| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Solid Tumors |
| Tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Solid Tumors |
| Tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007050 |
| E.1.2 | Term | Cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase I dose escalation stage: To determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended dose (RD) of PM14
in combination with irinotecan in patients with selected advanced solid tumors (Note: dose escalation with primary granulocyte colony-stimulating factor [G-CSF] prophylaxis may be implemented to determine the RD, in the event of dose-limiting toxicities [DLTs] of the combination being exclusively related to neutropenia).
Phase II expansion stage: To confirm the RD determined during the dose escalation stage, and to evaluate the antitumor activity of PM14 and irinotecan in terms of overall response rate (ORR), according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1 in patients with selected advanced solid tumors. |
Fase I, Etapa de escalada de dosis: Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada (DR) de PM14 en combinación con irinotecán en pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados (Nota: Se podrá implementar una escalada de dosis con profilaxis primaria con factor estimulante de colonias de granulocitos [FEC-G] para determinar la DR, en caso de que las toxicidades limitantes de la dosis [TLD] de la combinación estén exclusivamente relacionadas con neutropenia).
Fase II, Etapa de expansión: Confirmar la DR determinada durante la etapa de escalada de dosis y evaluar la actividad antitumoral de PM14 e irinotecán en términos de tasa de respuestas global (TRG), conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) v.1.1 en pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the safety & tolerability of the combination in patients with selected advanced solid tumors
Characterize the pharmacokinetics of this combination and detect potential major drug-drug PK interactions
Evaluate pharmacogenetics in germline DNA by the presence or absence of PGt polymorphisms in genes relevant for PM14 disposition (distribution, metabolism and excretion) that may explain individual variability in main PM14 PK parameters
Conduct an exploratory pharmacogenomics analysis substudy in tumor and blood samples from patients consenting to the substudy and exposed to PM14 and irinotecan, to identify potential biomarkers of response and/or resistance to the combination
Dose escalation stage: obtain information on the antitumor activity of PM14 in combination with irinotecan
Expansion stage: evaluate clinical benefit (ORR or stable disease [SD] lasting over 4 months) and timeto- event endpoints in terms of progression-free survival and duration of response (DoR). |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad en pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados.
- Establecer la farmacocinética y detectar las principales potenciales interacciones FC entre fármacos.
- Valorar la farmacogenética en ADN de línea germinal a partir de presencia/ausencia de polimorfismos PGt en genes relevantes para la disposición de PM14 (distribución, metabolismo y excreción) que podrían explicar la variabilidad individual en los principales parámetros FC de PM14
- Realizar un subestudio de análisis farmacogenómico exploratorio en muestras de sangre y tumor en pacientes que consienten participar y expuestos a PM14 e irinotecán, e identificar posibles biomarcadores de respuesta y/o resistencia
Etapa de escalada de dosis: Obtener información de actividad antitumoral de PM14 con irinotecán.
Etapa de expansión: Evaluar beneficio clínico y criterios de valoración del tiempo hasta el acontecimiento en cuanto a supervivencia libre de progresión y duración de la respuesta |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Pharmacogenetic (PGt) and Pharmacogenomic (PGx) substudies |
| Subestudios de análisis farmacogenético y farmacogenómico |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntarily signed and dated written informed consent prior to any specific study procedure.
2) Age ≥ 18 years.
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) ≤ 1.
4) Histologically or cytologically-confirmed selected advanced solid tumors (see below) for which the standard of care therapies have failed, or are intolerant to standard of care therapies that are known to provide clinical benefit.
a) Gastrointestinal: esophageal carcinoma, gastric adenocarcinoma, pancreatic adenocarcinoma, biliary tract
carcinoma, hepatocarcinoma and poorly differentiated (grade 3) gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (Ki 67
index >20%; mitotic count >20%).
b) Lung: non-small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC).
c) Sarcoma: liposarcoma, leiomyosarcoma, synovial sarcoma and Ewing’s sarcoma.
d) Gynecological: epithelial ovarian carcinoma (including primary peritoneal disease and/or fallopian tube carcinomas
and/or endometrial adenocarcinomas), endometrial carcinoma and carcinoma of cervix.
e) Breast: ductal or lobular carcinoma.
f) Genitourinary tract tumors: urothelial bladder carcinoma, clear cell renal carcinoma and prostate adenocarcinoma.
g) Other: malignant pleural mesothelioma, extrapulmonary small cell carcinoma, and adrenocortical carcinoma.
5) In the Expansion stage only (tumor-specific cohort[s] at the RD):
a) Measurable disease according to RECIST v.1.1.
b) Documented disease progression per RECIST v.1.1 during or immediately after last therapy according to any of the
aforementioned criteria.
