detenidos por una orden oficial o legal. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the proportion of participants with a CR on Day 28 after randomization. |
| El objetivo principal es obtener la proporción de participantes con RC en el Día 28 tras la aleatorización. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS) will be assessed at Days 60, 90 and 180 post-randomization.
Duration of Complete Response (DoCR): DoCR is defined as the time from Day 28 until an aGVHD target organ worsens by at least 1 stage and requires a significant escalation in treatment (defined below), or death.
Time to Complete Response: The time from randomization to first observation of CR will be evaluated.
Overall Response Rate (ORR): The ORR will be estimated at Days 14, 28, and 56 post-randomization.
Proportion of Response: Days 6, 14, 28 and 56 post-randomization.
Non-relapse Mortality (NRM): Days 90 and 180 post-randomization.
Relapse-free Survival (RFS): Day 180 post-randomization.
GVHD-free Survival: Days 90 and 180 post-randomization.
Chronic GVHD (cGVHD): Day 180 post-randomization
Relapse/Progression of Underlying Malignancy: Day 180 post-randomization
Incidence of Infections: from randomization to 90 days post-randomization
Incidence of Toxicities: from randomization to Day 56 post- randomization
Pharmacokinetics of T-Guard: before each infusion and at the following post-infusion timepoints: 4, 5, 6, 8, and 24 hours for the first infusion, 4, 6, and 24 hours for the second and third infusions, and 4, 6, 24 and 48 hours for the fourth infusion.
Immunogenicity of T-Guard: baseline and at Days 6, 14, 28, 90, and 180 after initiation of treatment in T-Guard treated participants only |
La supervivencia general será evaluada los Días 60, 90 y 180 tras la aleatorización.
La duración de la respuesta completa (DRC): DRC se define como el tiempo desde el Día 28 hasta que un órgano diana de EICHa empeora al menos en una etapa y requiere un aumento significativo del tratamiento (definido a continuación), o la muerte.
Tiempo hasta la respuesta completa: Se evaluará el tiempo desde la aleatorización hasta la primera observación de RC.
Tasa de respuesta completa (TRR): TRR se estimará en los días 14. 28 y 56 tras la aleatorización
Proporción de la respuesta: En los días 6, 14, 28 y 56 tras la aleatorización.
Mortalidad no por recidiva (MNR): En los días 90 y 180 tras la aleatorización
Supervivencia sin recidiva: En el Día 180 tras la aleatorización
Supervivencia general sin EICH: En los Días 90 y 180 tras la aleatorización
EICH crónica (EICHc): En el Día 180 tras la aleatorización
Recaída / progresión de la malignidad subyacente: En el Día 180 tras la aleatorización
Incidencia de toxicidades: Desde la aleatorización hasta los 56 días tras la aleatorización
Farmacocinética de T-guard: antes de cada infusión y en los siguientes momentos tras la infusión: 4, 5, 6, 8, y 24 hotas para la primera infusión, 4, 6, y 24 horas para la segunda y tercera infusión, y 4, 6, 24 y 48 horas para la cuarta infusión.
Inmunogenicidad de T-guard: Valor basal y en los días 6, 14, 28, 90 y 180 después del inicio del tratamiento solo en los pacientes tratados con T-guard |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints are defined under E.5.2 |
| Los tiempos están definidos en el apartado E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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