E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
invasive fungal infections due to Aspergillus spp. |
infezioni fungine invasive da Aspergillus spp. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
invasive fungal infections |
infezioni fungine invasive |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10017533 |
E.1.2 | Term | Fungal infection |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare all-cause mortality (ACM) at Day 42 following treatment with olorofim versus treatment with AmBisome® followed by standard of care (SOC) in the intent to treat (ITT) patients with Invasive Fungal Disease (IFD) caused by Aspergillus species (invasive aspergillosis [IA). |
Per confrontare la mortalità per tutte le cause (ACM) al giorno 42 dopo il trattamento con olorofim rispetto al trattamento con AmBisome® seguito da standard di cura (SOC) nell'intento di trattare (ITT) i pazienti con malattia fungina invasiva (IFD) causata dalle specie Aspergillus ( aspergillosi invasiva [IA). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To compare the treatment effects with olorofim versus AmBisome® followed by SOC on Data Review Committee-adjudicated assessment of overall outcome in patients with IA at Day 42, 84, and End Of Treatment. •To compare the treatment effects with olorofim versus treatment with AmBisome® followed by SOC on: -Investigator-assessed overall response at Day 14, 28, 42, 84, EOT, and Follow up (FU) -Galactomannan index at Day 14, 28, 42, 84, EOT, FU -All cause mortality at Day 84 -Survival time -Data Review Committee attribution of mortality to IA at Day 42 and 84 -Diagnosis of a secondary fungal infection at any time through EOT -Quality of life as measured by the 5 Level 5 Dimension (EQ-5D-5L) at Baseline, Days 14, 28, 42, 84, and EOT. •To assess the safety and tolerability of treatment with olorofim relative to AmBisome® followed by SOC up to Day 84 and FU visits. •To collect olorofim systemic exposure data for population pharmacokinetic modelling. •To collect health variables. |
•Confrontare gli effetti del trattamento con olorofim rispetto a AmBisome® seguito da SOC sulla valutazione dell'esito complessivo nei pazienti con IA al giorno 42, 84 e alla fine del trattamento, secondo il comitato di revisione dei dati. •Confrontare gli effetti del trattamento con olorofim rispetto al trattamento con AmBisome® seguito da SOC su:Risposta globale valutata dallo sperimentatore al giorno 14, 28, 42, 84, EOT e follow-up (FU), Indice di galattomannano al giorno 14, 28, 42, 84, EOT, FU; Mortalità per tutte le cause al giorno 84, Tempo di sopravvivenza, Attribuzione del comitato di revisione dei dati della mortalità a IA al giorno 42 e 84 ; Diagnosi di un'infezione fungina secondaria in qualsiasi momento tramite EOT; Qualità della vita misurata dalla dimensione 5 di livello 5 (EQ-5D-5L) al basale, ai giorni 14, 28, 42, 84 ed EOT. •Valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con olorofim rispetto ad AmBisome® seguito da SOC fino al Giorno 84 e visite FU. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male and female patients ages = 18 years and weigh more than 40kg, […] or Patients unable to write and/or read but who fully understand the oral information given by the Investigator 2.Patients with proven IA at any site or probable LRTD IA […] 3.Patients requiring therapy with an antifungal agent other than a mould-active azole on the basis of IA refractory to mould-active azole therapy, proven resistance to the mould active azoles, breakthrough infection on mould-active triazole prophylaxis, or azole drug-drug interactions (or potential for drug drug interactions). […] Patients must meet at least one of these criteria : a)Proven or suspected azole resistance in patients who have had = 96 hours of potentially effective prior therapy […] b)Breakthrough infection on triazole prophylaxis: patients who have had any duration of prophylaxis prior to the breakthrough but = 96 hours of potentially effective prior therapy. c)Azole DDIs (or potential for DDIs) in patients who have had = 96 hours of potentially effective prior therapy. d)Invasive aspergillosis refractory to triazole therapy in patients who have had = 28 days of prior therapy where refractory IA was defined per an international expert meeting report 4.AmBisome® is an appropriate therapy for the patient. 5.Ability and willingness to comply with the protocol. 6.Female patients must be non-lactating and at no risk of pregnancy […] 7.Male patients with female partners of childbearing potential must either totally abstain from sexual intercourse or use a highly effective means of contraception. 8.Patients must be able to take oral medication. For more details, please refer to the protocol. |
1. Pazienti maschi e femmine di età = 18 anni e di peso superiore a 40 kg, […] o Pazienti incapaci di scrivere e/o leggere ma che comprendono appieno le informazioni orali fornite dallo sperimentatore 2.Pazienti con comprovata IA in qualsiasi sito o probabile LRTD IA […] 3.Pazienti che richiedono una terapia con un agente antimicotico diverso da un azolo muffe-attivo sulla base di IA refrattari alla terapia con azoli muffe-attive, provata resistenza agli azoli muffe-attivi, infezione da sfondamento durante la profilassi con triazoli muffe-attive o farmaci azolici interazioni farmacologiche (o potenziali interazioni farmacologiche). […] I pazienti devono soddisfare almeno uno di questi criteri: a) Resistenza all'azolo provata o sospetta in pazienti che hanno avuto = 96 ore di terapia precedente potenzialmente efficace […] b) Infezione rivoluzionaria durante la profilassi con triazolo: pazienti che hanno avuto una qualsiasi durata della profilassi prima della svolta ma = 96 ore di terapia precedente potenzialmente efficace. c) DDI azolici (o potenziali DDI) in pazienti che hanno avuto = 96 ore di terapia precedente potenzialmente efficace. d) Aspergillosi invasiva refrattaria alla terapia con triazolo in pazienti che hanno avuto = 28 giorni di precedente terapia in cui l'IA refrattaria è stata definita in base a un rapporto di una riunione di esperti internazionali 4.AmBisome® è una terapia appropriata per il paziente. 5.Capacità e disponibilità a rispettare il protocollo. 6.Le pazienti di sesso femminile devono essere non in allattamento e non a rischio di gravidanza […] 7. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono astenersi totalmente dai rapporti sessuali o utilizzare un mezzo contraccettivo altamente efficace. 8. I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale. Per maggiori dettagli, fare riferimento al protocollo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Women who are pregnant or breastfeeding. 2.Known history of allergy, hypersensitivity, or any serious reaction to any component of the study drug (olorofim or AmBisome®). 3.Patients with only chronic aspergillosis, aspergilloma or allergic bronchopulmonary aspergillosis. 4.Suspected mucormycosis (zygomycosis). Evidence for the presence of olorofim non susceptible filamentous fungi such as Mucorales should be urgently followed up. Increased vigilance for the possibility of mucormycosis (zygomycosis) is required for suspected IA with negative baseline GM. 5.Patients with a known active second fungal infection of any type, other than candidiasis being treated with fluconazole. 6.The use of an echinocandin as Candida prophylaxis (see discussion of concomitant antifungal agents). 7.Microbiological findings (eg, bacteriological, virological) or other potential conditions that are temporally related and suggest a different aetiology for the clinical features. 8.Human immunodeficiency virus (HIV) infection but not currently receiving antiretroviral therapy. In cases where HIV infection is first diagnosed at the same time as the invasive fungal infection, if antiretroviral therapy is commenced at the time of enrolment, then such patients are eligible for enrolment. 9.Any known or suspected condition of the patient that may jeopardize adherence to the protocol requirements or impede the accurate measurement of efficacy (eg, neutropenia not expected to resolve, patients with uncontrolled malignancy who are treatment refractory and receiving only palliative therapy). 10.Patients with a concomitant medical condition that, in the opinion of the Investigator, may be an unacceptable additional risk to the patient should he/she participate in the study. 11.Patients previously enrolled in a study with olorofim/F901318. |
