| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced rectal carcinoma |
| Carcinome localement avancé du rectum |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rectum cancer |
| Cancer du rectum |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007450 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma of rectum stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase II: To assess, for favorable patients responders to neoadjuvant CT (NACT), a de-escalation treatment strategy respecting a satisfactory R0 resection rate (90%).
Phase III: To assess for favorable patients responders to NACT a de-escalation treatment strategy respecting the actual 3 years DFS in a non-inferiority trial.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To estimate the compliance rate of the therapeutic schedule; the pathological complete response rate; the tumor regression grading; the efficiency of MRI (Volume, Down staging-sizing, CRM, neo adjuvant rectal score for prognosis
-to estimate
the local recurrence rate; the metastatic recurrence rate, the Disease Free Survival; the Overall survival
-To evaluate the operative morbidity; the sphincter-saving surgery rate; the post-operative morbidity, the Functional results (digestive, urinary and sexual functional results); the quality of life (QLQ-C30+CR29)
Ancillary study
- To estimate the impact of the functional evaluation of the response by PET CT (before and after neoadjuvant Chemotherapy) as predictive of the tumor response to neoadjuvant therapy,
- To develop a radiomic specific program to predict early the tumoral response from the MRI data base |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Written consent for study
2)Patients aged over 18 years old,
3)WHO performance status 0-1,
4)Histologically confirmed diagnosis of adenocarcinoma of the rectum,
5)Distal part of the tumor from 2 to 12 cm from the anal verge,
6)No unequivocal evidence of established metastatic disease,
7)MRI evaluation of the locally advanced tumor:
a)predictive CRM < 2mm
b)T3c-d (extending ≥ 5mm beyond the muscularis propria) with EMVI (extra mural venous invasion)
c)T4a - b (except bone and sphincteric invasion),
8)General condition considered suitable for radical pelvic surgery and a systemic therapy with FOLFIRINOX,
9)Adequate hematologic, hepatic, renal and ionogram function assessed within 7 days prior to study treatment
a.Platelet count ≥ 100,000/mm3; Hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL; Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/ mm3
b.Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN, Alkaline phosphatases ≤ 3 x ULN and AST and ALT ≤ 3 x ULN
c.Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or calculated creatinine clearance ≥ 50 ml/min according to MDRD,
d.Kalemia, Calcemia and Magnesemia within normal limits,
10)For women of reproductive potential, negative serum beta human chorionic gonadotropin (β-HCG) pregnancy test obtained within 7 days before the start of study treatment. Women not of reproductive potential are female patients who are postmenopausal or permanently sterilized (e.g., tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy),
11)For women of childbearing potential and men, agreement to use an adequate contraception for the duration of study participation and up to 6 months following completion of therapy for women and male patients. Females of childbearing potential who are sexually active with a non-sterilized male partner must use 2 methods of effective contraception. The investigator or a designated associate is requested to advise the patient on how to achieve an adequate birth control.
Adequate contraception is defined in the study as any medically recommended method (or combination of methods) as per standard of care,
12)No evidence of established or acute ischemic heart disease,
13)Willing to participate to the study, and able to give informed consent and to comply with the treatment and follow-up schedules,
14)Affiliation to the French Social Security System.
After neoadjuvant chemotherapy
-Patient with tumoral regression ≥ 60% AND CRM ≥ 1mm
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1)Consentement éclairé, écrit pour le traitement à l'étude,
2)Patients ≥ 18 ans,
3)Statut ECOG PS ≤ 1,
4)Adénocarcinome rectal histologiquement prouvé,
5)Tumeur rectale dont la partie distale se situe de 2 à 12 cm de la marge anale,
6)Absence de métastases décelables au TDM thoraco-abdomino-pelvien,
7)Tumeur primitive évaluée par IRM avec
a.Une CRM prédictive < 2 mm
b.Tumeur T3c-d (extension ≥ 5 mm au-delà de la muscalaris propria) avec des embols veineux extramuraux (EMVI)
c.T4a-b (à l’exception d’un envahissement osseux ou sphinctérien),
8)Etat général compatible avec une chirurgie pelvienne radicale et une chimiothérapie systémique par Folfirinox,
9)Fonctions hématologique, hépatique et rénale correctes évaluées dans les 7 jours avant le traitement à l’étude:
a.Plaquettes ≥ 100 000/mm3; Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL; Taux de polynucléaires neutrophiles ≥ 1 500/ mm3
b.Bilirubinémie totale ≤ 1.5 x LSN, Phosphatases alcalines (PAL) ≤ 3 x LSN et AST et ALT ≤ 3.0 x LSN
c.Créatinine sérique ≤ 1.5 x LSN ou clairance calculée de la créatinine ≥ 50 ml/min en utilisant la formule MDRD
d.Kaliémie, Calcémie et Magnésémie dans les limites de la normale
10)Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test sanguin de grossesse dans un délai maximum de 7 jours avant de débuter le traitement à l’étude.
Les femmes qui n'ont pas de potentiel reproductif sont des femmes ménopausées ou ayant eu une stérilisation définitive (ex : occlusion tubaire, ystérectomie, salpingectomie bilatérale).
11)Des mesures contraceptives adéquates doivent être utilisées par les hommes et les femmes non ménopausées avant d’entrer dans l’essai jusqu’à 6 mois après la dernière administration du traitement pour les femmes et les hommes.
Les femmes sexuellement actives avec un partenaire masculin qui n’est pas stérile doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces. L’investigateur ou son représentant doit pouvoir conseiller les patients ou les patientes sur le choix d’une contraception appropriée pour contrôler les naissances. Une contraception adéquate se définie dans l’étude comme toute méthode ou combinaison de méthodes médicalement recommandée selon les standards habituels,
12)Aucun signe de cardiopathie ischémique chronique ou aiguë
13)Volonté et capacité de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux examens de laboratoire et autres procédures de l'étude,
14)Patient affilié à un régime français d’assurance maladie.
Les patients randomisés après le traitement néoadjuvant devront en plus satisfaire au critère suivant :
-Patient avec une régression tumorale ≥ 60% et CRM ≥ 1 mm.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Non measurable rectal tumor or not assessed by MRI before inclusion
2)Ultra-low rectal tumor at diagnosis which imposes radiotherapy administration (inferior tumor pole less than 1 cm from the upper part of the levator ani)
3)Patient with a history of chemotherapy or pelvic radiotherapy
4)Contraindication to chemotherapy and/or radiotherapy
5)Complete or partial Dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD) deficiency (uracilemia ≥ 16 ng/mL)
6)Neuropathie sensitive périphérique ≥ 2
7)ECG with a QT/QTc interval higher than 450 ms for men and higher than 470 ms for women
8)Active cardiac disease including any of the following:
a) Congestive heart failure ≥ New York Heart Association (NYHA) class 2,
b) Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months),
c) Myocardial infarction less than 6 months before first dose of treatment,
d) Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic therapy (beta blockers or digoxin are permitted).
9)Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from colorectal cancer within 5 years prior to study inclusion, except for curatively treated cervical cancer in situ, non-melanoma skin cancer and superficial bladder tumors [Ta (non invasive tumor), Tis (carcinoma in situ) and T1 (lamina propria invasion)].
10)Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before start of treatment,
11)Any infection that could jeopardize treatment administration
12)Any other serious concomitant disease or disorder that may interfere with the patient's participation in the study and safety during the study (e.g., severe liver, heart, kidney, lung, metabolic, or psychiatric disorders).
13)History of inflammatory bowel disease
14)Patients with a history of pulmonary fibrosis or interstitial pneumonia
15)Patients using antivitamin K (Coumadin, etc...), it's possible to substitute the antivitamin K treatment with low molecular weight heparins (LMWHs) before starting chemotherapy.
16)Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or any constituent of the products.
17)Patient who received live attenuated vaccine within 10 days of inclusion
18)Pregnant or breastfeeding woman. If a patient is of childbearing age, she must have a negative pregnancy test (serum β-hCG) documented 72 hours prior to inclusion.
19)Patients treated with systemic investigational drugs within the past 30 days
20)Patient under curatorship or guardianship or safeguard justice
21)Inability to submit to medical monitoring of the trial for geographical, social or psychological reasons.
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1)Tumeur primitive rectale non mesurable ou non mesurée par IRM avant l’inclusion,
2)Tumeur rectale ultrabasse au diagnostic exigeant une radiothérapie afin de préserver le sphincter (pôle inférieur de la tumeur à moins de 1 cm du muscle élévateur de l’anus),
3)Patient ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique ou une radiothérapie,
4)Contre-indication à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie,
5)Déficience complète ou partielle de la DPD (Uracilémie ≥ 16 ng/ml),
6)Neuropathie sensitive périphérique ≥ 2,
7)ECG avec un intervalle QTc supérieur à 450 ms pour les hommes et 470 ms pour les femmes
8)Maladie cardiaque active comprenant :
a.Insuffisance cardiaque congestive selon New York Heart Association (NYHA) ≥ classe 2,
b.Angine de poitrine instable (symptômes au repos), nouvel épisode angineux débuté au cours des trois derniers mois,
c.Infarctus du myocarde de moins de 6 mois avant le début du traitement,
d.Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (les beta-bloquants ou digoxine sont permis),
9)Cancer antérieur ou concomitant qui est distinct du cancer colorectal dans les cinq années précédant l'inclusion dans l'étude, à l'exception du cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, du cancer de la peau hors mélanome et des tumeurs superficielles de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis carcinome in situ) et T1 (invasion lamina propria)],
10)Les événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels que les accidents vasculaires cérébraux (y compris les accidents ischémiques transitoires), les thromboses veineuses profondes ou les embolies pulmonaires dans les 6 mois précédant le début du traitement,
11)Toute infection qui pourrait compromettre l‘administration du traitement,
12)Toute affection qui, de l'avis de l’investigateur, pourrait nuire à l'évaluation du traitement à l'étude ou compromettre la sécurité des patients ou aux résultats de l'étude (maladie cardiaque, hépatique, pulmonaire, rénale, métabolique, psychiatriques),
13)Maladie inflammatoire intestinale,
14)Patient avec des antécédents de fibrose pulmonaire ou maladie pulmonaire interstitielle,
15)Patient prenant des antivitaminiques K (exemple : Coumadine etc..), il est possible de substituer le traitement antivitaminique K par des héparines de bas poids moléculaires (HBPM) avant de débuter la chimiothérapie),
16)Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou à l'un des excipients des produits,
17)Les vaccins vivants atténués sont interdits dans les 10 jours avant de débuter le traitement,
18)Femmes enceintes ou allaitantes,
19)Patient traité avec un médicament expérimental au cours des 30 derniers jours,
20)Incapacité légale (patient sous tutelle ou curatelle ou sauvegarde de justice),
21)Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase II: The primary endpoint is the R0 resection rate (R0 is defined as Circumferential resection margin (CRM) ≥1 mm). The excision limits will be determined precisely on the part, after exhaustive sampling of the maximum tumor extension zones and containing the surface of the inked mesorectum. No resection of primary tumour because of clinical complete response will be considered as a success. No resection of primary tumour because of local progression or the patient being unfit for surgery, response will be considered as a failure.
Phase III: The primary endpoint is the 3 year-DFS. DFS is defined as the time interval between randomization and the occurrence of the first event, such as local or metastatic recurrence, the development of a second cancer or death from any cause. |
Phase II : Le critère d'évaluation principal est le taux de résection R0 (R0 est défini comme une marge de résection circonférentielle (CRM) ≥1 mm). Les limites d'excision seront déterminées précisément sur la pièce, après prélèvement exhaustif des zones d'extension maximale de la tumeur et contenant la surface du mésorectum encré. L'absence de résection de la tumeur primaire en raison d'une réponse clinique complète sera considérée comme un succès. L'absence de résection de la tumeur primaire en raison d'une progression locale ou de l'inaptitude du patient à la chirurgie sera considérée comme un échec.
Phase III : Le critère d'évaluation principal est la DFS à 3 ans. La DFS est définie comme l'intervalle de temps entre la randomisation et la survenue du premier événement, tel qu'une récidive locale ou métastatique, le développement d'un second cancer ou le décès de toute cause.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase II : within 15 days after surgery
Phase III : 3 years |
Phase II : dans les 15 jours après la chirurgie
Phase III : 3 ans |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Oncological endpoints :
-The compliance rate of the therapeutic schedule
-The sphincter saving surgery rate
-Rates of TME grading (Quirke)
-Distal margin (DM)
-Pathological complete response rate
-Neoadjuvant rectal Score (NAR – Fokas & al)
-Local recurrence rate using the Time to local recurrence (TLR) defined as the time interval from the date of inclusion to the date of local recurrence.
-Metastasis recurrence rate using the Time to metastasis defined as the time interval from the date of inclusion to the date of metastasis
-3-year local recurrence free survival rate (L-RFS defined as the time interval from the date of inclusion to the date of local recurrence or death from any cause).
-3-year metastasis recurrence free survival rate (M-RFS defined as the time interval from the date of inclusion to the date of metastatic recurrence or death from any cause).
-3-year disease free survival rate (DFS) defined as the time interval from the date of inclusion until the date of the first cancer-related event, or death from any cause) in phase II.
-3 and 5-year Overall survival (OS) defined as the time interval from the date of inclusion and randomization to the date of death from any cause.
Morbidity :
-Operative morbidity: Clavien-Dindo score (3 & 4), definitive stoma rate, second surgery rate, rehospitalization rate.
Functional results evaluated by the adequate questionnaires :
-Digestive: LARS syndrome (6 and 12 months after closure of the stroma)
-Quality of life evaluated by the EORTC QLQ-C30 + CR29 questionnaires (Baseline, 30 days after surgery, 1 year and 2 years)
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Pour les critères oncologiques :
- Taux de compliance au schéma thérapeutique
- Taux de conservation du sphincter.
- Taux d’exérèse complet du mésorectum (TME) selon la
classification de Quirke
- Marge distale (MD)
- Taux de réponse tumorale complet
- Score rectal néoadjuvant
- Le taux de récidive locale en utilisant le temps jusqu’à la récidive locale qui est défini comme l'intervalle de temps entre la date d'inclusion et la date de récidive locale.
- Le taux de récidive métastatique en utilisant le délai jusqu'à l’apparition d’une métastase est défini comme l'intervalle de temps entre la date d'inclusion et la date d’apparition de la métastase
- Le taux de survie à 3 ans sans récidive locale (L-RFS est défini comme l'intervalle de temps entre la date d'inclusion et la date de récidive locale ou du décès, quelle qu'en soit la cause).
- Taux de survie à 3 ans sans récidive métastatique (SSM est défini comme l'intervalle de temps entre la date d'inclusion et la date de récidive métastatique ou du décès, quelle qu'en soit la cause).
- Taux de survie à 3 ans sans maladie (DFS) est défini comme l'intervalle de temps entre la date d'inclusion et la date du premier événement lié au cancer ou du décès, quelle qu'en soit la cause) en phase II.
- Survie globale (OS) à 3 et 5 ans est définie comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du décès, quelle qu’en soit la cause.
Pour la morbidité :
- Morbidité opératoire : score de Clavien-Dindo (3 et 4), taux de stomie définitive, taux de seconde chirurgie, taux de ré-hospitalisation.
Résultats fonctionnels évalués par les questionnaires adéquats :
-Digestif : Syndrome de LARS évalué par questionnaire à 6 mois et 1 an après la fermeture de la stomie
-Qualité de vie évaluée par les questionnaires EORTC QLQ-C30 + CR29 (Baseline, 30 jours après l'opération, 1 an et 2 ans)
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 108 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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