6) Washout periods:
a) At least three weeks since the last chemotherapy, radiotherapy (RT) >30 Gy, or monoclonal antibody (MAb)-containing
therapy.
b) At least two weeks since the last biological/investigational single-agent therapy (excluding MAbs) and/or palliative RT
(≤10 fractions or ≤30 Gy total dose).
c) In patients with hormone-sensitive breast cancer progressing while on hormone therapy (except for luteinizing hormonereleasing hormone [LHRH] analogues in pre-menopausalwomen or megestrol acetate), all other hormonal therapies must be stopped at least one week before study treatment start.
d) Castrate-resistant prostate cancer (CRPC) patients may continue receiving hormone therapy prior to and during study
treatment.
Note: washout periods will be referred to the day of first cycle administration (Day 1), not to the day of registration.
7) Adequate bone marrow, renal, hepatic, and metabolic function (assessed ≤ 7 days before registration):
a) Platelet count ≥ 100 x 109/L, hemoglobin ≥ 9.0 g/dL and absolute neutrophil count (ANC) ≥ 2.0 x 109/L.
b) Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3.0 x the upper limit of normal
(ULN), even in the presence of liver metastases.
c) Alkaline phosphatase (AP) ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN if diseaserelated/
in the case of liver metastases).
d) Total bilirubin ≤ 1.5 x ULN or direct bilirubin ≤ ULN.
e) Calculated creatinine clearance (CrCL) ≥ 30 mL/minute (using
Cockcroft-Gault formula).
f) Creatine phosphokinase (CPK) ≤ 2.5 x ULN.
g) Serum albumin ≥ 3.0 g/dL.*
8) Recovery to grade ≤ 1 or to baseline from any adverse event (AE)
derived from previous treatment (excluding alopecia and/or
cutaneous toxicity and/or peripheral neuropathy and/or fatigue
grade ≤ 2).
* Albumin transfusion to increase the blood level in order to fulfill the
inclusion criterion is strictly forbidden. |
1) Consentimiento informado por escrito con fecha y firma voluntaria antes de realizar cualquier procedimiento específico
del estudio.
2) Edad ≥ 18 años.
3) Estado funcional en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4) Tumores sólidos avanzados seleccionados con confirmación
histológica o citológica (ver a continuación) para los cuales los
tratamientos de referencia han fracasado, o que son intolerantes a
las tratamientos de referencia que se sabe que ofrecen un
beneficio clínico.
a) Gastrointestinal: carcinoma esofágico, adenocarcinoma
gástrico, adenocarcinoma pancreático, carcinoma de vías
biliares, hepatocarcinoma y neoplasias neuroendocrinas
gastroenteropancreáticas mal diferenciadas (grado 3) (índice
de Ki 67 > 20%; recuento mitótico > 20%).
b) Pulmón: cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer
de pulmón microcítico (CPM).
c) Sarcoma: liposarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y
sarcoma de Ewing.
d) Ginecológico: cáncer epitelial de ovario (incluyendo
enfermedad peritoneal primaria y/o carcinomas de las trompas
de Falopio y/o adenocarcinomas endometriales), carcinoma
endometrial y carcinoma de cuello uterino.
e) Mama: carcinoma ductal o lobular.
f) Tumores de las vías genitourinarias: carcinoma de vejiga
urotelial, carcinoma renal de células claras y adenocarcinoma
de próstata. g) Otros: mesotelioma pleural maligno, carcinoma
extrapulmonar microcítico y carcinoma adrenocortical.
5) Solo en la etapa de expansión (cohorte(s) específica(s) de
tumor(es) a la DR):
a) Enfermedad medible conforme a RECIST v.1.1.
b) Progresión de la enfermedad documentada conforme a
RECIST v.1.1 durante o inmediatamente después del último
tratamiento de acuerdo con cualquiera de los criterios
anteriormente citados.
6) Periodos de lavado farmacológico:
a) Al menos tres semanas desde la última quimioterapia,
radioterapia (RT) > 30 Gy o terapia que contenga anticuerpo
monoclonal (AcM).
b) Al menos dos semanas desde la última monoterapia en
investigación/biológica (excluyendo AcM) y/o RT paliativa
(≤ 10 fracciones o ≤ 30 Gy de dosis total).
c) En pacientes con cáncer de mama hormonosensible que
progresa con la terapia hormonal (salvo análogos de la
hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL] en
mujeres premenopáusicas o acetato de megestrol) es preciso la
suspensión del resto de tratamientos hormonales al menos una
semana antes del inicio del tratamiento del estudio.
d) Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración
(CPRC) pueden seguir recibiendo terapia hormonal antes y
durante la administración del tratamiento del estudio.
Nota: Los periodos de lavado farmacológico se referirán el día de
la primera administración del ciclo (Día 1), no el día de registro.
7) Función medular, renal, hepática y metabólica adecuada
(evaluadas ≤ 7 días antes del registro):
a) Número de plaquetas ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 9,0 g/dl y
recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 2,0 x 109/l.
b) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa
(ALT) ≤ 3,0 x límite superior del valor normal (LSN),
independientemente de la presencia de metástasis hepáticas.
c) Fosfatasa alcalina (FA) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en caso de
relación con la enfermedad/presencia de metástasis hepáticas).
d) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN o bilirrubina directa ≤ LSN.
e) Aclaramiento de creatinina calculado (ACr) ≥ 30 ml/minuto
(mediante el uso de la fórmula de Cockcroft-Gault).
f) Creatina fosfocinasa (CPK) ≤ 2,5 x LSN.
g) Albúmina sérica ≥ 3.0 g/dl*.
8) Recuperación a grado ≤ 1 o al valor basal de cualquier
acontecimiento adverso (AA) surgido a partir de un tratamiento
previo (excluyendo alopecia y/o toxicidad cutánea y/o neuropatía
periférica y/o fatiga de grado ≤ 2).
*Se prohíbe estrictamente la transfusión de albúmina para aumentar la
concentración sanguínea con el fin de cumplir el criterio de inclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Concomitant diseases/conditions:
a) History or presence of unstable angina, myocardial infarction,
congestive heart failure, or clinically significant valvular heart
disease within the previous year.
b) Symptomatic arrhythmia or any uncontrolled arrhythmia
requiring ongoing treatment.
c) Myopathy or any clinical situation that causes significant and
persistent elevation of CPK (> 2.5 x ULN in two different
determinations performed one week apart).
d) Ongoing chronic alcohol consumption or cirrhosis with Child-
Pugh score B or C. Known Gilbert disease.
e) Active uncontrolled infection.
f) Known human immunodeficiency virus (HIV) or known
hepatitis C virus (HCV) infection or active hepatitis B. For
hepatitis B, this includes positive tests for both Hepatitis B
surface antigen (HBsAg) and quantitative Hepatitis B
polymerase chain reaction (PCR). For hepatitis C, this includes
positive tests for both Hepatitis C antibody and quantitative
Hepatitis C PCR.
g) Any past or present chronic inflammatory colon and/or liverdisease, past intestinal obstruction, pseudo or sub-occlusion or
paralysis.
h) Evident symptomatic pulmonary fibrosis or interstitial
pneumonitis, pleural or cardiac effusion rapidly increasing
and/or necessitating prompt local treatment within seven days.
i) Any other major illness that, in the Investigator’s judgment,
will substantially increase the risk associated with the
patient’s participation in this study (e.g., COVID-19).
2) Prior treatment with lurbinectedin (Zepzelca®), trabectedin
(Yondelis®) or topoisomerase I inhibitors is excluded, if the last
dose was administered within six months prior to the first infusion
of PM14 and irinotecan.
3) Use of (strong or moderate) inhibitors or strong inducers of
CYP3A4 activity within two weeks prior to the first infusion of
PM14 and irinotecan.
4) Active or untreated central nervous system (CNS) involvement.
Exception: patients with previously treated CNS metastases are
eligible provided they have to show radiographic stability
(defined as no CNS progression for at least four weeks from postradiotherapy
brain scan to brain scan performed during study
screening), and patients should not have neurologic
sign/symptoms secondary to the brain metastases or RT. Any
steroid treatment must be completed ≥14 days before the first
dose of study treatment. Note: for all SCLC patients regardless of
prior history of brain metastases or patients with other solid
tumors and previously treated CNS metastases, adequate CNS
imaging (contrast enhanced-computed tomography [CT] or
magnetic resonance imaging [MRI], if applicable) will be
performed at baseline to document any disease involvement.
5) Limitation of the patient’s ability to comply with the treatment or
follow-up protocol.
6) Women who are pregnant or breast feeding and fertile patients
(men and women) who are not using an effective method of
contraception.
Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to use an effective contraception method to avoid pregnancy during the course of the trial (and for at least six months after the last infusion). Fertile male patients must agree to refrain from
fathering a child or donating sperm during the trial and for four months after the last infusion. |
1) Afecciones/enfermedades concomitantes:
a) Antecedentes o presencia de angina inestable, infarto de
miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva o valvulopatía
cardiaca clínicamente significativa en el año anterior.
b) Arritmia sintomática o cualquier arritmia no controlada que
requiere tratamiento continuo.
c) Miopatía o cualquier situación clínica que produce una
elevación significativa y persistente de CPK (> 2,5 × LSN en
dos determinaciones diferentes realizadas con una semana de
diferencia).
d) Cirrosis o consumo crónico de alcohol continuo con
puntuación B o C según Child-Pugh. Enfermedad de Gilbert
conocida.
e) Infección no controlada activa.
f) Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o
por el virus de la hepatitis C (VHC) conocida o hepatitis B
activa. En el caso de hepatitis B, esto incluye una prueba
positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B
(HBsAg) y la reacción en cadena de la polimerasa de hepatitis
B cuantitativa (RCP). En el caso de hepatitis C, esto incluye
una prueba positiva para el anticuerpo de hepatitis C y hepatitis
C cuantitativa mediante RCP.
g) Cualquier enfermedad hepática /o colónica inflamatoria
crónica pasada o presente, anterior obstrucción intestinal,
pseudo o suboclusión o parálisis.
h) Fibrosis pulmonar sintomática evidente o neumonitis
intersticial, derrame pleural o cardiaco que aumenta
rápidamente y/o precisa un tratamiento local inmediato en un
margen de siete días.
i) Cualquier otra enfermedad importante que, a juicio del
investigador, pudiera aumentar de manera sustancial los
riesgos derivados de la participación del paciente en el estudio
(p. ej., COVID-19).
2) Se excluye el tratamiento previo con lurbinectedina (Zepzelca®),
trabectedina (Yondelis®) o inhibidores de la topoisomerasa I, si la
última dosis se administró en los seis meses previos a la primera
infusión de PM14 e irinotecán.
3) Uso de inhibidores (potentes o moderados) o inductores potentes
de la actividad de CYP3A4 en las dos semanas previas a la
primera infusión de PM14 e irinotecán.
4) Afectación activa o no tratada del sistema nervioso central (SNC).
Excepción: Los pacientes con metástasis en el SNC previamente
tratadas se consideran elegibles siempre y cuando hayan
demostrado estabilidad radiográfica (se define como ausencia de
progresión en el SNC durante un mínimo de cuatro semanas
desde el escáner cerebral posterior a la radioterapia hasta la
prueba cerebral efectuada durante la selección del estudio), y los
pacientes no deben presentar signos/síntomas neurológicos tras
las metástasis cerebrales o RT. Cualquier tratamiento con
corticoesteroides debe haberse completado ≥ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Para todos los
pacientes con CPM independientemente de los antecedentes
previos de metástasis cerebrales o pacientes con otros tumores
sólidos y metástasis en el SNC previamente tratadas, las pruebas
por imagen adecuadas del SNC (resonancia magnética [RM] o
tomografía computarizada [TC] intensificada con contraste, si
fuera aplicable) se llevarán a cabo al inicio para documentar la
afectación de la enfermedad.
5) Limitación de la capacidad del paciente para cumplir con el
tratamiento o seguir el protocolo.
6) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y pacientes
fértiles (hombres y mujeres) que no emplean un método
anticonceptivo eficaz.
Las mujeres en edad fértil (MEF) deben aceptar utilizar un
método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante la
realización del ensayo (y al menos en los seis meses posteriores a
la última infusión). Los pacientes varones fértiles deben aceptar
no engendrar un hijo o donar esperma durante el ensayo y en los
cuatro meses después de la última infusión. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Dose Escalation Phase: Determination of the Maximum Tolerated Dose and the Recommended Dose
Definition of Dose-limiting Toxicities
Expansion Phase: Overall Response Rate |
Fase de Escalada de Dosis: Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada (DR)
Etapa de expansión: Confirmar la DR determinada
durante la etapa de escalada de dosis |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study |
| A lo largo del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Both stages:
Safety
Pharmacokinetics
Pharmacogenetics
Pharmacogenomics
Efficacy |
Ambas Fases:
Seguridad
Farmacocinética
Farmacogenética
Farmacogenómica
Eficacia |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Along the study. |
| A lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Clinical and Pharmacokinetic study of PM14 in combination with Irinotecan |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estudio clínico y farmacocinético de fase I/II, multicéntrico y abierto sobre PM14 en combinación |
| Phase I / II, multicenter, open label, clinical and pharmacokinetical study of PM14 in combination |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 9 months after treatment discontinuation of the last patient (LPLV) or 12 months after accrual of the last evaluable patient, whatever occurs first (unless the Sponsor decides to close prematurely). |
| 9 meses después de la suspensión del tratamiento del último paciente (última visita del último paciente) o 12 meses después de la inclusión del último paciente evaluable, lo que ocurra primero (a menos que los promotores decidan cerrar el ensayo de manera prematura). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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