E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Metabolic Disorders - Phenylketonuria |
Stofwisselingsstoornissen - Fenylketonurie |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Phenylketonuria (PKU) is an autosomal-recessive inborn error of metabolism characterized by deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH), which metabolizes phenylalanine (Phe) |
Fenylketonurie (PKU) is een autosomaal recessieve aangeboren stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door een tekort aan enzym fenylalaninehydroxylase (PAH), dat fenylalanine (Phe) metaboliseert. |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10034873 |
E.1.2 | Term | Phenylketonuria (PKU) |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the long-term safety of PTC923 in subjects with PKU • To evaluate changes from baseline in dietary Phe/protein consumption |
• Evaluaren van de veiligheid van PTC923 op de lange termijn bij proefpersoenen met PKU • Evaluaren van veranderingen in Phe/eiwitconsumptie ten opzichte van baseline, via de voeding |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate PTC923 effect on quality of life (QOL) using the Phenylketonuria-quality of life (PKU-QOL) questionnaire in the subset of subjects that are able to complete the PKU-QOL (ie, subjects whose primary language is English [British or American], Turkish, Dutch, German, Spanish, Italian, Portuguese, or French) (ages 6 to 8 years Parent PKU-QOL; ages 9 to 11 years Child PKU-QOL; ages 12 to 17 years Adolescent PKU-QOL; ages ≥18 years Adult PKU-QOL) • To evaluate PTC923 effect of QOL using the European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D) (EQ-5D for Youth [EQ-5D-Y] Proxy Version 1 [3 to 7 years]; EQ-5D-Y [8 to 15 years]; EQ-5D-5L ([≥16 years]) •To evaluate the pharmacokinetics (PK) of sepiapterin and tetrahydrobiopterin (BH4) following repeated doses of PTC923
|
• Evalueren van het effect van PTC923 op de kwaliteit van leven (QOL) met behulp van de fenylketonurie-kwaliteit van leven (PKU-QOL) vragenlijst in de subset van proefpersonen die de PKU-QOL kunnen invullen (ie. proefpersonen waarvan de primaire taal Engels [Brits of Amerikaans], Turks, Nederlands, Duits, Spaans, Italiaans, Portugees of Frans is) (leeftijd 6 tot 8 jaar: Ouders PKU-QOL; leeftijd 9 tot 11 jaar: Kind PKU-QOL; leeftijd 12 tot 17 jaar: Adolescent PKU-QOL; leeftijd ≥18 jaar: Volwassen PKU-QOL) • Evalueren van het PTC923 effect van QOL met behulp van de European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D) (EQ-5D voor jongeren [EQ-5D-Y] Proxy Version 1 [3 tot 7 jaar]; EQ-5D-Y [8 tot 15 jaar]; EQ-5D-5L ([≥16 jaar]) • Evalueren van de farmacokinetiek (PK) van sepiapterine en tetrahydrobiopterine (BH4), na herhaalde doses PTC923
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent and assent (if necessary, at the investigator’s discretion [ie, for children and/or subjects that are mentally impaired secondary to disease]) with parental/legal guardian consent 2. Completed a PTC-sponsored Phase 3 PKU clinical study 3. Women of childbearing potential, as defined in (CTFG 2020), must have a negative pregnancy test at study entry and agree to abstinence or the use of at least one highly effective form of contraception (with a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly): • Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: − Oral − Intravaginal − Transdermal • Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: − Oral − Injectable − Implantable • Intrauterine device • Intrauterine hormone-releasing system • Vasectomized partner with confirmed azoospermia Highly effective contraception or abstinence must be continued for the duration of the study, and for up to 90 days after the last dose of the study drug. All females will be considered of childbearing potential unless they are postmenopausal (at least 12 months consecutive amenorrhea in the appropriate age group without other known or suspected cause) or have been sterilized surgically (eg, hysterectomy, bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy). 4. Males who are sexually active with women of childbearing potential who have not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control during the study and for up to 90 days after the last dose of study drug. Males must also refrain from sperm donations during this time period. Males who are abstinent will not be required to use a contraceptive method unless they become sexually active. Males who have undergone a vasectomy are not required to use a contraceptive method if at least 16 weeks post procedure. 5. Willing and able to comply with the protocol and study procedure 6. Willing to continue current diet unchanged while participating in the study (unless specifically instructed to change diet during the study by the investigator) |
