E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Spontaneous Urticaria |
Urticaria crónica espontánea |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Hives |
Urticaria crónica |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10072757 |
E.1.2 | Term | Chronic spontaneous urticaria |
E.1.2 | System Organ Class | 10040785 - Skin and subcutaneous tissue disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that remibrutinib is superior to placebo in CSU with respect to change from baseline in UAS7 at Week 12 (Scenario 1 with UAS7 as primary efficacy endpoint) or with respect to change from baseline in ISS7 and HSS7 at Week 12 (Scenario 2 with ISS7 and HSS7 as co-primary efficacy endpoints) |
Demostrar que remibrutinib es superior a placebo en la UCE en relación con el cambio respecto a la basal en la puntuación semanal de la actividad de la urticaria (UAS7) (en la puntuación semanal de la intensidad del picor [ISS7] y la puntuación semanal de la intensidad de los habones [HSS7] para el segundo escenario de la variable principal) en la semana 12. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate: -that remibrutinib is superior to placebo in CSU with respect to change from baseline in UAS7 at Week 12 (only in scenario 2) -that a greater proportion of participants who are treated with remibrutinib compared to placebo-treated participants at Week 12: --achieve disease activity control (UAS7 ≤ 6) --achieve complete absence of hives and itch (UAS7 = 0) -superiority of remibrutinib treated compared to placebo-treated participants at Week 12 with respect to (only in scenario 1): --reduction from baseline in the ISS7 --reduction from baseline in the HSS7 -that a greater proportion of participants who are treated with remibrutinib compared to placebo-treated participants: --achieve UAS7 ≤ 6 at Week 2 --achieve DLQI = 0-1 at Week 12 -that remibrutinib treated compared to placebo treated participants over 12 weeks: --maintain disease activity control (defined as UAS7≤6) for more weeks --have more angioedema occurrence-free weeks -the safety and tolerability |
Demostrar que: remibrutinib es superior a placebo en UCE en relación con el cambio respecto a la basal en UAS7 en la sem 12 (en escenario 2); una mayor proporción de participantes tratados con remibrutinib en comparación con los participantes tratados con placebo en la semana 12: alcanzan una UAS7 ≤6 y la ausencia total de habones y picor (UAS7 = 0); superioridad en los pacientes tratados con remibrutinib en comparación con los tratados con placebo en la sem 12 (escenario 1) con respecto a: reducción respecto a la basal en ISS7 y en HSS7; una mayor proporción de participantes tratados con remibrutinib en comparación con pacientes tratados con placebo: alcanzan UAS=/<6 en la sem 2 y un DLQI = 0-1 en la sem 12; los pacientes tratados con remibrutinib en compración con los participantes tratados conplacebo en la sem 12: mantienen un control de la actividad de la enfermedad (UAS7 =/<6) durante más semanas y presentan más semanas sin angioedemas; la eficacia y la tolerabilidad |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1) DNA sampling / Pharmacogenetics The study includes an optional genetic research component. The purpose of genetic research may be to better understand the safety and efficacy of remibrutinib, or to learn more about human diseases, or to help develop ways to detect, monitor and treat diseases. As technology changes over time, the most appropriate technology will be used at the time the exploratory genetic research is performed. This may include the study of the entire genome. The use of DNA to search for biomarkers of disease and drug action is exploratory.
