| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metabolic Disorders - Phenylketonuria |
| Doenças metabólicas - fenilcetonúria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phenylketonuria (PKU) is an autosomal-recessive inborn error of metabolism characterized by deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH), which metabolizes phenylalanine (Phe) |
| A fenilcetonúria (PKU) é um erro inato autossômico recessivo do metabolismo caracterizado pela deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), que metaboliza a fenilalanina (Phe) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034873 |
| E.1.2 | Term | Phenylketonuria (PKU) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of PTC923 in reducing blood Phe levels in subjects with PKU as measured by mean change in blood Phe levels from baseline to Weeks 5 and 6 (ie, the average of each respective treatment dose 2-week period of double-blind treatment) |
| Avaliar a eficácia do PTC923 na redução dos níveis de fenilalanina (Phe) no sangue em participantes com fenilcetonúria (PKU), calculada pela variação média dos níveis de Phe no sangue desde o início do estudo até às Semanas 5 e 6 (ou seja, a média de cada respetivo período de 2 semanas de dose de tratamento do tratamento em dupla ocultação) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the proportion of subjects with baseline Phe levels ≥600 μmol/L who achieve Phe levels <600 μmol/L at the end of the double-blind treatment period
•To evaluate the effect of PTC923 dose response on reducing blood Phe levels in subjects with PKU
•To evaluate the PK of PTC923 in subjects with PKU
•To assess the safety of PTC923 in subjects with PKU |
• Avaliar a proporção de participantes com níveis de Phe no início do estudo ≥600 μmol/l que alcançaram níveis de Phe <600 μmol/l no final do período de tratamento em dupla ocultação
• Avaliar o efeito da resposta da dose de PTC923 na redução dos níveis de Phe no sangue em participantes com PKU
• Avaliar a farmacocinética (PK) de PTC923 em participantes com PKU
• Avaliar a segurança de PTC923 em participantes com PKU |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Approximately 30 subjects ≥12 years of age will participate in the PK sub study. At least 12 out of the 30 subjects ≥12 years of age participating in the PK sub study will be female. In addition, up to 6 subjects from each of these age groups will be included: 1) <2 years; 2) 2 to 5 years; and 3) 6 to 11 years. Blood samples will be collected from subjects participating in PK substudy to characterize the PK of sepiapterin and BH4 following an intensive schedule on Part 1 Day 1 and Part 1 Day 2 for subjects >=2. For subjects <2 years of age participating in the substudy,, blood samples (2 on each occasion; total of 4 samples) will be collected on Part 1 Day 1 and Part 1 Day 14.
In addition to blood drawn for PK sampling at specified timepoints, a small amount of blood will be drawn to a minicollect tube (~0.25 mL) at the same time and applied to the VAMS device for blood Phe and Tyr measurement. |
Participarão no subestudo de PK aproximadamente 30 participantes com idade ≥12 anos. Pelo menos 12 dos 30 participantes com idade ≥12 anos que participarem no subestudo de PK serão do sexo feminino. Para além disso, serão incluídos até 6 participantes de cada um destes grupos de idade: 1) com idade <2 anos; 2) dos 2 aos 5 anos; e 3) dos 6 aos 11 anos. Serão colhidas amostras de sangue dos participantes do subestudo de PK para caracterizar a PK da sepiapterina e BH4 seguindo uma calendarização intensiva no Dia 1 da Parte 1 e no Dia 2 da Parte 1 para participantes com idade ≥2 anos. De participantes do subestudo com idade <2 anos, serão colhidas amostras de sangue (2 em cada ocasião; no total de 4 amostras) no Dia 1 da Parte 1 e no Dia 14 da Parte 1. Para além da colheita de sangue para as amostras de PK em pontos temporais específicos, será colhida uma pequena quantidade de sangue para um tubo minicollect (~0,25 ml) ao mesmo tempo e colocada no dispositivo VAMS para a medição de Phe e Tyr no sangue.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Informed consent and assent (if necessary, at the investigator’s discretion [ie, for children and/or subjects who are mentally impaired secondary to disease]) with parental/legal guardian consent
2.Male or female subjects of any age
3.Uncontrolled blood Phe level ≥360 μmol/L on current therapy anytime during Screening and uncontrolled blood Phe level ≥360 μmol/L on
current therapy when taking the average of the 3 most recent Phe levels from the subject's medical history (inclusive of the Screening value);
4.Clinical diagnosis of PKU with hyperphenylalaninemia (HPA) documented by past medical history of at least 2 blood Phe measurements ≥600 μmol/L
5.Women of childbearing potential, as defined in (CTFG 2020), must have a negative pregnancy test at Screening and agree to abstinence or the use of at least one highly effective form of contraception (with a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly):
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Intravaginal
- Transdermal
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Injectable
- Implantable
• Intrauterine device
• Intrauterine hormone-releasing system
• Vasectomized partner with confirmed azoospermia
Highly effective contraception or abstinence must be continued for the duration of the study, and for up to 90 days after the last dose of the study drug.
All females will be considered of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (eg, hysterectomy, bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy).
6.Males who are sexually active with women of childbearing potential who have not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control during the study and for up to 90 days after the last dose of study drug. Males must also refrain from sperm donations during this time period.
Males who are abstinent will not be required to use a contraceptive method unless they become sexually active. Males who have undergone a vasectomy are not required to use a contraceptive method if at least 16 weeks post procedure.
7.Willing and able to comply with the protocol and study procedures
8.Willing to continue current diet unchanged while participating in the study
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1. Consentimento e assentimento informado (se necessário e ao critério do investigador [ou seja, para crianças e/ou participantes com deficiência mental secundária à doença]) com o consentimento do(a) pai/mãe/tutor legal
2. Participantes do sexo masculino ou feminino de qualquer idade
3. Nível de Phe no sangue não controlado ≥360 μmol/l com a terapêutica atual em qualquer momento durante o período de seleção eou nível de Phe no sangue não controlado ≥360 μmol/l com a terapêutica atual considerando a média dos 3 mais recentes níveis de Phe do historial médico do participante (incluindo o valor de seleção)
4. Diagnóstico clínico de PKU com hiperfenilalaninemia (HPA) documentada no historial médico de, pelo menos, 2 medições de Phe no sangue ≥600 μmol/l
5. As mulheres com potencial para engravidar, conforme definido no (CTFG 2020), devem ter um teste de gravidez negativo no período de seleção e concordar com a abstinência sexual ou utilização de, pelo menos, uma forma de contraceção altamente eficaz (com uma taxa de insucesso <1% por ano quando utilizadas de modo consistente e correto):
• Contraceção hormonal combinada (que contém estrogénio e progesterona) associada à inibição da ovulação:
− Oral
− Intravaginal
− Transdérmica
• Contraceção hormonal com progesterona apenas associada à inibição da ovulação:
− Oral
− Injetável
− Implantável
• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino de libertação de hormonas
• Parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada
A contraceção ou abstinência altamente eficaz tem de ser continuada durante a duração do estudo, e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
Todas as mulheres serão consideradas com potencial para engravidar a menos que estejam na pós-menopausa (pelo menos, 12 meses consecutivos de amenorreia no grupo etário apropriado sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido submetidas a esterilização cirúrgica (p. ex., histerectomia, laqueação bilateral das trompas, ooforectomia bilateral).
6. Homens sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar que não foram submetidos a uma vasectomia devem concordar com a utilização de um método contracetivo de barreira durante o estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento de estudo. Os homens também devem abster-se de dádivas de esperma durante este período de tempo.
Os homens em abstinência sexual não terão de utilizar um método contracetivo a menos que se tornem sexualmente ativos. Os homens que foram submetidos a uma vasectomia não têm de utilizar um método contracetivo se tiverem decorrido, pelo menos, 16 semanas após o procedimento.
7. Disposição e capacidade para cumprir o protocolo e os procedimentos do estudo
8. Disposição para continuar a dieta atual sem variações enquanto estiver a participar no estudo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.The individual, in the opinion of the investigator, is unwilling or unable to adhere to the requirements of the study
2.Gastrointestinal disease (such as irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, chronic gastritis, and peptic ulcer disease, etc.) that could affect the absorption of study drug
3.History of gastric surgery, including Roux-en-Y gastric bypass surgery or an antrectomy with vagotomy, or gastrectomy
4.Inability to tolerate oral medication
5.History of allergies or adverse reactions to synthetic BH4 or sepiapterin
6.Current participation in any other investigational drug study or use of any investigational agent within 30 days prior to Screening
7.Any clinically significant laboratory abnormality as determined by the investigator. In general, each laboratory value from Screening and baseline chemistry and hematology panels should fall within the limits of the normal laboratory reference range, unless deemed not clinically significant by the investigator
8.A female who is pregnant or breastfeeding, or considering pregnancy
9.Serious neuropsychiatric illness (eg, major depression) not currently under medical control, that in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject
10.Past medical history and/or evidence of renal impairment and/or condition including moderate/severe renal insufficiency (glomerular filtration rate [GFR] <60 mL/min) and/or under care of a nephrologist
11.Any abnormal physical examination and/or laboratory findings indicative of signs or symptoms of renal disease, including calculated GFR <60 mL/min/1.73m2.
In subjects ≥18 years of age, the Modification of Diet in Renal Disease Equation should be used to determine GFR.
In subjects <18 years, the Bedside Schwartz Equation should be used to determine GFR.
12.Requirement for concomitant treatment with any drug known to inhibit folate synthesis (eg, methotrexate)
13.Confirmed diagnosis of a primary BH4 deficiency as evidenced by biallelic pathogenic mutations in 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase, recessive GTP cyclohydrolase I, sepiapterin reductase, quinoid dihydropteridine reductase, or pterin 4-alpha-carbinolamine dehydratase genes.
14.Major surgery within the prior 90 days of screening.
15.Concomitant treatment with BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ)
16.Unwillingness to washout from BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ) |
1. O participante que, na opinião do investigador, não apresenta disposição ou capacidade para aderir aos requisitos do estudo
2. Doença gastrointestinal (tal como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, gastrite crónica, úlcera péptica, etc.) que possa afetar a absorção do medicamento de estudo
3. História de cirurgia gástrica, incluindo cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux ou uma antrectomia com vagotomia ou gastrectomia
4. Incapacidade para tolerar medicação oral
5. História de alergias ou de reações adversas a BH4 sintética ou sepiapterina
6. Participação atual em qualquer outro estudo com medicamento experimental ou utilização de qualquer agente experimental nos 30 dias antes da seleção
7. Qualquer anomalia laboratorial clinicamente significativa conforme determinado pelo investigador. Em geral, todos os valores laboratoriais da seleção e todos os quadros hematológicos e bioquímicos no início do estudo devem coincidir com os limites da faixa normal de referência laboratorial, a menos que considerados não clinicamente
significativos pelo investigador 8. Mulher grávida ou a amamentar, ou a pensar em engravidar
9. Doença neuropsiquiátrica grave (p. ex. depressão grave) atualmente sem controlo médico, que, na opinião do investigador ou promotor, poderia interferir com a capacidade do participante para participar no estudo ou aumentar o risco da participação para esse participante
10. Historial médico e/ou evidência de compromisso renal e/ou condição incluindo insuficiência renal moderada/grave (taxa de filtração glomerular [TFG] <60 ml/min) e/ou sob o cuidado de um nefrologista.
11. Qualquer exame físico anormal e/ou resultados laboratoriais com a indicação de sinais ou sintomas de doença renal, incluindo TFG calculada <60 ml/min/1,73 m2.
Nos participantes com idade ≥18 anos, a Equação de Modificação da Dieta na Doença Renal deve ser utilizada para determinar a TFG.
Nos participantes com idade <18 anos, a Equação de Schwartz à cabeceira deve ser utilizada para determinar a TFG.
12. Necessidade de tratamento concomitante com qualquer medicamento conhecido por impedir a síntese de folato (p. ex. metotrexato)
13. Diagnóstico confirmado de uma deficiência primária de BH4 como evidenciado por mutações patogénicas bialélicas nos genes de 6-piruvoil tetrahidrobiopterina sintase, GTP-ciclohidrolase I recessiva, sepiapterina reductase, quinoide dihidropteridina reductase ou pterina-4-alfa-carbinolamina desidratase.
14. Grande cirurgia nos 90 dias anteriores à seleção
15. Tratamento concomitante com suplementação de BH4 (p. ex. dicloridrato de sapropterina, KUVAN) ou pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ)
16. Indisponibilidade para "wash-out" da suplementação de BH4 (p. ex. dicloridrato de sapropterina, KUVAN) ou pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy measure will be reduction in blood Phe levels in subjects with PKU as measured by mean change in Phe levels from baseline to Part 2 Weeks 5 and 6 (ie, the average of the 2-week period at the target dose of double-blind treatment). Baseline blood Phe level will be the mean of Day -1 and Day 1 (predose) blood Phe levels |
| A medida de eficácia primária será a redução dos níveis de Phe no sangue em participantes com PKU, medida pela variação média dos níveis de Phe desde o início do estudo até às Semanas 5 e 6 da Parte 2 (ou seja, a média do período de 2 semanas na dose-alvo do tratamento em dupla ocultação). O nível de Phe no sangue no início do estudo será a média dos níveis de Phe no sangue no Dia -1 e no Dia 1(pré-dose). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 5 and 6 |
| Semana 5 e 6 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary efficacy endpoints are the proportion of subjects with baseline Phe levels ≥600 μmol/L who achieve Phe levels <600 μmol/L at the end of the double-blind treatment period and the change from baseline in mean blood Phe levels at each PTC923 dose level (ie, each 2-week period in Part 2). |
| A medida de eficácia primária será a redução dos níveis de Phe no sangue em participantes com PKU, medida pela variação média dos níveis de Phe desde o início do estudo até às Semanas 5 e 6 da Parte 2 (ou seja, a média do período de 2 semanas na dose-alvo do tratamento em dupla ocultação). O nível de Phe no sangue no início do estudo será a média dos níveis de Phe no sangue no Dia -1 e no Dia 1(pré-dose). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| each 2-week period in Part 2 |
| cada período de 2 semanas na Parte 2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Italy |
| Mexico |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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