1. Geïnformeerde toestemming en instemming (indien nodig, naar goeddunken van de onderzoeker [dwz voor kinderen en/of personen met een verstandelijke beperking secundair aan ziekte]) met ouderlijke/juridische toestemming van de voogd. 2. Een door PTC gesponsorde klinische fase 3 PKU-studie afgerond. 3. Vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals gedefinieerd in (CTFG 2020), moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij deelname aan het onderzoek en akkoord gaan met onthouding of het gebruik van ten minste één zeer effectieve vorm van anticonceptie (met een mislukkingspercentage van <1% per jaar bij consequent en correct gebruik): • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: - Oraal - Intravaginaal - Transdermaal • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie: - Oraal - Injecteerbaar - Implanteerbaar • Spiraaltje • Intra-uterien hormoonafgevend systeem • Gevasectomiseerde partner met bevestigde azoöspermie Zeer effectieve anticonceptie of onthouding moet worden voortgezet voor de duur van de studie, en tot 90 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. Alle vrouwen worden beschouwd als vruchtbaar, tenzij ze postmenopauzaal zijn (minstens 12 maanden opeenvolgende amenorroe in de juiste leeftijdsgroep zonder andere bekende of vermoedelijke oorzaak) of operatief zijn gesteriliseerd (bijv. hysterectomie, bilateraal afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie). 4. Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen vasectomie hebben gehad, moet instemmen met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie tijdens het onderzoek en voor maximaal tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten zich ook onthouden van spermadonaties tijdens deze periode. Mannen die zich onthouden, hoeven geen anticonceptiemethode te gebruiken, tenzij ze seksueel actief worden. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, hoeven geen anticonceptiemethode te gebruiken indien ten minste 16 weken na de procedure. 5. Bereid en in staat om het protocol en de studieprocedure na te leven. 6. Bereid om het huidige dieet onveranderd voort te zetten tijdens deelname aan het onderzoek (tenzij specifiek geïnstrueerd om tijdens het onderzoek van dieet te veranderen door de onderzoeker). |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The individual, in the opinion of the investigator, is unwilling or unable to adhere to the requirements of the study 2. Inability to tolerate oral medication 3. A female who is pregnant or breastfeeding, or considering pregnancy 4. Serious neuropsychiatric illness (eg, major depression) not currently under medical control, that in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject 5. Past medical history and/or evidence of renal impairment and/or condition including moderate/severe renal insufficiency (glomerular filtration rate [GFR] <60 mL/min) as estimated most recently during qualifying participation in a feeder study) and/or under care of a nephrologist 6. Any other condition that in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with the subject’s ability to participate in the study or increase the risk of participation for that subject 7. Requirement for concomitant treatment with any drug known to inhibit folate synthesis (eg, methotrexate) 8. Concomitant treatment with BH4 supplementation (eg, sapropterin dihydrochloride, KUVAN) or pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ) |
1. De betrokkene is naar het oordeel van de onderzoeker niet bereid of niet in staat zich te houden aan de eisen van de studie. 2. Onvermogen om orale medicatie te verdragen. 3. Een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft, of zwangerschap overweegt. 4. Ernstige neuropsychiatrische ziekte (bijv. ernstige depressie) die momenteel niet onder medische behandeling valt, die naar de mening van de onderzoeker of sponsor zou interfereren met het vermogen van de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek of het risico op deelname daarvoor te vergroten. 5. Medische voorgeschiedenis en/of bewijs van nierinsufficiëntie en/of aandoening, waaronder matige/ernstige nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] <60 ml/min) zoals meest recent geschat tijdens kwalificerende deelname aan een feederonderzoek) en/of onder behandeling van een nefroloog. 6. Elke andere voorwaarde die naar de mening van de onderzoeker of sponsor zou interfereren met het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen of het risico op deelname voor de proefpersoon. 7. Vereiste voor gelijktijdige behandeling met een geneesmiddel waarvan bekend is dat het de folaatsynthese remt (bijv. methotrexaat). 8. Gelijktijdige behandeling met BH4-suppletie (bijv. sapropterinedihydrochloride, KUVAN) of pegvaliase-pqpz (PALYNZIQ). |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety is a primary endpoint: Safety of long-term treatment with PTC923 will be measured by number of treatment-emergent adverse events (TEAEs), including assessment of severity of TEAEs, clinical laboratory tests, vital signs, and physical examinations.
