| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metabolic Disorders - Phenylketonuria |
| Fenilchetonuria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phenylketonuria (PKU) is an autosomal-recessive inborn error of metabolism characterized by deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH), which metabolizes phenylalanine (Phe) |
| La fenilchetonuria (PKU) è una malattia congenita autosomica recessiva del metabolismo caratterizzato dal deficit dell'enzima fenilalanina idrossilasi (PAH), che metabolizza la fenilalanina (Phe). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of PTC923 in reducing blood Phe levels in subjects with PKU as measured by mean change in blood Phe levels from baseline to Weeks 5 and 6 (ie, the average of each respective treatment dose 2-week period of double-blind treatment) |
| Valutare l'efficacia di PTC923 nella riduzione dei livelli ematici di fenilalanina in soggetti affetti da fenilchetonuria misurata mediante la variazione media dei livelli ematici di Phe dal basale alle Settimane 5 e 6 (ovvero la media di ciascun periodo di somministrazione terapeutica di 2 settimane del trattamento in doppio cieco) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the proportion of subjects with baseline Phe levels =600 µmol/L who achieve Phe levels <600 µmol/L at the end of the double-blind treatment period
•To evaluate the effect of PTC923 dose response on reducing blood Phe levels in subjects with PKU
•To evaluate the PK of PTC923 in subjects with PKU
•To assess the safety of PTC923 in subjects with PKU |
• Valutare la percentuale di soggetti con livelli di Phe al basale =600 µmol/l che raggiungono livelli di Phe <600 µmol/l al termine del periodo di trattamento in doppio cieco
• Valutare l'effetto della risposta alla somministrazione di PTC923 sulla riduzione dei livelli ematici di Phe in soggetti affetti da PKU
• Valutare la farmacocinetica (Pharmacokinetics, PK) di PTC923 in soggetti affetti da PKU
• Valutare la sicurezza di PTC923 in soggetti affetti da PKU |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Pharmacokinetic. Blood samples (2 samples/occasion) will be collected from subjects in Part 2 on Days 1, 14, 28, and 42 visits to characterize the PK of
sepiapterin and BH4 at predose (approximately 24 hours post the dose on prior day, except for Day 1 and prior to the dose of the day) and 4 hours postdose.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Farmacocinetica. I soggetti verranno sottoposti al prelievo di campioni di sangue (2 campioni/volta) durante le visite dei Giorni 1, 14, 28, e 42 della Parte 2 al fine di caratterizzare la PK di sepiapterina e BH4. I prelievi verranno eseguiti prima della somministrazione della dose (circa 24 ore dopo la dose del giorno precedente, ad eccezione del Giorno 1, e prima della dose prevista per tale giorno) e 4 ore dopo la somministrazione della dose.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent and assent (if necessary, at the investigator’s discretion [ie, for children and/or subjects who are mentally impaired secondary to disease]) with parental/legal guardian consent
2.Male or female subjects of any age
3.Uncontrolled blood Phe level =360 µmol/L on current therapy anytime during Screening and uncontrolled blood Phe level =360 µmol/L on current therapy when taking the average of the 3 most recent Phe levels from the subject's medical history (inclusive of the Screening value)
4.Clinical diagnosis of PKU with hyperphenylalaninemia (HPA) documented by past medical history of at least 2 blood Phe measurements =600 µmol/L
5.Women of childbearing potential, as defined in (CTFG 2020), must have a negative pregnancy test at Screening and agree to abstinence or the use of at least one highly effective form of contraception (with a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly):
•Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Intravaginal
- Transdermal
•Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Injectable
- Implantable
•Intrauterine device
•Intrauterine hormone-releasing system
•Vasectomized partner with confirmed azoospermia
Highly effective contraception or abstinence must be continued for the duration of the study, and for up to 90 days after the last dose of the study drug.
All females will be considered of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (eg, hysterectomy, bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy).
6.Males who are sexually active with women of childbearing potential who have not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control during the study and for up to 90 days after the last dose of study drug. Males must also refrain from sperm donations during this time period.
Males who are abstinent will not be required to use a contraceptive method unless they become sexually active. Males who have undergone a vasectomy are not required to use a contraceptive method if at least 16 weeks post procedure.
7.Willing and able to comply with the protocol and study procedures
8.Willing to continue current diet unchanged while participating in the study |
1. Consenso e assenso informato (se necessario, a discrezione dello sperimentatore [vale a dire, per bambini e/o soggetti con ridotte facoltà mentali a seguito della malattia]) associato al consenso dei genitori/tutori legali
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di qualsiasi età
3. Livelli ematici di Phe non controllati =360 µmol/l durante la terapia corrente in qualsiasi momento durante lo screening e livelli ematici non controllati di Phe =360 µmol/l durante la terapia corrente se si considera la media dei 3 livelli di Phe più recenti indicati nell'anamnesi medica del soggetto (compreso il valore allo screening)
4. Diagnosi clinica di PKU con iperfenilalaninemia (Hyperphenylalaninemia, HPA) documentata mediante anamnesi medica precedente di almeno 2 misurazioni della Phe ematica =600 µmol/l
5. Le donne potenzialmente fertili, secondo la definizione del CTFG 2020, devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening e accettare di praticare l'astinenza o utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno, se utilizzato in modo costante e corretto):
• Contraccezione ormonale combinata (a base di estrogeni e progesterone) associata a inibizione dell'ovulazione:
¿ Orale
¿ Intravaginale
¿ Transdermica
• Contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata a inibizione dell'ovulazione:
¿ Orale
¿ Iniettabile
¿ Impiantabile
• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino a rilascio ormonale
• Partner vasectomizzato con azoospermia confermata
È necessario seguire il regime di contraccezione altamente efficace o l’astinenza per tutta la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio.
Tutti i soggetti di sesso femminile saranno considerati potenzialmente fertili a meno che non siano in post-menopausa (almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea nella relativa fascia di età senza nessun’altra causa nota o sospetta) o sterilizzati chirurgicamente (ad es. tramite isterectomia, legatura tubarica bilaterale, ooforectomia bilaterale).
6. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili non sottoposti a vasectomia devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e fino a 90 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dalle donazioni di sperma durante questo periodo di tempo.
I soggetti maschili che praticano l’astinenza non saranno obbligati ad utilizzare un metodo contraccettivo, a meno che non diventino sessualmente attivi. I soggetti maschili che si sono sottoposti a vasectomia non sono obbligati ad utilizzare un metodo contraccettivo se sono passate almeno 16 settimane dall’intervento.
7. Volontà e capacità di rispettare il protocollo e le procedure dello studio
8. Volontà di portare avanti la dieta attuale senza modificarla durante la partecipazione allo studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.The individual, in the opinion of the investigator, is unwilling or unable to adhere to the requirements of the study
2.Gastrointestinal disease (such as irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, chronic gastritis, and peptic ulcer disease, etc.) that could affect the absorption of study drug
3.History of gastric surgery, including Roux-en-Y gastric bypass surgery or an antrectomy with vagotomy, or gastrectomy
4.Inability to tolerate oral medication
5.History of allergies or adverse reactions to synthetic BH4 or sepiapterin
6.Current participation in any other investigational drug study or use of any investigational agent within 30 days prior to Screening
7.Any clinically significant laboratory abnormality as determined by the investigator. In general, each laboratory value from Screening and baseline chemistry and hematology panels should fall within the limits of the normal laboratory reference range, unless deemed not clinically significant by the investigator
8.A female who is pregnant or breastfeeding, or considering pregnancy
9.Serious neuropsychiatric illness (eg, major depression) not currently under medical control, that in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject
10.Past medical history and/or evidence of renal impairment and/or condition including moderate/severe renal insufficiency (glomerular filtration rate [GFR] <60 mL/min) and/or under care of a nephrologist
11.Any abnormal physical examination and/or laboratory findings indicative of signs or symptoms of renal disease, including calculated GFR <60 mL/min/1.73m2.
In subjects =18 years of age, the Modification of Diet in Renal Disease Equation should be used to determine GFR.
In subjects <18 years, the Bedside Schwartz Equation should be used to determine GFR.
12.Requirement for concomitant treatment with any drug known to inhibit folate synthesis (eg, methotrexate)
13.Confirmed diagnosis of a primary BH4 deficiency as evidenced by biallelic pathogenic mutations in 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase, recessive GTP cyclohydrolase I, sepiapterin reductase, quinoid dihydropteridine reductase, or pterin 4-alpha-carbinolamine dehydratase genes
14.Major surgery within the prior 90 days of screening
15.Concomitant treatment with BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ)
16.Unwillingness to washout from BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ) |
1. Soggetto che, a giudizio dello sperimentatore, non è disposto o non è in grado di attenersi ai requisiti dello studio
2. Malattia gastrointestinale (ad esempio sindrome dell'intestino irritabile, malattia infiammatoria intestinale, gastrite cronica, ulcera peptica, ecc.) che potrebbe influire sull'assorbimento del farmaco in studio
3. Anamnesi di chirurgia gastrica, tra cui intervento di bypass gastrico Roux-en-Y o antrectomia con vagotomia o gastrectomia
4. Incapacità di tollerare il farmaco per via orale
5. Anamnesi di allergie o reazioni avverse a BH4 o alla sepiapterina sintetica
6. Partecipazione attuale ad altri studi su farmaci sperimentali o uso di qualsiasi agente sperimentale nei 30 giorni precedenti allo screening
7. Qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa, come determinato dallo sperimentatore. In generale, i valori di laboratorio ricavati dai pannelli ematologici e chimici allo screening e al basale devono rientrare nei limiti dell'intervallo di riferimento normale del laboratorio, fatti salvi i casi non ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore
8. Donne in gravidanza o allattamento o che stanno pianificando una gravidanza
9. Grave malattia neuropsichiatrica (ad es. depressione maggiore) non attualmente sotto controllo medico, che, secondo il parere dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la capacità del soggetto di partecipare allo studio o aumentare il rischio associato alla partecipazione per tale soggetto
10. Anamnesi medica pregressa e/o evidenza di patologia e/o compromissione renale che comporti un’insufficienza renale moderata/grave (tasso di filtrazione glomerulare [GFR] <60 ml/min) e/o in cura da un nefrologo;
11. Anomalie riscontrate all’esame obiettivo e/o nei risultati degli esami di laboratorio che indichino segni o sintomi di malattia renale, compresa un GFR calcolato <60 ml/min/1,73 m2.
Nei soggetti di età =18 anni, il GFR deve essere determinato mediante la formula della modifica della dieta nella malattia renale. Nei soggetti di età <18 anni, per calcolare il GFR si utilizzerà l’equazione di Bedside Schwartz.
12. Necessità di trattamento concomitante con qualsiasi farmaco noto per inibire la sintesi del folato (ad es. metotrexato)
13. Diagnosi confermata di deficit primario di BH4, come evidenziato da mutazioni patogene bialleliche nei geni 6-piruvoiltetraidropterina sintasi, GTP-cicloidrolasi I recessivo, sepiapterina reduttasi, chinoide diidropteridina reduttasi o pterina 4-alfa-carbinolamina deidratasi
14. Intervento chirurgico maggiore nei 90 giorni precedenti lo screening
15. Trattamento concomitante con integrazione di BH4 (ad es. sapropterina dicloridato, KUVAN) o pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ)
16. Indisponibilità a sottoporsi al washout dell'integrazione di BH4 (ad es. sapropterina dicloridrato, KUVAN) o pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy measure will be reduction in blood Phe levels in subjects with PKU as measured by mean change in Phe levels from baseline to Part 2 Weeks 5 and 6 (ie, the average of the 2-week period at the target dose of double-blind treatment). Baseline blood Phe level will be the mean of Day -1 and Day 1 (predose) blood Phe levels |
| La misura di efficacia primaria sarà la riduzione dei livelli ematici di Phe in soggetti con PKU stimata tramite la variazione media dei livelli ematici di Phe dal basale alle Settimane 5 e 6 della Parte 2 (ovvero, la media del periodo di 2 settimane alla dose bersaglio del trattamento in doppio cieco). Il livello ematico di Phe al basale sarà la media dei livelli ematici di Phe al Giorno -1 e al Giorno 1 (prima della somministrazione della dose). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 5 and 6 |
| Settimane 5 e 6 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints are the proportion of subjects with baseline Phe levels =600 µmol/L who achieve Phe levels <600 µmol/L at the end of the double-blind treatment period and the change from baseline in mean blood Phe levels at each PTC923 dose level (ie, each 2-week period in Part 2). |
| Gli endpoint secondari di efficacia sono la percentuale di soggetti con livelli di Phe al basale =600 µmol/l che raggiungono livelli di Phe <600 µmol/l al termine del periodo di trattamento in doppio cieco e la variazione rispetto al basale dei livelli ematici medi di Phe ad ogni livello di dosaggio di PTC923 (ovvero, ciascun periodo di 2 settimane nella Parte 2). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| each 2-week period in Part 2 |
| ciascun periodo di 2 settimane nella Parte 2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| Georgia |
| Portugal |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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