| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metabolic Disorders - Phenylketonuria |
| Metabole aandoening - Fenylketonurie |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phenylketonuria (PKU) is an autosomal-recessive inborn error of metabolism characterized by deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH), which metabolizes phenylalanine (Phe) |
| Fenylketonurie (PKU) is een autosomaal recessief aangeboren stofwisselingsziekte gekenmerkt door een tekort aan het enzym fenylalaninehydroxylase (PAH), dat fenylalanine (Phe) metaboliseert. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034873 |
| E.1.2 | Term | Phenylketonuria (PKU) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of PTC923 in reducing blood Phe levels in subjects with PKU as measured by mean change in blood Phe levels from baseline to Weeks 5 and 6 (ie, the average of each respective treatment dose 2-week period of double-blind treatment) |
| Evalueren van de werkzaamheid van PTC923 bij het verlagen van de fenylalaninewaarden (Phe) in het bloed bij onderzoeksdeelnemers met fenylketonurie (PKU), gemeten door de gemiddelde verandering in de Phe-waarden in het bloed vanaf de baseline tot week 5 en 6 (d.w.z. het gemiddelde van elke respectieve behandelingsdosis gedurende een periode van 2 weken van dubbelblinde behandeling). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the proportion of subjects with baseline Phe levels ≥600 μmol/L who achieve Phe levels <600 μmol/L at the end of the double-blind treatment period
•To evaluate the effect of PTC923 dose response on reducing blood Phe levels in subjects with PKU
•To evaluate the PK of PTC923 in subjects with PKU
•To assess the safety of PTC923 in subjects with PKU |
• Evalueren van het gedeelte percentage onderzoeksdeelnemers met Phe-waarden van ≥ 600 μmol/l bij de baseline die Phe-waarden bereiken van < 600 μmol/l aan het einde van de dubbelblinde behandelingsperiode.
• Evalueren van het effect van de dosisrespons van PTC923 op de verlaging van de Phe-waarden in het bloed bij onderzoeksdeelnemers met PKU.
• Evalueren van de farmacokinetiek (PK) van PTC923 bij onderzoeksdeelnemers met PKU.
• Beoordelen van de veiligheid van PTC923 bij onderzoeksdeelnemers met PKU. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Approximately 30 subjects ≥12 years of age will participate in the PK sub study.
At least 12 out of the 30 subjects ≥12 years of age participating in the PK sub study will be female. In addition, up to 6 subjects from each of these age groups will be included: 1) <2 years; 2) 2 to 5 years; and 3) 6 to 11 years.
Blood samples will be collected from subjects participating in PK substudy to characterize the PK of sepiapterin and BH4 following an intensive schedule on Part 1 Day 1 and Part 1 Day 2 for subjects ≥2 years. For subjects <2 years of age participating in the substudy, blood samples (2 on each occasion; total of 4 samples) will be collected on Part 1 Day 1 and Part 1 Day 14.
In addition to blood draw for PK sampling at specified timepoints, a small amount of blood will be drawn to a minicollect tube (~0,25 mL) at the same time and applied to the VAMS device for blood Phe and Tyr measurement. |
Ongeveer 30 proefpersonen ≥12 jaar zullen deelnemen aan het PK-subonderzoek.
Ten minste 12 van de 30 proefpersonen ≥12 jaar die deelnemen aan het PK-subonderzoek zullen vrouw zijn. Bovendien zullen maximaal 6 proefpersonen uit elk van deze leeftijdsgroepen worden opgenomen: 1) <2 jaar; 2) 2 tot 5 jaar; en 3) 6 tot 11 jaar.
Bloedmonsters zullen worden verzameld bij proefpersonen die deelnemen aan de PK substudie om de PK van sepiapterine en BH4 te karakteriseren na een intensief schema op deel 1 dag 1 en deel 1 dag 2 voor proefpersonen ≥2 jaar. Voor proefpersonen <2 jaar oud die deelnemen aan de substudie, bloedmonsters (2 bij elke gelegenheid; totaal van 4 monsters) worden verzameld op deel 1 dag 1 en deel 1 op dag 14.
Naast het afnemen van de PK bloedmonsters op specifieke tijdsmomenten, zal ook een kleine hoeveelheid bloed worden afgenomen in een minicollect bus (~0,25 mL) op dezelfde momenten en zal dit worden aangebracht op het VAMS apparaat voor analyse van Phe en Tyr. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent and assent (if necessary, at the investigator’s discretion [ie, for children and/or subjects who are mentally impaired secondary to disease]) with parental/legal guardian consent
2.Male or female subjects of any age
3.Uncontrolled blood Phe level ≥360 μmol/L on current therapy anytime during Screening and uncontrolled blood Phe level ≥360 µmol/L on current therapy when taking the average of the 3 most recent Phe levels from the subject’s medical history (inclusive of the Screening value)
4.Clinical diagnosis of PKU with hyperphenylalaninemia (HPA) documented by past medical history of at least 2 blood Phe measurements ≥600 μmol/L
5.Women of childbearing potential, as defined in (CTFG 2020), must have a negative pregnancy test at Screening and agree to abstinence or the use of at least one highly effective form of contraception (with a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly):
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Intravaginal
- Transdermal
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Injectable
- Implantable
• Intrauterine device
• Intrauterine hormone-releasing system
• Bilateral tubal occlusion
• Vasectomized partner with confirmed azoospermia
Highly effective contraception or abstinence must be continued for the duration of the study, and for up to 90 days after the last dose of the study drug.
All females will be considered of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group without other known or suspected cause) or have been permanently sterilized surgically (eg, hysterectomy, bilateral salpingectomy, bilateral oophorectomy).
6.Males who are sexually active with women of childbearing potential who have not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control during the study and for up to 90 days after the last dose of study drug. Males must also refrain from sperm donations during this time period.
Males who are abstinent will not be required to use a contraceptive method unless they become sexually active. Males who have undergone a vasectomy are not required to use a contraceptive method if at least 16 weeks post procedure.
7.Willing and able to comply with the protocol and study procedures
8.Willing to continue current diet unchanged while participating in the study
|
1. Geïnformeerde toestemming en instemming (indien nodig, naar het inzicht van de onderzoeker [d.w.z. voor kinderen en/of onderzoeksdeelnemers die als gevolg van ziekte een geestelijke beperking hebben]) met toestemming van de ouder(s)/wettelijk voogd
2. Mannelijke of vrouwelijke onderzoeksdeelnemers van alle leeftijden
3. Ongecontroleerde Phe-waarden in het bloed ≥ 360 μmol/l tijdens huidige behandeling enig moment tijdens de screening en ongecontroleerde
Phe-waarden in het bloed ≥ 360 µmol/l tijdens de huidige behandeling wanneer het gemiddelde wordt genomen van de 3 meest recente Phe-waarden uit de medische voorgeschiedenis van de onderzoeksdeelnemer (inclusief de waarde bij de screening)
4. Klinische diagnose van PKU met hyperfenylalaninemie (HPA), gedocumenteerd door een medische voorgeschiedenis van ten minste twee metingen van de Phe in het bloed van ≥ 600 μmol/l
5. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben en instemmen met onthouding of het gebruik van ten minste één van de volgende zeer effectieve vormen van anticonceptie (met een faalpercentage van < 1% per jaar bij consequent en correct gebruik):
• Gecombineerde (met oestrogeen en progestageen) hormonale anticonceptie die samenhangt met remming van de ovulatie:
- Oraal
- Intravaginaal
- Transdermaal
• Hormonale anticonceptie met een progestageen die samenhangt met remming van de ovulatie:
- Oraal
- Injecteerbaar
- Implanteerbaar
• Intra-uterien hulpmiddel (spiraal)
• Intra-uterien hormoonafgiftesysteem (hormoonspiraal)
• Bilaterale eileidersocclusie
• Gevasectomeerde partner met bevestigde azoöspermie
De zeer effectieve vorm van anticonceptie of onthouding moet worden voortgezet gedurende de duur van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
Alle vrouwen worden beschouwd als in staat om kinderen te krijgen, tenzij ze postmenopauzaal zijn (ten minste 12 maanden aaneengesloten zonder menstruatie in de betreffende leeftijdsgroep zonder een andere bekende of vermoede oorzaak) of permanent chirurgisch gesteriliseerd zijn (bijv. hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale oöforectomie).
6. Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel. Mannen mogen tijdens deze periode ook geen sperma doneren.
Mannen die zich onthouden van geslachtsgemeenschap hoeven geen anticonceptiemethode te gebruiken, tenzij ze seksueel actief worden. Mannen die een vasectomie hebben gehad hoeven geen anticonceptiemethode te gebruiken als er ten minste 16 weken verstreken zijn na de ingreep.
7. Bereid zijn en in staat zijn om te voldoen aan het protocol en de onderzoeksprocedures
8. Bereid zijn om het huidige dieet ongewijzigd voort te zetten tijdens de deelname aan het onderzoek |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.The individual, in the opinion of the investigator, is unwilling or unable to adhere to the requirements of the study
2.Gastrointestinal disease (such as irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, chronic gastritis, and peptic ulcer disease, etc.) that could affect the absorption of study drug
3.History of gastric surgery, including Roux-en-Y gastric bypass surgery or an antrectomy with vagotomy, or gastrectomy
4.Inability to tolerate oral medication
5.History of allergies or adverse reactions to synthetic BH4 or sepiapterin
6.Current participation in any other investigational drug study or use of any investigational agent within 30 days prior to Screening
7.Any clinically significant laboratory abnormality as determined by the investigator. In general, each laboratory value from Screening and baseline chemistry and hematology panels should fall within the limits of the normal laboratory reference range, unless deemed not clinically significant by the investigator
8.A female who is pregnant or breastfeeding, or considering pregnancy
9.Serious neuropsychiatric illness (eg, major depression) not currently under medical control, that in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject
10.Past medical history and/or evidence of renal impairment and/or condition including moderate/severe renal insufficiency (glomerular filtration rate [GFR] <60 mL/min) and/or under care of a nephrologist
11.Any abnormal physical examination and/or laboratory findings indicative of signs or symptoms of renal disease, including calculated GFR <60 mL/min/1.73m2.
In subjects ≥18 years of age, the Modification of Diet in Renal Disease Equation should be used to determine GFR.
In subjects <18 years, the Bedside Schwartz Equation should be used to determine GFR.
12.Requirement for concomitant treatment with any drug known to inhibit folate synthesis (eg, methotrexate)
13.Confirmed diagnosis of a primary BH4 deficiency as evidenced by biallelic pathogenic mutations in 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase, recessive GTP cyclohydrolase I, sepiapterin reductase, quinoid dihydropteridine reductase, or pterin-4-alphacarbinolamine dehydratase genes
14.Major surgery within the prior 90 days of screening
15.Concomitant treatment with BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ)
16.Unwillingness to washout from BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ) |
1. Betrokkene is naar de mening van de onderzoeker niet bereid of in staat om aan de eisen van het onderzoek te voldoen
2. Gastro-intestinale aandoeningen (zoals prikkelbare darmsyndroom, inflammatoire darmziekten, chronische gastritis en peptische ulcera) die de absorptie van het onderzoeksmiddel kunnen beïnvloeden
3. Voorgeschiedenis van een maagoperatie, waaronder Roux-en-Y gastric bypass, antrectomie met vagotomie, of gastrectomie
4. Het niet kunnen verdragen van orale medicatie
5. Voorgeschiedenis van allergieën of bijwerkingen van synthetisch BH4 of sepiapterine
6. Huidige deelname aan een ander onderzoek naar een experimenteel geneesmiddel of gebruik van een experimenteel middel binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening
7. Een klinisch significante laboratoriumafwijking zoals vastgesteld door de onderzoeker. In het algemeen moet elke laboratoriumwaarde van de screening en de chemie- en hematologiepanels van de baseline binnen de grenzen van het normale laboratoriumreferentiebereik vallen, tenzij de onderzoeker deze niet klinisch significant acht
8. Een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of een vrouw die zwanger wil worden
9. Ernstige neuropsychiatrische ziekte (bijv. zware depressie) die momenteel niet onder medische controle staat en die naar de mening van de onderzoeker of de opdrachtgever het vermogen van de onderzoeksdeelnemer om aan het onderzoek deel te nemen zou aantasten of het risico van deelname voor die onderzoeksdeelnemer zou vergroten
10. Medische voorgeschiedenis en/of bewijs van een nierinsufficiëntie en/of nieraandoening inclusief matige/ernstige nierinsufficiëntie) glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] <60 ml/min) en/of onder behandeling van een nefroloog
11. Elk afwijkend lichamelijk onderzoek en/of afwijkende laboratoriumresultaten die wijzen op tekenen of symptomen van een nierziekte, waaronder berekende GFR <60 ml/min/1,73m2.
Bij personen van ≥ 18 jaar moet de Modification of Diet in Renal Disease Equation worden gebruikt om de GFR te bepalen.
Bij personen van < 18 jaar moet de Bedside Schwartz Equation worden gebruikt om de GFR te bepalen.
12. Noodzaak van gelijktijdige behandeling met een geneesmiddel waarvan bekend is dat het de foliumzuursynthese remt (bijv. methotrexaat)
13. Bevestigde diagnose van primaire BH4 tekort als bewijs van biallele pathogene mutaties in 6-pyruvoyltetrahydropterinesynthase, recessief GTP-cyclohydrolase I, sepiapterine-reductase, chinoïde dihydropteridine-reductase of pterine-4-alfacarbinolamine dehydratase genen
14. Grote operatie in de laatste 90 dagen voor de screening
15. Gelijktijdige behandeling met BH4-suppletie (bijv. sapropterinedihydrochloride, KUVAN) of pegvaliase- pqpz (PALYNZIQ)
16. Niet bereid tot washout van BH4-suppletie (bijv. sapropterinedihydrochloride, KUVAN) of pegvaliase- pqpz (PALYNZIQ) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy measure will be reduction in blood Phe levels in subjects with PKU as measured by mean change in Phe levels from baseline to Part 2 Weeks 5 and 6 (ie, the average of the 2-week period at the target dose of double-blind treatment). Baseline blood Phe level will be the mean of Day -1 and Day 1 (predose) blood Phe levels |
| De primaire effectiviteitsmeting zal bestaan uit de vermindering van de Phe-waarden in het bloed bij onderzoeksdeelnemers met PKU, gemeten aan de hand van de gemiddelde verandering in Phe-waarden vanaf de baseline tot en met week 5 en 6 in deel 2 (d.w.z. het gemiddelde van de periode van 2 weken bij de doeldosis van de dubbelblinde behandeling). De Phe-waarden in het bloed bij de baseline zijn het gemiddelde van de Phe-waarden in het bloed op dag -1 en dag 1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 5 and 6 |
| Week 5 en 6 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints are the proportion of subjects with baseline Phe levels ≥600 μmol/L who achieve Phe levels <600 μmol/L at the end of the double-blind treatment period and the change from baseline in mean blood Phe levels at each PTC923 dose level (ie, each 2-week period in Part 2). |
| De secundaire werkzaamheidseindpunten zijn het percentage onderzoeksdeelnemers met Phe-waarden van ≥ 600 μmol/l bij de baseline die Phe-waarden van < 600 μmol/l bereiken aan het einde van de dubbelblinde behandelingsperiode en de verandering ten opzichte van de baseline in gemiddelde Phe-waarden in het bloed bij elk PTC923-doseringsniveau (d.w.z. elke periode van 2 weken in deel 2). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| each 2-week period in Part 2 |
| Elke 2-weekse periode in Deel 2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| Georgia |
| Portugal |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
|
| Laatste patiënt laatste visite |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