The primary efficacy endpoint is the change from baseline in dietary Phe/protein consumption measured during Phe Tolerance Assessment period. |
Veiligheid is een primair eindpunt: de veiligheid van langdurige behandeling met PTC923 zal worden gemeten door: - aantal op de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's), inclusief beoordeling van de ernst van TEAE's - klinische laboratoriumtests - vitale functies - lichamelijk onderzoek
Het primaire werkzaamheidseindpunt is de verandering ten opzichte van baseline in Phe/eiwitconsumptie via de voeding gemeten tijdens de Phe Tolerance Assessment periode. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety of long-term treatment with PTC923 will be measured by number of treatment-emergent adverse events (TEAEs), including assessment of severity of TEAEs, clinical laboratory tests, vital signs, and physical examinations.
Phe tolerance evaluated at Baseline and every 2 weeks over the course of 26 weeks assessment period |
Veiligheid is een primair eindpunt: de veiligheid van langdurige behandeling met PTC923 zal worden gemeten door: - aantal op de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's), inclusief beoordeling van de ernst van TEAE's - klinische laboratoriumtests - vitale functies - lichamelijk onderzoek
Phe-tolerantie geëvalueerd bij baseline en elke 2 weken gedurende een beoordelingsperiode van 26 weken. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Changes from baseline in QOL using PKU-QOL questionnaire in the subset of subjects that are able to complete the PKU-QOL (ie, subjects whose primary language is English [British or American], Turkish, Dutch, German, Spanish, Italian, Portuguese, or French) (ages 6 to 8 years Parent PKU-QOL; ages 9 to 11 years Child PKU-QOL; ages 12 to 17 years Adolescent PKU-QOL; ages ≥18 years Adult PKU-QOL) • Changes from baseline in QOL using the EQ-5D (EQ-5D-Y Proxy Version 1 [3 to 7 years]; EQ-5D-Y [8 to 15 years]; EQ-5D-5L ([≥16 years]) •PK assessment of sepiapterin and BH4 concentrations in plasma using sparse sampling
|
• Veranderingen ten opzichte van baseline in QOL met behulp van PKU-QOL-vragenlijst in de subset van proefpersonen die de PKU-QOL kunnen voltooien (dwz proefpersonen waarvan de primaire taal Engels [Brits of Amerikaans], Turks, Nederlands, Duits, Spaans, Italiaans, Portugees of Frans) (leeftijd 6 tot 8 jaar: Ouder PKU-QOL; leeftijd 9 tot 11 jaar: Kind PKU-QOL; 12 tot 17 jaar: Adolescent PKU-QOL; leeftijden ≥18 jaar: volwassen PKU-QOL) • Veranderingen ten opzichte van baseline in QOL met behulp van de EQ-5D (EQ-5D-Y Proxy Version 1, [3 tot 7 jaar]; EQ-5D-Y [8 tot 15 jaar]; EQ-5D-5L ([≥16 jaar]) •PK-beoordeling van sepiapterine- en BH4-concentraties in plasma met behulp van steekproeven |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary measures will be evaluated at 6-month intervals starting at M8D1. |
Secundaire metingen worden geëvalueerd met tussenpozen van 6 maanden vanaf M8D1. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
Mexico |
United States |
France |
Netherlands |
Spain |
Germany |
Italy |
Denmark |
Georgia |
Portugal |
Turkey |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
|
LBLP (laatste bezoek laatste patiënt) |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |