| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-small cell lung cancer with brain metastasis |
| Cáncer de pulmón no microcítico con metástasis cerebrales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-small cell lung cancer with brain metastasis |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas con metástasis cerebrales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to determine the rate of intracranial clinical benefit, defined as the percentage of patients who had lack of radiological or clinical progression for at least 6 months according to RANO-BM assessment criteria |
| El objetivo principal de este ensayo es determinar la tasa de beneficio clínico intracraneal, definido como el porcentaje de pacientes que presentaron ausencia de progresión radiológica o clínica durante al menos 6 meses según los criterios de evaluación de RANO-BM. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of chemotherapy in patients with NSCLC and synchronous brain metastases in terms of objective response rate (ORR), duration of response (DOR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).
-To evaluate the efficacy of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of chemotherapy in patients with NSCLC and synchronous brain metastases in terms of the investigator assessed bicompartimental PFS defined as systemic PFS (excluding CNS) as per RECIST version 1.1 and PFS in the CNS as per RANO-BM criteria
-To evaluate the safety of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of chemotherapy in patients with NSCLC and synchronous brain metastases.
- Overall survival (OS) at 12, 18 and 24 defined as the time from enrollment to death from any cause at this landmark timepoints
-To determine the quality of life (QoL) |
-Evaluar la eficacia de Nivolumab + Ipilimumab + 2 ciclos de QT a en pacientes con NSCLC y metástasis cerebrales sincrónicas en términos de tasa de respuesta objetiva (TRG), duración de la respuesta (DOR), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG).
- Evaluar la eficacia de Nivolumab +Ipilimumab + 2 ciclos de QT en pacientes con CPCNP y metástasis cerebrales sincrónicas en términos de la SLP bicompartimental evaluada por el investigador definida como SLP sistémica (excluyendo SNC) según RECIST versión 1.1 y SLP en el SNC según los criterios RANO-BM.
-Evaluar la seguridad de Nivolumab +Ipilimumab + 2 ciclos de QT en pacientes con NSCLC y metástasis cerebrales sincrónicas.
Ocurrencia y severidad de eventos adversos, con severidad determinada de acuerdo con los criterios NCI CTCAE v5.0.
- Supervivencia general (SG) a los 12, 18 y 24 años definida como el tiempo desde la inclusión hasta la muerte por cualquier causa
-Determinar la calidad de vida (QoL) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. COHORT A
- Patients with histologically or cytologically confirmed stage IV NSCLC who did not receive any prior systemic therapy for advanced disease and have synchronous untreated brain metastases which does not cause neurologic symptoms and does not require systemic corticosteroid treatment within 10 days before initiating study treatment (controlled seizures with antiepileptic drugs should be allowed).
2. COHORT B:
-Patients with histologically or cytolotically confirmed stage IV NSCLC who did not receive any prior systemic therapy for advanced disease and have synchronous brain metastasis causing neurologic signs and symptoms controlled with medium-low doses of corticosteroids (≤ 25mg/d of prednisone or ≤ 4mg/d of dexamethasone) but have good performance status (ECOG PS0-1).
-At least one untreated brain lesion in patients who already received focal radiotherapy (stereotactic focal radiotherapy) of prior brain lesions are eligible if novel brain lesions appear which are measur-able and not suitable for focal radiotherapy.3. Patients with early or locally advanced NSCLC who have recurred after 6 months of completing adjuvant or neoadjuvant chemotherapy and have brain metastases are also eligible
3. ECOG performance status 0-1
4. Patients aged ≥ 18 years
5. Systemic measurable disease by computed tomography (CT) per response evaluation criteria in solid tumors version (RECIST) 1.1 criteria and brain measurable disease by magnetic resonance im-aging (MRI) per RANO-BM criteria
6.Availability of a formalin-fixed paraffin-embedded block containing tumor tissue or 10 unstained slides. Archival tumor tissue can be sent if it was obtained less than 12 months ago.
7.Correct hematological, hepatic and renal function i. Neutrophils ≥ 1500×109/L ii. Platelets ≥ 100 ×109/L iii. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL iv. Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance (CrCl) ≥ 45 mL/min (if using the Cockcroft-Gault formula below): a. Female CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 0.85/ 72 x serum creatinine in mg/dL b. Male CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 1.00/ 72 x serum creatinine in mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN. Patients with documented liver metastases: AST and/or ALT ≤ 5 × ULN vi. Total Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 x ULN)
vii. PT/APTT ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN). This applies only to patients who are not receiving therapeutic anticoagulation; patients receiving therapeutic anticoagu-lation should be on a stable dose
8.Patient consent must be obtained in the appropriate manner as established in the applicable local and regulatory requirements
9.Patients must be accessible for treatment and follow-up
10.Women of childbearing potential, including women who had their last menstrual period in the last 2 years, must have a negative serum or urine pregnancy test within 3 days before randomization.
11. All sexually active men and women of childbearing potential must use a highly effective contra-ceptive method (<1% failure rate) during the study treatment and for a period of at least 5 months for females and 7 months for males following the last administration of trial drugs |
1. COHORTE A
- Pacientes con NSCLC en estadio IV confirmado histológica o citológicamente que no recibieron ningún tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada y tienen metástasis cerebrales sincrónicas no tratadas que no causan síntomas neurológicos y no requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos dentro de los 10 días antes de iniciar el tratamiento del estudio ( se permiten las convulsiones controladas con fármacos antiepilépticos).
2. COHORTE B:
-Pacientes con NSCLC en estadio IV confirmado histológicamente o citológicamente que no recibieron ningún tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada y tienen metástasis cerebral sincrónica que causa signos y síntomas neurológicos controlados con dosis medias-bajas de corticosteroides (≤ 25 mg / día de prednisona o ≤ 4 mg / d de dexametasona) pero tienen un buen estado funcional (ECOG PS0-1).
-Al menos una lesión cerebral no tratada en pacientes que ya recibieron radioterapia focal (radio-terapia focal estereotáctica) de lesiones cerebrales previas son elegibles si aparecen nuevas lesiones cerebrales que son medibles y no aptas para radioterapia focal. Los pacientes con NSCLC tem-prano o localmente avanzado que han recurrido después de 6 meses de completar la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y tienen metástasis cerebrales también son elegibles.
3. ECOG estado functional 0-1
4. Edad ≥ 18 years
5. Enfermedad sistémica medible mediante tomografía computarizada (TC) según criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión (RECIST) criterios 1.1 y enfermedad cerebral medible mediante resonancia magnética (RM) según criterios RANO-BM
6. Disponibilidad de un bloque incluido en parafina fijado con formalina que contiene tejido tumo-ral o 10 portaobjetos sin teñir. Se puede enviar tejido tumoral de archivo si se obtuvo hace menos de 12 meses.
7. Correcta función hematológica, hepática y renal
i. Neutrofilos ≥ 1500×109/L
ii. Plaquetas ≥ 100 ×109/L
iii. Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL
iv. Creatinina sérica≤ 1.5 x ULN o Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 45 mL/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault siguiente):
a. Mujer CrCl = (140 – edad en años) x peso en kg x 0.85/
72 x creatinina sérica en mg/dL
b. Hombre CrCl = (140 – edad en años) x peso en kg x 1.00/
72 x creatinina sérica en mg/dL
v. AST/ALT ≤ 3 x ULN. Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST and/or ALT ≤ 5 × ULN
vi. Bilirrubina total ≤ 1.5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pue-den tener bilirrubina total < 3.0 x ULN)
vii. PT/APTT ≤ 1.5 × límite superior de normalidad (ULN). Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable
8. El consentimiento del paciente debe obtenerse de la manera adecuada según lo establecido en los requisitos reglamentarios y locales aplicables.
9. Los pacientes deben estar disponibles para el tratamiento y el seguimiento.
10. Las mujeres en edad fértil, incluidas las que tuvieron su último período menstrual en los últimos 2 años, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días previos a la aleatorización.
11. Todos los hombres y mujeres sexualmente activos en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fracaso <1%) durante el tratamiento del estudio y duran-te un período de al menos 5 meses para las mujeres y 7 meses para los hombres después de la última administración de drogas de prueba |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with a history of other malignant diseases within the past 3 years, with the exception of the following:
o properly treated non-melanotic skin cancer
o cancer in situ treated with curative intent
o nonmuscularis propia invasive carcinoma of the bladder
o or other malignancies treated with curative intent and without signs of disease for a period of > 3 years after the end of the treatment and which, in the opinion of the physician in charge of their treatment, do not present a substantial risk of relapse of the previous malignant disease.
2. Patients harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations or anaplastic lym-phoma kinase (ALK) and ROS Proto-Oncogene 1 (ROS1) rearrangements sensitive to available targeted inhibitor therapy
3. Patients with a combination of small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, a carcinoid lung tumor or large cell neuroendocrine carcinoma
4. Patients that received live attenuated vaccines within 30 days prior to randomization
5. Leptomeningeal carcinomatosis or metastases in the brain stem, midbrain, pons, medulla or causing obstructive hydrocephalus
6. Single exclusive brain metastasis amenable to surgical treatment or radiosurgery
7. Prior surgical resection of brain or spinal lesions in the prior 28 days
8. Patients who have received prior neoadjuvant, adjuvant chemotherapy, radiotherapy, or chemo-radiotherapy with curative intent for non-metastatic disease less than 6 months before enrollment since the last chemotherapy, radiotherapy, or chemoradiotherapy
9. History of a primary immunodeficiency, history of organ allogeneic transplantation, use of immunosuppressive drugs within 28 days before randomization or previous history of tox-icity of severe immune mechanism (grade 3 or 4) with other immunological treatments
10. Patients with an active, known or suspected autoimmune disease. Participants with type I diabetes mellitus, hypothyroidism only requiring hormone replacement, skin disorders (such as vitiligo, psoriasis, or alopecia) not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to be enrolled
11. Patients with active or uncontrolled infections or with serious medical conditions or disor-ders that may not allow patient management as established in the protocol
12. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia (e.g., bronchiolitis obliterans), drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of radiation pneumonitis put of the radiation field on screening chest CT scan. History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
13. Significant comorbidities that preclude the administration of chemotherapy according to the investigator’s criteria
14. Any positive test result for hepatitis B virus or hepatitis C virus indicating presence of virus, e.g. Hepatitis B surface antigen (HBsAg, Australia antigen) positive, or Hepatitis C antibody (anti-HCV) positive (except if HCV-RNA negative)
15. Previous treatment with immune checkpoint inhibitors
16. Patients who have suffered untreated and / or uncontrolled cardiovascular disorders and / or who have symptomatic cardiac dysfunction (unstable angina, congestive heart failure, myocardial infarction in the previous year or ventricular cardiac arrhythmias that require med-ication, history of atrioventricular conduction of second or third degree)
17. Pregnant or breastfeeding women
18. History of allergy or hypersensitivity to any of the study drug components
19. Partients with a condition other than brain metastases requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of randomization. Inhaled or topical steroids, and adrenal replacement steroid doses > 10 mg daily prednisone equivalent, are permitted in the absence of active autoimmune disease |
1. Pacientes con antecedentes de otras enfermedades malignas en los últimos 3 años, con la excepción de lo siguiente:
o cáncer de piel no melanótico tratado adecuadamente
o cáncer in situ tratado con intención curativa
o carcinoma invasivo de vejiga no muscular propio
o u otras neoplasias malignas tratadas con intención curativa y sin signos de enfermedad durante un período> 3 años después de finalizado el tratamiento y que, a juicio del médico a cargo de su tratamiento, no presenten un riesgo sustancial de reincidencia de la enfermedad maligna anterior.
2. Pacientes que albergan mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o reordenaciones anaplásicas de linfoma quinasa (ALK) y ROS ProtoOncogene 1 (ROS1) sensibles a la terapia con inhibidores dirigidos disponibles
3. Pacientes con una combinación de cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, un tumor pulmonar carcinoide o carcinoma neuroendocrino de células grandes
4. Pacientes que recibieron vacunas vivas atenuadas en los 30 días anteriores a la inclusión.
5. Carcinomatosis leptomeníngea o metástasis en el tronco encefálico, mesencéfalo, protuberancia, médula o que provocan hidrocefalia obstructiva
6. Metástasis cerebral única exclusiva susceptible de tratamiento quirúrgico o radiocirugía
7. Resección quirúrgica previa de lesiones cerebrales o espinales en los 28 días anteriores.
8. Pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia, radioterapia o quimio-radioterapia adyuvante o neoadyuvante con intención curativa para la enfermedad no metastásica menos de 6 meses antes de la inclusión desde la última quimioterapia, radio-terapia o quimio-radioterapia
9. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante alogénico de órganos, uso de fármacos inmunosupresores en los 28 días anteriores a la inclusión o antecedentes de toxicidad del mecanismo inmunitario grave (grado 3 o 4) con otros tratamientos inmunológicos
10. Pacientes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inclusión de pacientes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere re-emplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
11. Pacientes con infecciones activas o no controladas o con afecciones o trastornos médicos graves que no permitan el manejo del paciente según lo establecido en el protocolo.
12. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. Ej., Bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis por radiación puesta del campo de radiación en una tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
13. Comorbilidades significativas que impiden la administración de quimioterapia según los criterios del investigador.
14. Cualquier resultado de prueba positivo para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique la presencia de virus, p. Ej. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo o positivo para el anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) (excepto si el ARN del VHC es negativo)
15. Tratamiento previo con inhibidores de los puntos de control inmunitarios
16. Pacientes que hayan sufrido trastornos cardiovasculares no tratados y / o no controlados y / o que presenten disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el año anterior o arritmias cardíacas ventriculares que requieran medicación, antecedentes de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado)
17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
18. Historial de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
19. Pacientes con una afección distinta de las metástasis cerebrales que requieran tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reposición suprarrenal> 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective of this trial is to determine the rate of intracranial clinical benefit, defined as the percentage of patients who had lack of radiological or clinical progression for at least 6 months according to RANO-BM assessment criteria. |
| El objetivo principal de este ensayo es determinar la tasa de beneficio clínico intracraneal, definido como el porcentaje de pacientes que presentaron ausencia de progresión radiológica o clínica durante al menos 6 meses según los criterios de evaluación de RANO-BM. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at the end of the follow up |
| al final del periodo de seguimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-To evaluate the efficacy of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of chemotherapy in patients with NSCLC and synchronous brain metastases in terms of objective response rate (ORR), duration of response (DOR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS).
-To evaluate the efficacy of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of chemotherapy in patients with NSCLC and synchronous brain metastases in terms of the investigator assessed bicompartimental PFS defined as systemic PFS (excluding CNS) as per RECIST version 1.1 and PFS in the CNS as per RANO-BM criteria
-To evaluate the safety of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of chemotherapy in patients with NSCLC and synchronous brain metastases.
- Overall survival (OS) at 12, 18 and 24 defined as the time from enrollment to death from any cause at this landmark timepoints
-To determine the quality of life (QoL) |
-Evaluar la eficacia de Nivolumab + Ipilimumab + 2 ciclos de QT a en pacientes con NSCLC y metástasis cerebrales sincrónicas en términos de tasa de respuesta objetiva (TRG), duración de la respuesta (DOR), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG).
- Evaluar la eficacia de Nivolumab +Ipilimumab + 2 ciclos de QT en pacientes con CPCNP y metástasis cerebrales sincrónicas en términos de la SLP bicompartimental evaluada por el investigador definida como SLP sistémica (excluyendo SNC) según RECIST versión 1.1 y SLP en el SNC según los criterios RANO-BM.
-Evaluar la seguridad de Nivolumab +Ipilimumab + 2 ciclos de QT en pacientes con NSCLC y metástasis cerebrales sincrónicas.
Ocurrencia y severidad de eventos adversos, con severidad determinada de acuerdo con los criterios NCI CTCAE v5.0.
- Supervivencia general (SG) a los 12, 18 y 24 años definida como el tiempo desde la inclusión hasta la muerte por cualquier causa
-Determinar la calidad de vida (QoL) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-To evaluate the efficacy of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of CT in patients with NSCLC and synchronous brain metastases in terms of objective response rate (ORR), duration of response, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS)at the end of follow up.
-To evaluate the efficacy of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of CT in patients with NSCLC and synchronous brain metastases in terms of the investigator assessed bicompartimental PFS defined as systemic PFS (excluding CNS) as per RECIST version 1.1 and PFS in the CNS as per RANO-BM criteria at the end of follow up
-To evaluate the safety of Nivolumab + Ipilimumab + 2 cycles of CT in patients with NSCLC and synchronous brain metastases at the end of follow up
- OS at 12, 18 and 24 month
-QoL at the end of follow up |
-Evaluar la eficacia del tratamiento en pacientes con NSCLC y metástasis cerebrales sincrónicas en términos de tasa de respuesta objetiva (TRG), duración de la respuesta (DOR), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) al final del seguimiento
- Evaluar la eficacia del tratamiento en pacientes con CPCNP y metástasis cerebrales sincrónicas en términos de la SLP bicompartimental evaluada por el investigador definida como SLP sistémica según RECIST versión 1.1 y SLP en el SNC según los criterios RANO-BM al final del seguimiento
-Evaluar la seguridad del tratamiento en pacientes con NSCLC y metástasis cerebrales sincrónicas al final del seguimiento
- SG a los 12, 18 y 24 meses
-QoL al final del seguimiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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