2) Additional biomarker assessments The study includes additional optional biomarker research components. Samples will be stored and analyzed depending on results of other biomarker assessments in this study, the overall study outcome, and/or other studies. Serum samples will be collected for autoantibodies assessment and the assessment of additional exploratory biomarkers. These serum samples may be used to better understand disease heterogeneity and for the identification of efficacy and/or stratification markers. Additionally, the effect of remibrutinib exposure on antibody titers may be assessed. The analyses may include but are not limited to IgE-autoantibodies. Detailed descriptions of the assays will be included in the bioanalytical data reports. It may also include targeted single or multiplex biomarkers panels (autoantibody, proteins, peptides or metabolites biomarkers) or hypothesis-free platforms (autoantibody, protein, peptide and metabolite biomarkers). The list may be changed or expanded further, as it is recognized that more relevant or novel biomarkers may be discovered during the conduct of the trial. 3) B cell count and analysis of the B cell subsets over time for a subset of patients at selected sites: To explore the impact of treatment with remibrutinib on B cell count and the B cell subsets in peripheral blood |
1) Recogida de muestras de ADN/farmacogenética El estudio incluye un componente de investigación genética opcional. El propósito de la investigación genética podría ser comprender mejor la seguridad y eficacia de remibrutinib, u obtener más información acerca de las enfermedades humanas, o ayudar a desarrollar maneras de detectar, monitorizar y tratar enfermedades. Dado que la tecnología cambia con el tiempo, se utilizará la tecnología más apropiada en el momento en que se lleven a cabo estudios exploratorios de investigación genética. Esto puede incluir el estudio del genoma completo. El uso del ADN para determinar los biomarcadores de la enfermedad y la acción del fármaco es exploratorio. 2)Evaluaciones de biomarcadores adicionales El estudio incluye componentes de investigación de biomarcadores adicionales. Las muestras se conservarán y se analizarán según los resultados de otras evaluaciones de biomarcadores realizadas en este estudio, el resultado global del estudio o de otros estudios. Las muestras de suero se recogerán para la evaluación de autoanticuerpos y de otros biomarcadores exploratorios. Estas muestras de suero se pueden utilizar para comprender mejor la heterogeneidad de la enfermedad y para identificar los marcadores de eficacia o estratificación. Asimismo, se puede evaluar el efecto de la exposición a remibrutinib en los títulos de anticuerpos. Los análisis pueden incluir, entre otros, autoanticuerpos IgE: Se incluirán descripciones detalladas de las pruebas en los informes de datos bioanalíticos. También puede incluir análisis únicos o multiplex dirigidos de biomarcadores (de autoanticuerpos, proteínas, péptidos o metabolitos) o plataformas libres de hipótesis (biomarcadores de autoanticuerpos, proteínas, péptidos y metabolitos). El listado podrá modificarse o ampliarse más, dado que podrán descubrirse biomarcadores nuevos o más relevantes durante el ensayo. 3) El recuento de células B en sangre periférica y los subconjuntos de células B se analizarán a lo largo del tiempo en centros seleccionados. Investigar el efecto del tratamiento con remibrutinib en el recuento de células B y los subconjuntos de células B en el subestudio de sangre periférica |
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants eligible for inclusion in this study must meet all of the following criteria: - Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study - Male and female adult participants ≥18 years of age - CSU duration for ≥ 6 months prior to screening (defined as the onset of CSU determined by the investigator based on all available supporting documentation) - Diagnosis of CSU inadequately controlled by second generation H1-antihistamines at the time of randomization defined as: --The presence of itch and hives for ≥6 consecutive weeks prior to screening despite the use of second generation H1-antihistamines during this time period --UAS7 score (range 0-42) ≥16, ISS7 score (range 0-21) ≥ 6 and HSS7 score (range 0-21) ≥ 6 during the 7 days prior to randomization (Day 1) - Documentation of hives within three months before randomization (either at screening and/or at randomization; or documented in the participants` medical history) - Willing and able to complete an Urticaria Patient Daily Diary (UPDD) for the duration of the study and adhere to the study protocol - Participants must not have had more than one missing UPDD entry (either morning or evening) in the 7 days prior to randomization (Day 1)
Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
- Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio. - Participantes adultos de ambos sexos >/=18 años de edad. - Duración de la UCE >/=6 meses antes de la selección (definida como el inicio de la UCE determinado por el investigador según toda la documentación de apoyo disponible). - Diagnóstico de UCE inadecuadamente controlada con antihistamínicos H1 de segunda generación en el momento de la aleatorización definido como: -Presencia de picor y habones durante >/=6 semanas consecutivas antes de la selección a pesar del uso de antihistamínicos H1 de segunda generación durante este periodo de tiempo. -Puntuación de UAS7 (intervalo 0-42) >/=16, puntuación de ISS7 (intervalo 0-21) >/=6 y puntuación de HSS7 (intervalo 0-21) >/=6 durante los 7 días anteriores a la aleatorización (día 1). - Documentación de habones en los tres meses previos a la aleatorización (en la selección o en la aleatorización; o documentados en la historia clínica de los participantes). - Voluntad y capacidad para cumplimentar un diario del paciente para la urticaria (DPU) durante el estudio y seguir el protocolo del estudio. - Los participantes no deben haber dejado sin rellenar más de una entrada en el DPU (por la mañana o por la tarde) en los 7 días anteriores a la aleatorización (día 1). |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Participants having a clearly defined predominant or sole trigger of their chronic urticaria (chronic inducible urticaria) including urticaria factitia (symptomatic dermographism), cold-, heat-, solar-, pressure-, delayed pressure-, aquagenic-, cholinergic-, or contact-urticaria - Other diseases with symptoms of urticaria or angioedema, including but not limited to urticaria vasculitis, urticaria pigmentosa, erythema multiforme, mastocytosis, hereditary urticaria, or drug-induced urticaria - Any other skin disease associated with chronic itching that might influence in the investigator’s opinion the study evaluations and results, e.g. atopic dermatitis, bullous pemphigoid, dermatitis herpetiformis, senile pruritus or psoriasis - Evidence of clinically significant cardiovascular (such as but not limited to myocardial infarction, unstable ischemic heart disease, NYHA Class III/IV left ventricular failure, arrhythmia and uncontrolled hypertension within 12 months prior to Visit 1), neurological, psychiatric, pulmonary, renal, hepatic, endocrine, metabolic, hematological disorders, gastrointestinal disease or immunodeficiency that, in the investigator's opinion, would compromise the safety of the participant, interfere with the interpretation of the study results or otherwise preclude participation or protocol adherence of the participant - Significant bleeding risk or coagulation disorders - History of gastrointestinal bleeding, e.g. in association with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), that was clinically relevant (e.g. requiring hospitalization or blood transfusion) - Requirement for anti-platelet medication, except for acetylsalicylic acid up to 100 mg/d or clopidogrel. The use of dual anti-platelet therapy (e.g. acetylsalicylic acid + clopidogrel) is prohibited. - Requirement for anticoagulant medication (for example, warfarin or Novel Oral Anti-Coagulants (NOAC)) - History or current hepatic disease including but not limited to acute or chronic hepatitis, cirrhosis or hepatic failure or Aspartate Aminotransferase (AST)/ Alanine Aminotransferase (ALT) levels of more than 1.5 x upper limit of normal (ULN) or International Normalized Ratio (INR) of more than 1.5 at screening
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
-Participantes con un desencadenante único o predominante, claramente definido de su urticaria crónica (urticaria crónica inducible) incluida urticaria facticia (dermografismo sintomático), urticaria por frío, por calor, solar, por presión, por presión retardada, acuagénica, colinérgica o por contacto -Otras enfermedades con síntomas de urticaria o angioedema incluidas entre otras vasculitis urticarial, urticaria pigmentosa, eritema multiforme, mastocitosis, urticaria hereditaria o urticaria inducida por fármacos. -Cualquier otra enfermedad cutánea asociada a picor crónico que pueda influir según el criterio de los investigadores en las evaluaciones y los resultados del estudio; p. ej., dermatitis atópica, penfigoide bulloso, dermatitis herpetiforme, prurito senil o psoriasis. -Evidencia de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (como, entre otras, infarto de miocardio, enfermedad isquémica cardíaca inestable, insuficiencia ventricular izquierda de clase III/IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [NYHA], arritmia e hipertensión no controlada en los 12 meses anteriores a la visita 1), trastornos neurológicos, psiquiátricos, pulmonares, renales, hepáticos, endocrinos, metabólicos y hematológicos, enfermedad gastrointestinal o inmunodeficiencia que, a juicio del investigador, pondría en riesgo la seguridad del participante, interferiría en la interpretación de los resultados del estudio o impediría la participación o el cumplimiento del protocolo por parte del participante. -Riesgo significativo de sangrado o trastornos de coagulación. -Antecedentes de sangrado gastrointestinal, p. ej., en asociación con el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), de interés clínico (p. ej., que requiriera hospitalización o transfusión de sangre). -Requisito de medicación antiplaquetaria, excepto el ácido acetilsalicílico hasta 100 mg/d o clopidogrel. El uso de tratamiento antiplaquetario dual (p. ej., ácido acetilsalicílico + clopidogrel) está prohibido. -Requisito de medicación anticoagulante (por ejemplo, warfarina o nuevos anticoagulantes orales [NACO]). -Antecedentes de enfermedad hepática o tratamiento actual para ello, incluida entre otras, hepatitis aguda o crónica, cirrosis o insuficiencia hepática o niveles de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 1,5 x el límite superior de normalidad (LSN) o índice internacional normalizado (INR) superior a 1,5 en la selección. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Absolute change from baseline in UAS7 (only in scenario 1) Absolute change from baseline in ISS7 (only in scenario 2) Absolute change from baseline in HSS7 (only in scenario 2) |
Cambio absoluto en UAS7 respecto a la basal (sólo en escenario 1). Cambio absoluto respecto a la basal en la puntuación ISS7 (sólo en escenario 2). Cambio absoluto respecto a la basal en la puntuación HSS7 (sólo en escenario 2). |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Absolute change from baseline in UAS7 (only in scenario 2) - Achievement of UAS7≤ 6 (yes/no) at Week 12; - Achievement of UAS7 = 0 (yes/no) at Week 12; - Improvement of severity of itch, assessed as absolute change from baseline in ISS7 score at Week 12 (only in scenario 1); - Improvement of severity of hives, assessed as absolute change from baseline in HSS7 score at Week 12 (only in scenario 1); - Achieving early onset of disease activity control, as defined as achievement of UAS7≤ 6 (yes/no) at Week 2; - No impact on participants' dermatology-quality of life, as defined by achievement of DLQI = 0-1 (yes/no) at Week 12; - Achieving sustained disease activity control, assessed as cumulative number of weeks with an UAS7≤6 response between baseline and Week 12; - Number of weeks without angioedema, assessed by the cumulative number of weeks with an AAS7= 0 response between baseline and Week 12; - Occurrence of treatment emergent adverse events and serious adverse events during the study |
-Cambio absoluto en UAS7 respecto a la basal (sólo en escenario 2). -Alcanzar una respuesta UAS7 </=6 (sí/no) en la semana 12. -Alcanzar una respuesta UAS7 = 0 (sí/no) en la semana 12. -La mejoría en la intensidad del picor, evaluada como cambio absoluto respecto a la basal en la puntuación ISS7 en la semana 12 (sólo en escenario 1). -La mejoría en la intensidad de los habones, evaluada como cambio absoluto respecto a la basal en la puntuación HSS7 en la semana 12. - Aparición temprana de control de la actividad de la enfermedad, definida como alcanzar una respuesta UAS7 </=6 (sí/no) en la semana 2 - Ausencia de efecto en la calidad de vida en dermatología de los participantes, definida como alcanzar una respuesta DLQI = 0-1 (sí/no) en la semana 12. - Alcanzar un control sostenido de la actividad de la enfermedad, evaluado mediante el número acumulado de semanas con una respuesta UAS7 </=6 entre la basal y la semana 12. - Número de semanas sin angioedemas, evaluado mediante el número acumulado de semanas con una respuesta AAS7 = 0 entre la basal y la semana 12. - Aparición de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves con el tratamiento durante el estudio |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 12; Week 2 for achieving early onset of disease activity control, defined as achievement of UAS7≤ 6 (yes/no) |
Semana 12; Aparición temprana de control de la actividad de la enfermedad, definida como alcanzar una respuesta UAS7 </=6 (sí/no) en la semana 2 |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Colombia |
India |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Russian Federation |
Taiwan |
Turkey |
United States |
Bulgaria |
France |
Hungary |
Italy |
Portugal |
Spain |
Czechia |
Argentina |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS (last visit of the last subject) |
LPLV (última visita del último paciente) |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |