| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Grade III or IV Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease (SR-aGVHD). |
| Pazienti con malattia acuta da trapianto contro ospite refrattaria agli steroidi (SR-aGVHD) di grado III o IV. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Graft-versus-Host Disease that does not adequately respond on the regular treatment with corticosteroids |
| Malattia acuta da rigetto (Acute Graft Versus Host Disease - aGVHD) che non risponde adeguatamente al trattamento standard con corticosteroidi |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068908 |
| E.1.2 | Term | AGVHD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004870 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the rate of complete response (CR) in Grades III and IV SRaGVHD participants on Day 28 post-randomization. |
| Determinare il tasso di risposta completa (CR) dei partecipanti con SR-aGVHD di grado III e IV al giorno 28 post-randomizzazione. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are the following:
1. Estimate the overall survival (OS) at Days 60, 90, and 180.
2. Evaluate the duration of complete response (DoCR).
3. Estimate the time to complete response (CR) from randomization.
4. Estimate the overall response rate (CR or partial response (PR)) at Days 14, 28, and 56.
5. Describe proportions of CR, PR, mixed response (MR), no response (NR), and progression of aGVHD at Days 6, 14, 28, and 56.
6. Estimate the cumulative incidence of non-relapse mortality (NRM) at Days 90 and 180.
7. Estimate relapse-free survival at Day 180.
8. Estimate GVHD-free survival at Days 90 and 180.
9. Estimate the cumulative incidence of chronic GVHD (cGVHD) at Day 180.
10. Estimate the cumulative incidence of underlying disease relapse/progression at Day 180.
11. Describe the incidence of infections.
12. Describe the incidence of toxicities.
13. Assess the pharmacokinetics (PK) of T-Guard.
14. Assess the immunogenicity of T-Guard. |
Gli obiettivi secondari sono i seguenti:
1.Stimare la OS ai giorni 60, 90 e 180.
2.Valutare la durata della risposta completa (DoCR).
3.Stimare il tempo alla risposta completa (CR) dalla randomizzazione.
4.Stimare il tasso di risposta completa (CR o risposta parziale (PR)) ai giorni 14, 28 e 56.
5.Descrivere le percentuali di CR, PR, risposta mista (MR), nessuna risposta (NR) e progressione della aGVHD ai giorni 6, 14, 28 e 56.
6.Stimare l'incidenza cumulativa della mortalità non-recidiva (NRM) ai giorni 90 e 180.
7.Stimare la sopravvivenza senza recidiva al giorno 180.
8.Stimare la sopravvivenza senza GVHD ai giorni 90 e 180.
9.Stimare l'incidenza cumulativa della GVHD cronica (cGVHD) al giorno 180.
10.Stimare l'incidenza cumulativa della recidiva/progressione della malattia sottostante al giorno 180.
11.Descrivere l'incidenza delle infezioni.
12.Descrivere l'incidenza delle tossicità.
13.Determinare la farmacocinetica (PK) di T-Guard.
14.Determinare l'immunogenicità di T-Guard. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be at least 18.0 years of age at the time of consent.
2. Patient has undergone first allo-HSCT from any donor source or graft source.
3. Patients diagnosed with Grade III or IV SR-aGVHD after allo-HSCT. SR includes aGVHD initially treated at a lower steroid dose, but must meet
one of the following criteria:
• progressed or new organ involvement after 3 days of treatment with methylprednisolone (or equivalent) of greater than or equal to 2 mg/kg/day,
• no improvement after 7 days of primary treatment with methylprednisolone (or equivalent) of greater than or equal to 2mg/kg/day
• patients with visceral (GI and/or liver) plus skin aGVHD at methylprednisolone (or equivalent) initiation with improvement in skin GVHD without any improvement in visceral GVHD after 7 days of primary treatment with methylprednisolone (or equivalent) of greater than or equal to 2mg/kg/day
• Patients who have skin GVHD alone and develop visceral aGVHD during treatment with methylprednisolone (or equivalent) of greater than or
equal to 1mg/kg/day and do not improve after 3 days of greater than or equal to 2mg/kg/day
4. Patients must have evidence of myeloid engraftment (e.g., absolute neutrophil count greater than or equal to 0.5 × 109/L for 3 consecutive
days if ablative therapy was previously used). Use of growth factor supplementation is allowed.
5. Patients or an impartial witness (in case the patient is capable to provide verbal consent but not capable to sign the informed consent) should have given written informed consent. |
1. I pazienti devono avere almeno 18,0 anni d'età al momento del consenso.
2. Il paziente è stato sottoposto al primo HSCT allogenico da qualsiasi fonte di donatore o di innesto.
3. Pazienti con diagnosi di SR-aGVHD di grado III o IV dopo HSCT allogenico. La SR include l'aGVHD inizialmente trattata con una dose inferiore di steroidi, ma deve soddisfare uno dei seguenti criteri:
• interessamento nuovo o in progressione degli organi dopo 3 giorni di trattamento con metilprednisolone (o equivalente) a una dose maggiore o uguale a 2 mg/kg/giorno,
• nessun miglioramento dopo 7 giorni di trattamento primario con metilprednisolone (o equivalente) a una dose maggiore o uguale a 2 mg/kg/giorno
• pazienti con aGVHD viscerale (GI e/o fegato) + cutanea all'inizio del trattamento con metilprednisolone (o equivalente), con miglioramento della GVHD cutanea senza alcun miglioramento della GVHD viscerale dopo 7 giorni di trattamento primario con metilprednisolone (o equivalente) a una dose maggiore o uguale a 2 mg/kg/giorno
• pazienti che presentano solo una GVHD cutanea e sviluppano un'aGVHD viscerale durante il trattamento con metilprednisolone (o equivalente) a una dose maggiore o uguale a 1 mg/kg/giorno e non migliorano dopo 3 giorni di una dose maggiore o uguale a 2 mg/kg/giorno
4. I pazienti devono presentare evidenza di attecchimento mieloide (es. conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 0,5 × 109/l per 3 giorni consecutivi, se è stata utilizzata in precedenza la terapia ablativa). È consentito l'uso integrativo di fattori di crescita.
5. I pazienti o un testimone imparziale (nel caso in cui il paziente sia in grado di fornire il consenso verbale, ma non di firmare il consenso informato) devono aver fornito il consenso informato scritto. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients who have a creatinine greater than or equal to 2mg/dL or estimated creatinine clearance less than 40 mL/min or those requiring hemodialysis.
2. Patients who have been diagnosed with active Thrombotic Microangiopathy (TMA), defined as meeting all the following criteria:
• greater than 4% schistocytes in blood (or equivalent if semiquantitative scale is used e.g., 3+ or 4+ schistocytes on peripheral blood smear),
• de novo, prolonged or progressive thrombocytopenia (platelet count less than 50 x 109/L or 50% or greater reduction from previous counts),
• sudden and persistent increase in lactate dehydrogenase concentration greater than 2x ULN,
• decrease in hemoglobin concentration or increased transfusion requirement attributed to Coombs-negative hemolysis, AND
• decrease in serum haptoglobin
3. Patients who have previously received treatment with eculizumab.
4. Patients who have previously received checkpoint inhibitors (either before or after allo-HCT).
5. Patients who have been diagnosed with overlap syndrome, that is, with any concurrent features of cGVHD.
6. Patients requiring mechanical ventilation or vasopressor support.
7. Patients who have received any systemic treatment, besides steroids, as upfront treatment of aGVHD or as treatment for SR-aGVHD.
Reinstitution of previously used GVHD prophylaxis agents (e.g., tacrolimus, cyclosporin, MTX, MMF) or substitutes in cases with previously documented intolerance will be permitted. Previous treatment with a JAK inhibitor as part of GVHD prophylaxis or treatment is not allowed.
8. Patients who have severe hypoalbuminemia, with an albumin of less than or equal to 1 g/dl.
9. Patients who have a creatine kinase (CK) level of greater than 5 times the upper limit of normal.
10. Patients with uncontrolled infections. Infections are considered controlled if appropriate therapy has been instituted and, at the time of enrollment, no signs of progression are present. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
Progression of infection is defined as:
• hemodynamic instability attributable to sepsis OR
• new symptoms attributable to infection OR
• worsening physical signs attributable to infection OR
• worsening radiographic findings attributable to infection
11. Patients with evidence of relapsed, progressing, or persistent malignancy, or who have been treated for relapse after transplant, or who may require rapid immune suppression withdrawal as pre-emergent treatment of early malignancy relapse.
12. Patients with evidence of minimal residual disease requiring withdrawal of systemic immune suppression.
13. Patients with unresolved serious toxicity or complications (other than acute GVHD) due to previous transplant.
14. History of sinusoidal obstruction syndrome (SOS)/veno-occlusive disease (VOD).
15. Patients with known hypersensitivity to any of the components murine monoclonal antibodies (mAb) or recombinant Ricin Toxin A-chain (RTA).
16. Patients who have had treatment with any other investigational agent, device, or procedure within 21 days (or 5 half-lives, whichever is greater) prior to enrollment.
17. Patients who have received more than one allo-HSCT.
18. Patients with known human immunodeficiency virus infection.
19. Patients who have a BMI greater than or equal to 35 kg/m2.
20. Patients who are taking sirolimus must have it discontinued prior to starting study treatment.
.....For exclusion criteria nr 21-22-23-24 see page 24 of protocol version 0.10 of 21.May.2021 |
1. Pazienti che presentano una creatinina > o = a 2 mg/dl o una clearance della creatinina stimata inferiore a 40 ml/min o quelli che richiedono l'emodialisi.
2. Pazienti in cui è stata diagnosticata una TMA, definita come rispondente a tutti i seguenti criteri:
• più del 4% di schistociti nel sangue (o equivalente se si usa una scala semiquantitativa, ad esempio 3+ o 4+ schistociti su striscio di sangue periferico),
• trombocitopenia de novo, prolungata o progressiva (conta delle PLT inferiore a 50 x 109/l o riduzione del 50% o più rispetto alle conte precedenti),
• aumento improvviso e persistente della concentrazione di LDH superiore a 2x ULN,
• riduzione della concentrazione di emoglobina o aumento del fabbisogno di trasfusioni attribuito all'emolisi Coombs-negativa, E
• riduzione dell'aptoglobina sierica
3. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con eculizumab.
4. Pazienti che hanno ricevuto precedentemente inibitori del checkpoint (prima o dopo l'HCT allogenico).
5. Pazienti in cui è stata diagnosticata una sindrome da overlap, cioè con qualsiasi caratteristica concomitante di cGVHD.
6. Pazienti che richiedono ventilazione meccanica o supporto vasopressorio.
7. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento sistemico, oltre agli steroidi, come trattamento iniziale dell'aGVHD o come trattamento della SR-aGVHD. Sarà consentita la re-istituzione di agenti di prevenzione della GVHD usati in precedenza (es. tacrolimus, ciclosporina, MTX, MMF) o di sostituti in casi di intolleranza precedentemente documentata. Non è consentito un precedente trattamento con uno JAK-inibitore come parte della profilassi o del trattamento della GVHD.
8. Pazienti che presentano una grave ipoalbuminemia, con albumina inferiore o uguale a 1 g/dl.
9. Pazienti che presentano un livello di CK superiore a 5 XULN.
10. Pazienti con infezioni non controllate. Le infezioni vengono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e, al momento dell'arruolamento, non sono presenti segni di progressione. La febbre persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come una progressione dell'infezione. La progressione dell'infezione è definita come:
• instabilità emodinamica attribuibile a sepsi, O
• nuovi sintomi attribuibili a infezione, O
• peggioramento dei segni fisici attribuibili a infezione, O
• peggioramento dei dati radiografici attribuibili a infezione
11. Pazienti con evidenza di recidiva, progressione o persistenza di una neoplasia maligna, o che sono stati trattati per una recidiva dopo il trapianto, o che potrebbero richiedere una rapida sospensione dell'immunosoppressione come trattamento pre-emergente di una recidiva precoce di neoplasia maligna.
12. Pazienti con evidenza di malattia residua minima che richiede la sospensione dell'immunosoppressione sistemica.
13. Pazienti con tossicità o complicanze gravi irrisolte (diverse dalla GVHD acuta) dovute a precedenti trapianti.
14. Storia di sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS)/ malattia veno-occlusiva (VOD).
15. Pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti mAbs o catena A della RTA.
16. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un qualsiasi altro agente, dispositivo o procedura sperimentale entro 21 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il maggiore) prima dell'arruolamento.
