| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metabolic Disorders - Phenylketonuria |
| Enfermedades Metabólicas - fenilcetunuria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phenylketonuria (PKU) is an autosomal-recessive inborn error of metabolism characterized by deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH), which metabolizes phenylalanine (Phe) |
| La fenilcetonuria (PKU) es un error congénito autosómico-recesivo del metabolismo caracterizado por la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (HAP), que metaboliza la fenilalanina (Phe) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034873 |
| E.1.2 | Term | Phenylketonuria (PKU) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of PTC923 in reducing blood Phe levels in subjects with PKU as measured by mean change in blood Phe levels from baseline to Weeks 5 and 6 (ie, the average of each respective treatment dose 2-week period of double-blind treatment) |
| Evaluar la eficacia de PTC923 en la reducción de las concentraciones de fenilalanina (FA) en sangre en pacientes con fenilcetonuria (FCU) medida mediante la variación media en las concentraciones sanguíneas de FA desde el inicio hasta las semanas 5 y 6 (es decir, el promedio de cada periodo de 2 semanas de dosis del tratamiento respectivo en condiciones de doble ciego). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the proportion of subjects with baseline Phe levels ≥600 μmol/L who achieve Phe levels <600 μmol/L at the end of the double-blind treatment period
•To evaluate the effect of PTC923 dose response on reducing blood Phe levels in subjects with PKU
•To evaluate the PK of PTC923 in subjects with PKU
•To assess the safety of PTC923 in subjects with PKU |
• Evaluar el porcentaje de pacientes con concentraciones de FA iniciales ≥600 μmol/l que alcanzan unas concentraciones de FA <600 μmol/l al final del periodo de tratamiento doble ciego.
• Evaluar el efecto de la respuesta a la dosis de PTC923 en la reducción de las concentraciones de FA en sangre en pacientes con FCU.
• Evaluar la farmacocinética (FC) de PTC923 en pacientes con FCU.
• Evaluar la seguridad de PTC923 en pacientes con FCU. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Approximately 30 subjects ≥12 years of age will participate in the PK sub study. At least 12 out of the 30 subjects ≥12 years of age participating in the PK sub study will be female. In addition, up to 6 subjects from each of these age groups will be included: 1) <2 years; 2) 2 to 5 years; and 3) 6 to 11 years. Blood samples will be collected from a subset of subjects to characterize the PK of sepiapterin and BH4 following an intensive schedule on Part 1 Day 1 and Part 1 Day 2. For subjects <2 years of age, blood samples (2 on each occasion; total of 4 samples) will be collected on Part 1 Day 1 and Part 1 Day 14.
Additionally, blood Phe and Tyr samples will be collected at all timepoints from the PK samples prior to plasma harvesting in Part 1. Specifically, after the PK blood samples are drawn, the volumetric absorptive microsampling (VAMS) device will be applied to the PK blood sample for Phe and Tyr collection and analysis (ie, no additional finger prick will be required for collection of these samples). Details will be described in the lab manual. |
En el subestudio de FC participarán aproximadamente 30 pacientes de ≥12 años. Al menos 12 de los 30 pacientes de ≥12 años que participen en el subestudio de FC serán mujeres. Además, se incluirán hasta 6 pacientes de cada uno de los siguientes grupos de edad: 1) <2 años; 2) de 2 a 5 años; y 3) de 6 a 11 años. Se recogerán muestras de sangre de un subgrupo de pacientes para caracterizar la FC de la
sepiapterina y la BH4 siguiendo una pauta intensiva el día 1 y el día 2 de la Parte 1. Para los pacientes de <2 años de edad, se recogerán muestras de sangre (2 en cada ocasión; un total de 4 muestras) el día 1 de la Parte 1 y el día 14 de la Parte 1. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent and assent (if necessary, at the investigator’s discretion [ie, for children and/or subjects who are mentally impaired secondary to disease]) with parental/legal guardian consent
2.Male or female subjects of any age
3.Blood Phe level ≥360 μmol/L anytime during Screening, or blood Phe level ≥360 µmol/L when taking the average of the 3 most recent Phe levels from the subject’s medical history (inclusive of the Screening value)
4.Clinical diagnosis of PKU with hyperphenylalaninemia (HPA) documented by past medical history of at least 2 blood Phe measurements ≥600 μmol/L
5.Women of childbearing potential, as defined in (CTFG 2020), must have a negative pregnancy test at Screening and agree to abstinence or the use of at least one highly effective form of contraception (with a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly):
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Intravaginal
- Transdermal
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Injectable
- Implantable
• Intrauterine device
• Intrauterine hormone-releasing system
• Vasectomized partner with confirmed azoospermia
Highly effective contraception or abstinence must be continued for the duration of the study, and for up to 30 days after the last dose of the study drug.
All females will be considered of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (eg, hysterectomy, bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy).
6.Males who are sexually active with women of childbearing potential who have not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control during the study and for up to 90 days after the last dose of study drug. Males must also refrain from sperm donations during this time period.
Males who are abstinent will not be required to use a contraceptive method unless they become sexually active. Males who have undergone a vasectomy are not required to use a contraceptive method if at least 16 weeks post procedure.
7.Willing and able to comply with the protocol and study procedures
8.Willing to continue current diet unchanged while participating in the study |
1. Consentimiento y asentimiento informado (si es necesario, a criterio del investigador [p. ej., para niños y/o pacientes con deterioro mental secundario a la enfermedad]) con el consentimiento de los padres/tutores legales.
2. Pacientes de ambos sexos de cualquier edad.
3. Concentración sanguínea de FA ≥360 μmol/l en cualquier momento durante la selección, o concentración sanguínea de FA ≥360 µmol/l cuando se obtiene el promedio de las 3 concentraciones más recientes de FA respecto a los antecedentes médicos del paciente (incluido el valor de la selección).
4. Diagnóstico clínico de FCU con hiperfenilalaninemia (HFA) documentado en los antecedentes médicos con al menos 2 mediciones de la FA sanguínea ≥600 μmol/l
5. Las mujeres con capacidad para procrear, según lo definido en (CTFG 2020), deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en la selección y aceptar la abstinencia sexual o el uso de al menos un método anticonceptivo de gran eficacia (con una tasa de fracaso de <1 % al año cuando se usan de forma sistemática y correcta).
• Anticonceptivos hormonales combinados (con estrógenos y gestágenos) asociado la inhibición de la ovulación:
− Orales
− Intravaginales
− Transdérmicos
• Anticonceptivos hormonales únicamente con gestágenos asociados a la inhibición de la ovulación:
− Orales
− Inyectables
− Implantables
• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino liberador de hormonas
• Pareja vasectomizada con azoospermia confirmada
Los métodos anticonceptivos de gran eficacia o la abstinencia deben mantenerse durante
todo el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
Todas las mujeres se considerarán fértiles a menos que sean posmenopáusicas (al menos 12 meses consecutivos de amenorrea en el grupo de edad correspondiente sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (por ejemplo, histerectomía, ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral).
6. Los varones sexualmente activos con parejas femeninas con capacidad de procrear que no se hayan sometido a una vasectomía deben aceptar el uso de un método anticonceptivo de barrera durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los varones también deben abstenerse de donar esperma durante este periodo de tiempo.
Los varones que mantengan la abstinencia sexual no estarán obligados a utilizar un método anticonceptivo a menos que vuelvan a ser sexualmente activos. Los varones que se hayan sometido a una vasectomía no están obligados a utilizar un método anticonceptivo si han pasado al menos 16 semanas desde la intervención.
7. Disposición y capacidad para cumplir el protocolo y los procedimientos del estudio.
8. Disposición para seguir con la dieta actual sin cambios durante la participación en el studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.The individual, in the opinion of the investigator, is unwilling or unable to adhere to the requirements of the study
2.Gastrointestinal disease (such as irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, chronic gastritis, and peptic ulcer disease, etc.) that could affect the absorption of study drug
3.History of gastric surgery, including Roux-en-Y gastric bypass surgery or an antrectomy with vagotomy, or gastrectomy
4.Inability to tolerate oral medication
5.History of allergies or adverse reactions to synthetic BH4 or sepiapterin
6.Current participation in any other investigational drug study or use of any investigational agent within 30 days prior to Screening
7.Any clinically significant laboratory abnormality as determined by the investigator. In general, each laboratory value from Screening and baseline chemistry and hematology panels should fall within the limits of the normal laboratory reference range, unless deemed not clinically significant by the investigator
8.A female who is pregnant or breastfeeding, or considering pregnancy
9.Serious neuropsychiatric illness (eg, major depression) not currently under medical control, that in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject
10.Past medical history and/or evidence of renal impairment and/or condition including moderate/severe renal insufficiency (glomerular filtration rate [GFR] <60 mL/min) and/or under care of a nephrologist
11.Any abnormal physical examination and/or laboratory findings indicative of signs or symptoms of renal disease, including calculated GFR <60 mL/min/1.73m2.
In subjects ≥18 years of age, the Modification of Diet in Renal Disease Equation should be used to determine GFR.
In subjects <18 years, the Bedside Schwartz Equation should be used to determine GFR.
12.Requirement for concomitant treatment with any drug known to inhibit folate synthesis (eg, methotrexate)
13.Clinical diagnosis of a primary BH4 deficiency
14.Major surgery within the prior 90 days of screening
15.Concomitant treatment with BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ)
16.Unwillingness to washout from BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ) |
1. La persona, en opinión del investigador, no está dispuesta a cumplir los requisitos del
estudio o es incapaz de hacerlo.
2. Enfermedad gastrointestinal (como síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis crónica y enfermedad ulcerosa péptica, etc.) que pudiera afectar a la absorción del medicamento del estudio.
3. Antecedentes de cirugía gástrica, incluida cirugía de derivación gástrica en Y de Roux o antrectomía con vagotomía o gastrectomía.
4. Incapacidad para tolerar la medicación oral.
5. Antecedentes de alergias o reacciones adversas a la BH4 sintética o la sepiapterina
6. Participación actual en cualquier otro estudio con un medicamento en investigación o uso de cualquier medicamento en investigación en los 30 días anteriores a la selección.
7. Cualquier anomalía analítica clínicamente significativa determinada por el investigador.
En general, todos los valores analíticos de la bioquímica y el hemograma realizados en la selección y al inicio deben estar dentro de los límites del intervalo normal de referencia del laboratorio, salvo que el investigador considere que no son clínicamente significativos.
8. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o que estén pensando en quedarse embarazadas.
9. Enfermedad neuropsiquiátrica grave (p. ej., depresión mayor) que actualmente no está bajo control médico, que, en opinión del investigador o del promotor, podría interferir en la capacidad del paciente para participar en el estudio o aumentar el riesgo de la participación en ese paciente.
10. Antecedentes médicos y/o indicios de alteración y/o afección renal, incluida la insuficiencia renal moderada/grave (filtración glomerular [FG] <60 ml/min) y/o atendidos por un nefrólogo.
11. Cualquier exploración física y/o resultados analíticos anómalos que indiquen signos o síntomas de enfermedad renal, incluyendo una FG calculada de <60 ml/min/1,73 m2.
En los pacientes de ≥18 años, se debe utilizar la Ecuación de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal para determinar la FG.
En los pacientes de <18 años, se debe utilizar la ecuación de Schwartz para determinar la FG.
12. Necesidad de tratamiento concomitante con cualquier fármaco conocido por inhibir la síntesis del folato (p. ej., metotrexato).
13. Diagnóstico clínico de deficiencia primaria de BH4.
14. Cirugía mayor en los 90 días anteriores a la selección.
15. Tratamiento concomitante con un suplemento de BH4 (p. ej., dihidrocloruro de sapropterina, KUVAN) o pegvaliasa- pqpz (PALYNZIQ).
16. Falta de disposición para someterse a un periodo de reposo farmacológico del suplemento de BH4 (p. ej., dihidrocloruro de sapropterina, KUVAN) o pegvaliasa- pqpz (PALYNZIQ). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy measure will be reduction in blood Phe levels in subjects with PKU as measured by mean change in Phe levels from baseline to Part 2 Weeks 5 and 6 (ie, the average of the 2-week period at the target dose of double-blind treatment). Baseline blood Phe level will be the mean of Day -1 and Day 1 (predose) blood Phe levels |
| El criterio principal de valoración de la eficacia será la reducción de las concentraciones sanguíneas de FA en pacientes con FCU determinada por la variación media en las concentraciones de FA desde el inicio hasta las semanas 5 y 6 de la parte 2 (es decir, el promedio del periodo de 2 semanas con la dosis pretendida del tratamiento doble ciego). La concentración sanguínea de FA inicial será la media de las concentraciones sanguíneas de FA del día –1 y el día 1 (antes de la dosis). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 5 and 6 |
| Semana 5 y 6 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints are the proportion of subjects with baseline Phe levels ≥600 μmol/L who achieve Phe levels <600 μmol/L at the end of the double-blind treatment period and the change from baseline in mean blood Phe levels at each PTC923 dose level (ie, each 2-week period in Part 2). |
| Los criterios secundarios de valoración de la eficacia son el porcentaje de pacientes con concentraciones iniciales de FA ≥600 μmol/l que alcanzan unas concentraciones de FA <600 μmol/l al final del periodo de tratamiento doble ciego y la variación respecto al inicio en las concentraciones sanguíneas medias de FA en cada nivel de dosis de PTC923 (es decir, cada periodo de 2 semanas en la parte 2). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| each 2-week period in Part 2 |
| cada período de 2 semanas en la Parte 2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Georgia |
| Mexico |
| Turkey |
| United States |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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