| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metabolic Disorders - Phenylketonuria |
| Fenilchetonuria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Phenylketonuria (PKU) is an autosomal-recessive inborn error of metabolism characterized by deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH), which metabolizes phenylalanine (Phe) |
| La fenilchetonuria (PKU) è una malattia congenita autosomica recessiva del metabolismo caratterizzato dal deficit dell'enzima fenilalanina idrossilasi (PAH), che metabolizza la fenilalanina (Phe). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the long-term safety of PTC923 in subjects with PKU
• To evaluate changes from baseline in dietary Phe/protein consumption |
• Valutare la sicurezza a lungo termine di PTC923 in soggetti affetti da fenilchetonuria (Phenylketonuria, PKU)
• Valutare le variazioni rispetto al basale del consumo alimentare di fenilalanina (Phenylalanine, Phe)/proteine |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate PTC923 effect on quality of life (QOL) using the Phenylketonuria-quality of life (PKU-QOL) questionnaire in the subset of subjects that are able to complete the PKU-QOL (ie, subjects whose primary language is English [British or American], Turkish, Dutch, German, Spanish, Italian, Portuguese, or French) (ages 6 to 8 years Parent PKU-QOL; ages 9 to 11 years Child PKU-QOL; ages 12 to 17 years Adolescent PKU-QOL; ages =18 years Adult PKU-QOL)
• To evaluate PTC923 effect of QOL using the European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D) (EQ-5D for Youth [EQ-5D-Y] Proxy Version 1 [3 to 7 years]; EQ-5D-Y [8 to 15 years]; EQ-5D-5L ([=16 years])
•To evaluate the pharmacokinetics (PK) of sepiapterin and tetrahydrobiopterin (BH4) following repeated doses of PTC923 |
• Valutare l'effetto di PTC923 sulla qualità della vita (QOL) mediante il questionario sulla qualità della vita specifico per la fenilchetonuria (PKU-QOL) nel sottogruppo di soggetti in grado di completare il PKU-QOL (soggetti la cui lingua primaria è inglese, turco, olandese, tedesco, spagnolo, italiano, portoghese o francese) (Versioni: Parent PKU-QOL per bambini 6-8 anni; Child PKU-QOL per bambini 9-11 anni; Adolescent PKU-QOL per soggetti 12-17 anni e Adult PKU-QOL per i soggetti di età=18 anni)
• Valutare l'effetto di PTC923 sulla QOL mediante il Questionario sulla qualità della vita europeo a 5 dimensioni (Versioni: European Quality of Life-5 Dimensions, EQ-5D) (EQ-5D per i giovani [EQ-5D-Y] versione 1 per la compilazione da parte di un delegato [per bambini 3-7 anni]; EQ-5D-Y [per soggetti 8-15 anni]; EQ-5D a 5 livelli [EQ-5D-5L] [per soggetti con =16 anni])
• Valutare la farmacocinetica della sepiapterina e della tetraidrobiopterina dopo dosi ripetute di PTC923 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent and assent (if necessary, at the investigator’s discretion [ie, for children and/or subjects that are mentally impaired secondary to disease]) with parental/legal guardian consent
2. Completed a PTC-sponsored Phase 3 PKU clinical study
3. Women of childbearing potential, as defined in (CTFG 2020), must have a negative pregnancy test at study entry and agree to abstinence or the use of at least one highly effective form of contraception (with a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly):
• Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Intravaginal
- Transdermal
• Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- Oral
- Injectable
- Implantable
• Intrauterine device
• Intrauterine hormone-releasing system
• Vasectomized partner with confirmed azoospermia
Highly effective contraception or abstinence must be continued for the duration of the study, and for up to 90 days after the last dose of the study drug. All females will be considered of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (eg, hysterectomy, bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy).
4. Males who are sexually active with women of childbearing potential who have not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control during the study and for up
to 90 days after the last dose of study drug. Males must also refrain from sperm donations during this time period. Males who are abstinent will not be required to use a contraceptive method unless they become sexually active. Males who have undergone a vasectomy are not required to use a contraceptive method if at least 16 weeks post procedure.
5. Willing and able to comply with the protocol and study procedure
6. Willing to continue current diet unchanged while participating in the study (unless specifically instructed to change diet during the study by the investigator) |
1. Consenso informato e assenso (se necessario, a discrezione dello sperimentatore [vale a dire, per bambini e/o soggetti con ridotte facoltà mentali a seguito della malattia]) associato al consenso dei genitori/tutori legali.
2. Partecipazione completata a uno studio clinico di fase III sulla PKU sponsorizzato da PTC.
3. Le donne potenzialmente fertili, secondo la definizione del CTFG 2020, devono presentare un test di gravidanza negativo all’ingresso nello studio e accettare di praticare l'astinenza o utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno, se utilizzato in modo costante e corretto):
• Contraccezione ormonale combinata (a base di estrogeni e progesterone) associata a inibizione dell'ovulazione:
- Orale
- Intravaginale
- Transdermica
• Contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata a inibizione dell'ovulazione:
- Orale
- Iniettabile
- Impiantabile
• Dispositivo intrauterino
• Sistema intrauterino a rilascio ormonale
• Partner vasectomizzato con azoospermia confermata
È necessario seguire il regime di contraccezione altamente efficace o l’astinenza per tutta la durata dello studio e fino a 90 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio.
Tutti i soggetti di sesso femminile saranno considerati potenzialmente fertili a meno che non siano in post-menopausa (almeno 12 mesi consecutivi di amenorrea nella relativa fascia di età senza nessun’altra causa nota o sospetta) o sterilizzati chirurgicamente (ad es. tramite isterectomia, legatura tubarica bilaterale, ooforectomia bilaterale).
4. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili non sottoposti a vasectomia devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e fino a 90 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini devono inoltre astenersi dalle donazioni di sperma durante questo periodo di tempo. I soggetti maschili che praticano l’astinenza non saranno obbligati ad utilizzare un metodo contraccettivo, a meno che non diventino sessualmente attivi. I soggetti maschili che si sono sottoposti a vasectomia non sono obbligati ad utilizzare un metodo contraccettivo se sono passate almeno 16 settimane dall’intervento.
5. Volontà e capacità di rispettare il protocollo e le procedure dello studio.
6. Volontà di portare avanti la dieta attuale senza modificarla durante la partecipazione allo studio (salvo nel caso in cui lo sperimentatore non indichi specificamente di modificare la dieta durante lo studio). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The individual, in the opinion of the investigator, is unwilling or unable to adhere to the requirements of the study
2. Inability to tolerate oral medication
3. A female who is pregnant or breastfeeding, or considering pregnancy
4. Serious neuropsychiatric illness (eg, major depression) not currently under medical control, that in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject
5. Past medical history and/or evidence of renal impairment and/or condition including moderate/severe renal insufficiency (glomerular filtration rate [GFR] <60 mL/min) as estimated most recently during qualifying participation in a feeder study) and/or under care of a nephrologist
6. Any other condition that in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject
7. Requirement for concomitant treatment with any drug known to inhibit folate synthesis (eg, methotrexate)
8. Concomitant treatment with BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ) |
1. Soggetto che, a giudizio dello sperimentatore, non è disposto o non è in grado di attenersi ai requisiti dello studio.
2. Incapacità di tollerare il farmaco per via orale.
3. Donne in gravidanza o allattamento o che stanno pianificando una gravidanza.
4. Grave malattia neuropsichiatrica (ad es. depressione maggiore) non attualmente sotto controllo medico, che, secondo il parere dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la capacità del soggetto di partecipare allo studio o aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione per tale soggetto.
5. Anamnesi medica pregressa e/o evidenza di patologia e/o compromissione renale, compresa un’insufficienza renale moderata/grave (tasso di filtrazione glomerulare [GFR] <60 ml/min secondo l’ultima stima stabilita durante la qualificazione per la partecipazione in uno studio precedente) e/o in cura da un nefrologo.
6. Qualsiasi altra condizione che, secondo il parere dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con la capacità del soggetto di partecipare allo studio o aumenterebbe il rischio associato alla partecipazione per tale soggetto.
7. Necessità di trattamento concomitante con qualsiasi farmaco noto per inibire la sintesi del folato (ad es. metotrexato).
8. Trattamento concomitante con integrazione di BH4 (ad es. sapropterina dicloridato, KUVAN) o pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety is a primary endpoint: Safety of long-term treatment with PTC923 will be measured by number of treatment-emergent adverse events (TEAEs), including assessment of severity of
TEAEs, clinical laboratory tests, vital signs, and physical examinations.
The primary efficacy endpoint is the change from baseline in dietary Phe/protein consumption measured during Phe Tolerance Assessment period. |
La sicurezza è un endpoint primario: la sicurezza del trattamento a lungo termine con PTC923 sarà misurata secondo il numero di eventi avversi emergenti con il trattamento (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs), ivi inclusa la valutazione della loro gravità, test clinici di laboratorio, segni vitali ed esami obiettivi.
L'endpoint primario di efficacia è la variazione dal basale nel consumo alimentare di Phe/proteine misurato nel corso del periodo di valutazione della tolleranza alla Phe. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety of long-term treatment with PTC923 will be measured by number of treatment-emergent adverse events (TEAEs), including assessment of severity of TEAEs, clinical laboratory tests, vital signs, and physical examinations.
Phe tolerance evaluated at Baseline and every 2 weeks over the course of 26 weeks assessment period |
La sicurezza del trattamento a lungo termine con PTC923 sarà misurata secondo il numero di eventi avversi emergenti con il trattamento (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs), ivi inclusa la valutazione della loro gravità, test clinici di laboratorio, segni vitali ed esami obiettivi.
Tolleranza alla Phe valutata al basale e ogni 2 settimane nel corso del periodo di valutazione di 26 settimane. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Changes from baseline in QOL using PKU-QOL questionnaire in the subset of subjects that are able to complete the PKU-QOL (ie, subjects whose primary language is English [British or American], Turkish, Dutch, German, Spanish, Italian, Portuguese, or French) (ages 6 to 8 years Parent PKU-QOL; ages 9 to 11 years Child PKU-QOL; ages 12 to 17 years Adolescent PKU-QOL; ages =18 years Adult PKU-QOL)
• Changes from baseline in QOL using the EQ-5D (EQ-5D-Y Proxy Version 1 [3 to 7 years]; EQ-5D-Y [8 to 15 years]; EQ-5D-5L ([=16 years])
• PK assessment of sepiapterin and BH4 concentrations in plasma using sparse sampling |
• Variazioni rispetto al basale nella qualità della vita misurata mediante il questionario PKU-QOL nel sottogruppo di soggetti in grado di completare il PKU-QOL (ovvero per i soggetti la cui lingua primaria è inglese [britannico o americano], turco, olandese, tedesco, spagnolo, italiano, portoghese o francese) (PKU-QOL per i genitori per i bambini di età compresa tra 6 e 8 anni; PKU-QOL per bambini per i soggetti di età compresa tra 9 e 11 anni; PKU-QOL per adolescenti per i soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni e PKU-QOL adulti per i soggetti di età =18 anni).
• Variazioni rispetto al basale nella QOL mediante il questionario EQ-5D (EQ-5D-Y versione 1 per la compilazione da parte di un delegato [per bambini da 3 a 7 anni]; EQ-5D-Y [8-15 anni]; EQ-5D-5L ([=16 anni]).
• Valutazione di PK delle concentrazioni di sepiapterina e BH4 nel plasma mediante campionamento ridotto. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary measures will be evaluated at 6-month intervals starting at M8D1. |
| Le misure secondarie saranno valutate ad intervalli di 6 mesi partendo dal M8G1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Denmark |
| Georgia |
| Portugal |
| Turkey |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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