17. Pazienti che hanno ricevuto più di un HSCT allogenico.
18. Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana.
19. Pazienti che hanno un IMC maggiore o uguale a 35 kg/m2.
20. Pazienti che assumono sirolimus devono interromperlo prima di iniziare il trattamento dello studio.
...Per i criteri di esclusione 22-23-24 si rimanda alla pagina 24 del protocollo versione 0.10 del 21.Mag.2021 |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the proportion of participants with a CR on Day 28 after randomization. |
| L'endpoint primario é la proporzione di partecipanti con CR al giorno 28 post-randomizzazione. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival (OS) will be assessed at Days 60, 90 and 180 postrandomization.
Duration of Complete Response (DoCR): DoCR is defined as the time from Day 28 until an aGVHD target organ worsens by at least 1 stage
and requires a significant escalation in treatment (defined below), or death.
Time to Complete Response: The time from randomization to first observation of CR will be evaluated.
Overall Response Rate (ORR): The ORR will be estimated at Days 14, 28, and 56 post-randomization.
Proportion of Response: Days 6, 14, 28 and 56 post-randomization.
Non-relapse Mortality (NRM): Days 90 and 180 post-randomization.
Relapse-free Survival (RFS): Day 180 post-randomization.
GVHD-free Survival: Days 90 and 180 post-randomization.
Chronic GVHD (cGVHD): Day 180 post-randomization
Relapse/Progression of Underlying Malignancy: Day 180 postrandomization
Incidence of Infections: from randomization to 90 days postrandomization
Incidence of Toxicities: from randomization to Day 56 postrandomization
Pharmacokinetics of T-Guard: before each infusion and at the the following post-infusion timepoints: 4, 5, 6, 8, and 24 hours for the first infusion, 4, 6, and 24 hours for the second and third infusions, and 4, 6, 24 and 48 hours for the fourth infusion.
Immunogenicity of T-Guard: baseline and at Days 6, 14, 28, 90, and 180 after initiation of treatment in T-Guard treated participants only |
La sopravvivenza globale (OS) sarà valutata ai Giorni 60, 90 e 180 post-randomizzazione
Durata della Risposta Completa (DoCR): La DoCR è definito come il tempo dal Giorno 28 fino a quando un organo bersaglio aGVHD peggiora di almeno 1 stadio e richiede una escalation significativa del trattamento (definito di seguito) o porta alla morte.
Il tempo alla Risposta Completa: Verrà valutato il tempo dalla randomizzazione alla prima osservazione della CR
Tasso di risposta globale (ORR): l'ORR sarà stimato nei giorni 14, 28 e 56 dopo la randomizzazione.
Proporzione di risposta: giorni 6, 14, 28 e 56 dopo la randomizzazione.
Mortalità non recidivante (NRM): giorni 90 e 180 dopo la randomizzazione.
Sopravvivenza libera da recidive (RFS): Giorno 180 dopo la randomizzazione.
Sopravvivenza senza GVHD: giorni 90 e 180 dopo la randomizzazione.
GVHD cronica (cGVHD): Giorno 180 dopo la randomizzazione
Recidiva/progressione del tumore maligno sottostante: giorno 180 dopo la randomizzazione
Incidenza delle infezioni: dalla randomizzazione ai 90 giorni dopo la randomizzazione
Incidenza di tossicità: dalla randomizzazione al giorno 56 post-randomizzazione
Farmacocinetica di T-Guard: prima di ogni infusione e nei successivi tempi post-infusione: 4, 5, 6, 8 e 24 ore per la prima infusione, 4,
6 e 24 ore per la seconda e terza infusione e 4, 6, 24 e 48 ore per la quarta infusione.
Immunogenicità di T-Guard: basale e ai giorni 6, 14, 28, 90 e 180 dopo l'inizio del trattamento solo nei partecipanti trattati con T- Guard |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints are defined under E.5.2 |
| I tempi sono definiti in E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Comparatore: Ruxolitinib |
| Comparator: Ruxolitinib |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Croatia |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