1. Donne in gravidanza o allattamento. 2.Anamnesi nota di allergia, ipersensibilità o qualsiasi reazione grave a qualsiasi componente del farmaco in studio (olorofim o AmBisome®). 3.Pazienti con solo aspergillosi cronica, aspergilloma o aspergillosi broncopolmonare allergica. 4.Sospetta mucormicosi (zigomicosi). Le prove per la presenza di funghi filamentosi non suscettibili olorofim come Mucorales dovrebbero essere seguite con urgenza. È necessaria una maggiore vigilanza per la possibilità di mucormicosi (zigomicosi) per sospetta IA con GM negativo al basale. 5.Pazienti con una seconda infezione fungina attiva nota di qualsiasi tipo, diversa dalla candidosi in trattamento con fluconazolo. 6.L'uso di un'echinocandina come profilassi contro la Candida (vedi discussione sugli agenti antimicotici concomitanti). 7. Reperti microbiologici (ad es. batteriologici, virologici) o altre potenziali condizioni che sono temporalmente correlate e suggeriscono un'eziologia diversa per le caratteristiche cliniche. 8. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) ma non attualmente in terapia antiretrovirale. Nei casi in cui l'infezione da HIV viene diagnosticata per la prima volta contemporaneamente all'infezione fungina invasiva, se la terapia antiretrovirale viene iniziata al momento dell'arruolamento, tali pazienti possono essere arruolati. 9.Qualsiasi condizione nota o sospetta del paziente che possa compromettere l'adesione ai requisiti del protocollo o impedire la misurazione accurata dell'efficacia (p. es., neutropenia di cui non si prevede la risoluzione, pazienti con neoplasie maligne non controllate che sono refrattari al trattamento e ricevono solo terapia palliativa). 10.Pazienti con una condizione medica concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rappresentare un rischio aggiuntivo inaccettabile per il paziente qualora questi partecipi allo studio. 11.Pazienti precedentemente arruolati in uno studio con olorofim/F901318. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
All cause mortality rate at Day 42 in the ITT population |
Tasso di mortalità per tutte le cause al giorno 42 nella popolazione ITT |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Data Review Committee-adjudicated assessment of overall response rate at EOT (key secondary analysis) and at Day 42 and Day 84. •Investigator assessment of clinical, radiological, and mycological response at Day 14, Day 28, Day 42, Day 84, End Of Treatment , and Follow up. •Galactomannan index on Day 14, Day 28, Day 42, Day 84, End Of Treatment, and Follow-Up. •All cause mortality rate at Day 84. •Survival time. •Data Review Committee attribution of mortality to IA at Day 42 and Day 84. •Diagnosis of a secondary fungal infection at any time through EOT. •Quality of life as judged by EQ-5D-5L at baseline, Day 14, Day 28, Day 42, Day 84, and EOT |
•Valutazione del Data Review Committee del tasso di risposta globale all'EOT (analisi secondaria chiave) e al giorno 42 e al giorno 84. •Valutazione dello sperimentatore della risposta clinica, radiologica e micologica al giorno 14, giorno 28, giorno 42, giorno 84, fine del trattamento e follow-up. •Indice di galattomannano al giorno 14, giorno 28, giorno 42, giorno 84, fine del trattamento e follow-up. •Tasso di mortalità per tutte le cause al giorno 84. •Tempo di sopravvivenza. •Attribuzione della mortalità da parte del comitato di revisione dei dati a IA al giorno 42 e al giorno 84. •Diagnosi di un'infezione fungina secondaria in qualsiasi momento tramite EOT. •Qualità della vita giudicata da EQ-5D-5L al basale, giorno 14, giorno 28, giorno 42, giorno 84 ed EOT |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-Day 14, Day 28, Day 42, Day 84, End Of Treatment and Follow-Up |
-Giorno 14, Giorno 28, Giorno 42, Giorno 84, Fine del trattamento e follow-up |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
giudice in cieco, in cieco per sponsor, multicentrico, comparatore attivo, parallelo, a due bracci |
adjudicator-blinded, sponsor-blinded, multicentre, active comparator, parallel, two-arm |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Egypt |
Israel |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Singapore |
Taiwan |
Thailand |
United States |
Viet Nam |
France |
Poland |
Netherlands |
Spain |
Germany |
Belgium |
Turkey |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |