| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Myelofibrosis, Post-Polycythemia Vera Myelofibrosis, or Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis with Severe Thrombocytopenia |
| Mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi posttrombocitemia essenziale con grave trombocitopenia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelofibrosis |
| Mielofibrosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To compare the efficacy of the dose of 300 mg BID of NS-018 to the Best Available Therapy (BAT), in subjects with PMF, post-PVMF, or post-ETMF with severe thrombocytopenia
• To compare the effect on MF-associated symptoms as measured by Myelofibrosis Symptom Assessment Form version 4.0 (MFSAF v4.0) to the BAT |
• Confrontare l’efficacia della dose di NS-018 da 300 mg BID con la migliore terapia disponibile (BAT) in soggetti affetti da MFP, MF-PPV o MF- PTE con trombocitopenia grave.
• Confrontare l’effetto sui sintomi associati alla MF misurato mediante il Modulo di valutazione dei sintomi della mielofibrosi, versione 4.0 (MFSAF v4.0) rispetto alla BAT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the best splenic response of 300 mg BID of NS-018 to the BAT
• To compare the safety of 300 mg BID of NS-018 to the BAT |
• Confrontare la migliore risposta splenica di NS- 018 300 mg BID rispetto alla BAT.
• Confrontare la sicurezza di NS-018 300 mg BID rispetto alla BAT. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Genetic
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Genetico
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Able to provide written informed consent prior to enrollment into the study.
2.Males and females => 18 years of age.
3.Primary MF, post-PVMF or post-ETMF according to the DIPSS risk categories of intermediate-2 or high-risk MF (see Appendix 11).
4.Spleen volume of at least 450 cm3 measured by MRI (or by CT for applicable subjects). This baseline scan will be centrally reviewed for spleen volume.
5.Total symptom score (TSS) => 10 on MFSAF v4.0. The TSS from the first 7 consecutive days of entry through the screening period will be used for eligibility.
6.Average platelet count of <50,000/µL at Screening based on 2 consecutive measurements taken on different days at least 7 days apart with both measurements <50,000/µL.
7.No MF-directed treatment (other than JAK inhibitor) for at least 2 weeks prior to initiation of NS- 018, including erythropoietic, thrombopoietic agent, or any use of corticosteroids for MF symptom or blood count management. Low dose corticosteroids <10 mg/day prednisone or equivalent is allowed for non-MF purposes. Subjects treated with a JAK inhibitor will be required to taper of the JAK inhibitor before initiation of NS-018 at Cycle 1 Day 1. The dose of JAK inhibitor should be decreased every 7 days by up to 50% until the smallest dose possible has been given for a minimum duration for the total tapering period of 14 days. JAK inhibitor should then be stopped 1 day before starting NS-018. Subjects who are taking 5 mg QD of a JAK inhibitor are already on the lowest dose possible; therefore, tapering is not applicable in this case. If recurrence of MF-related symptoms (upon discontinuation of a JAK inhibitor therapy) is noted, it is strongly suggested that therapy with a JAK inhibitor be restarted. If restart is not possible, then prompt therapy with corticosteroids (eg, prednisone 60 mg QD) is recommended.
8.ECOG performance status =< 2.
9.QTcF =< 480 msec.
10.Peripheral blood blast count <10%.
11.Estimated creatinine clearance (CrCl) =>40 mL/min/1.73 m2 calculated using the Cockcroft and Gault equation.
12.Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) =< 3 × upper limit of normal (ULN) and a direct bilirubin =< 1.5 × ULN.
13.Absolute neutrophil count >500/µL.
14.Negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of study drug (if subject is a female of childbearing potential).
15.No treatment with any investigational agent within 28 days prior to initiation of NS-018. COVID-19 vaccines that are commercially available or approved by local regulatory authorities and are administered outside of an investigational clinical study are not considered as investigational agents (see Section 6.5).
16.Male or non-pregnant, non-lactating female subjects. Male and female subjects who are fertile and their partners must agree to use one of the following methods of contraception from screening through 90 days following discontinuation of study treatment.
- Complete abstinence from sexual intercourse
- Double-barrier method (condom with spermicide in conjunction with the use of an intrauterine device or diaphragm)
- Tubal ligation or vasectomy (surgical sterilization)
17.Life expectancy >6 months. |
1. Capacità di fornire il consenso informato scritto prima dell’arruolamento nello studio.
2. Essere un soggetto di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
3. Presenza di mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale secondo le categorie di rischio DIPSS della mielofibrosi a rischio intermedio-2 o alto (vedere Appendice 11).
4. Volume della milza di almeno 450 cm3 misurato mediante risonanza magnetica per immagini (o TC, per i soggetti pertinenti). Questa scansione al basale sarà esaminata a livello centrale per valutare il volume della milza.
5. Punteggio totale dei sintomi (TSS) pari o superiore a 10 nel modulo di valutazione dei sintomi della mielofibrosi (MFSAF), v4.0. Il TSS relativo ai primi 7 giorni consecutivi di ingresso fino al periodo di screening sarà utilizzato ai fini dell'ammissibilità.
6. Conta piastrinica media di <50.000/µl allo screening sulla base di 2 misurazioni consecutive eseguite in giorni diversi ad almeno 7 giorni di distanza con entrambe le misurazioni <50.000/µl.
7. Nessun trattamento diretto alla mielofibrosi (diverso dall'inibitore di JAK) per almeno 2 settimane prima dell'inizio di NS-018, ivi compresi gli agenti eritropoietici, trombopoietici o qualsiasi uso di corticosteroidi per i sintomi della mielofibrosi o la gestione dell’emocromo. È consentito l’uso di corticosteroidi a basso dosaggio, <10 mg/die, di prednisone o di farmaco equivalente per finalità non legate alla mielofibrosi. I soggetti che non traggono beneficio dal trattamento con ruxolitinib potranno essere arruolati nello studio a discrezione dello sperimentatore.
8. Stato prestazionale ECOG =< 2.
9. Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) =< 480 msec.
10. Conta dei blasti nel sangue periferico <10%.
11. Clearance della creatinina stimata => 40 ml/min/1,73 m2 calcolata utilizzando l’equazione di Cockcroft e Gault.
12. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi =< 3 × limite superiore della norma (ULN) e bilirubina diretta =< 1,5 × ULN.
13. Conta assoluta dei neutrofili >500/µl.
14. Test di gravidanza sul siero negativo nei 7 giorni precedenti alla prima dose di farmaco dello studio (se il soggetto è una donna in età fertile).
15. Nessun trattamento con un agente sperimentale nei 28 giorni precedenti l’inizio di NS-018. I vaccini per COVID-19 disponibili in commercio o approvati dalle autorità regolatorie locali e somministrati al di fuori di uno studio clinico sperimentale non sono considerati agenti sperimentali (vedere Sezione 6.5).
16. Soggetti di sesso maschile oppure soggetti di sesso femminile che non sono né in stato di gravidanza né in fase di allattamento. I soggetti di sesso maschile e femminile fertili e le/i loro compagne/i devono accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi dallo screening fino a 90 giorni dopo l’interruzione del trattamento dello studio.
- Astinenza completa da rapporti sessuali
- Metodo della doppia barriera (preservativo con spermicida combinato all’uso di un dispositivo intrauterino o diaframma)
- Legatura delle tube o vasectomia (sterilizzazione chirurgica)
17. Aspettativa di vita >6 mesi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Active, uncontrolled systemic infection.
2.Any prior treatment with more than 1 JAK inhibitor.
3.Subject has received prior JAK inhibitor treatment and meets one of the following criteria:
a.A duration of the treatment is 180 days or more.
b.Loss of spleen response (response defined as at least 50% decrease in spleen length by palpation; loss of response defined as >50% increase in spleen length from the best response).
4.Previous treatment with NS-018.
5.Subjects actively receiving a concurrent investigational agent.
6.Subjects with any unresolved AE greater than Grade 1 other than hematological AEs from previous anticancer therapy.
7.Potentially curative therapy is available:
- Candidates for hematopoietic stem cell transplant in which transplant is an available and viable option and of higher priority than this study are excluded.
- If the subject has declined hematopoietic stem cell transplant, has no donor for transplant, or in the judgment of the Investigator is not suitable for transplant, the subject may be enrolled.
8.Currently taking medication that is substantially metabolized by cytochrome P450 (CYP) 1A2 or CYP3A4 (see Appendix 5) or taking medication known to be strong inhibitors or inducers of CYP3A4 (see Appendix 5).
9.Pregnancy or lactation.
10.Radiation therapy for splenomegaly within 6 months prior to study entry (Screening).
11.History of splenectomy or planning to undergo splenectomy.
12.Known human immunodeficiency virus [HIV] positive status.
13.Known active hepatitis, or a history of viral hepatitis B or hepatitis C.
14.Subjects with a serious cardiac condition within the past 6 months such as uncontrolled arrhythmias, myocardial infarction, angina, or heart disease as defined by the New York Heart Association Class III or IV.
15.Subjects diagnosed with another malignancy within 2 years prior to an enrollment. Subjects with prior malignancies must have completed all treatments with no recurrence within 2 years to an enrollment. Subjects with early stage squamous cell carcinoma of the skin, basal cell carcinoma of the skin, or cervical intraepithelial neoplasia may be eligible for participation at the Investigator’s discretion.
16.Subjects who have had surgery (other than placement of vascular access and bone marrow biopsy) within 4 weeks of study entry (screening), or subjects with incomplete recovery from any prior surgical procedures.
17.Other concurrent disease and/or medical condition including cardiac condition, which, in the judgment of the Investigator, would prevent the subject’s participation.
18.Unwilling or unable to comply with the protocol.
19.Subjects with suspected (case definition A or B), probable, or confirmed diagnosis of COVID-19 based on the World Health Organization diagnostic criteria (Table 2).
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1. Infezione sistemica attiva non controllata.
2. Qualsiasi trattamento precedente con più di 1 inibitore di JAK.
3. Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con inibitore di JAK e soddisfa uno dei seguenti criteri:
a. La durata del trattamento è pari o superiore a 180 giorni.
b. Perdita di risposta della milza (risposta definita come diminuzione di almeno il 50% della lunghezza della milza alla palpazione; perdita di risposta definita come aumento superiore al 50% della lunghezza della milza rispetto alla risposta migliore).
c. Ricezione di eventuali benefici clinici dell’inibitore di JAK a discrezione dello sperimentatore.
4. Precedente trattamento con NS-018.
5. Soggetti che ricevono attivamente un agente sperimentale concomitante.
6. Soggetti con qualsiasi evento avverso non risolto di grado superiore a 1 diverso dagli eventi avversi ematologici verificatisi a seguito di una precedente terapia antitumorale.
7. È disponibile una terapia potenzialmente curativa:
- Sono esclusi i candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche in cui il trapianto è un'opzione disponibile e praticabile e di priorità superiore a questo studio.
- Se il soggetto ha rifiutato il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, non ha alcun donatore per il trapianto o, a giudizio dello sperimentatore, non è idoneo al trapianto, può essere arruolato.
8. Attuale assunzione di farmaci sostanzialmente metabolizzati dal citocromo P450 (CYP) 1A2 o CYP3A4 (vedere Appendice 5) o assunzione di farmaci noti per essere forti inibitori o induttori di CYP3A4 (vedere Appendice 5).
9. Gravidanza o allattamento.
10. Radioterapia per splenomegalia nei 6 mesi precedenti l’ingresso nello studio (Screening).
11. Anamnesi di splenectomia o necessità di sottoporsi a splenectomia.
12. Stato noto di positività al virus dell'immunodeficienza umana.
13. Epatite attiva nota o anamnesi di epatite virale B o epatite C.
14. Soggetti con una grave condizione cardiaca negli ultimi 6 mesi, quali aritmie non controllate, infarto miocardico, angina o cardiopatia come definito dalla New York Heart Association di classe III o IV.
15. Soggetti con diagnosi di un’altra neoplasia maligna nei 2 anni precedenti l’arruolamento. I soggetti con neoplasie pregresse devono aver completato tutti i trattamenti senza alcuna recidiva nei 2 anni precedenti l’arruolamento. I soggetti con carcinoma cutaneo a cellule squamose allo stadio iniziale, carcinoma cutaneo a cellule basali o neoplasia intraepiteliale cervicale possono essere idonei alla partecipazione a discrezione dello sperimentatore.
16. Soggetti che si sono sottoposti a intervento chirurgico (diverso dal posizionamento di accesso vascolare e biopsia del midollo osseo) entro 4 settimane dall’ingresso nello studio (screening) o soggetti con recupero incompleto da qualsiasi precedente procedura chirurgica.
17. Altra malattia e/o condizione medica concomitante, tra cui una condizione cardiaca che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del soggetto.
18. Mancata volontà o incapacità di attenersi al protocollo.
19. Soggetti con diagnosi sospetta (definita di caso A o B), probabile o confermata di COVID-19, sulla base dei criteri diagnostici dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (Tabella 2). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Proportion of subjects who achieve => 35% reduction in spleen volume from baseline to Week 24 as measured by MRI (or by CT for applicable subjects)
• Proportion of subjects who achieve => 50% reduction in total symptom score from baseline to Week 24 as measured by the MFSAF v4.0 |
• Percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione =>35% del volume della milza dal basale alla Settimana 24, misurata mediante RM (o TAC per i soggetti pertinenti).
• Percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione =>50% nel punteggio dei sintomi totali dal basale alla Settimana 24, misurata mediante lo strumento MFSAF v4.0. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Proportion of subjects who achieve => 35% reduction in spleen volume from baseline at any time up to Week 24 as measured by MRI (or by CT for applicable subjects)
• Comparison of the safety of NS-018 versus BAT |
• Percentuale di soggetti che raggiungono una riduzione => 35% del volume della milza dal basale in qualsiasi momento fino alla Settimana 24, misurata mediante RM (o TAC per i soggetti pertinenti).
• Confronto della sicurezza di NS-018 rispetto alla BAT. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 38 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Thailand |
| United States |
| France |
| Poland |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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