| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Low risk myelodysplastic syndrom without RS having failed or being ineligible to Erythroid Stimulating Agent |
| Syndromes Myélodysplasiques de faible risque non sidéroblastiques en échec ou non éligibles aux agents stimulants l’érythropoïèse |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Low risk myélodysplastic syndrom without RS having failed or being ineligible to Erythroid Stimulating Agent |
| Syndromes Myelodysplasiques de faible risque non sidéroblastiques en échec ou non éligibles aux agents stimulants l’érythropoïèse |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Part A of the trial=Dose-finding Study: To determine the optimal dose level in terms of both toxicity and efficacy for luspatercept + EPO in patients with lower risk MDS according to IPSS classification without RS who failed to achieve a response or who subsequently relapsed after EPO, without disease progression
- Part B of the trial=Benefit of the association over the monotherapy: To determine, at Week 25, the superiority and efficacy (transfusion independence for TD dependent patients and hematological improvement for non-TD dependent patient (platzbecker et al. Blood 2018– See statistical plan)) of luspatercept + EPO over luspatecept alone in patients with lower risk MDS according to IPSS classification without RS who failed to achieve a response or who subsequently relapsed after EPO, without disease progression.
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Partie A : Détermination de la dose optimale
Déterminer la dose optimale en termes de toxicité et d’efficacité de l’association luspatercept+EPO chez les patients SMD de faible risque selon la classification IPSS non sidéroblastique en échec d’EPO ou en rechute après EPO mais sans progression de la maladie
Partie B : Bénéfice de l'association par rapport à la monothérapie
Déterminer, à la semaine 25 (6 mois), la supériorité et l’efficacité (indépendance transfusionnelle chez les patients dépendants transfusionnels et amélioration hématologique pour les patients non dépendant des transfusions) de l’association luspatercept+EPO par rapport à luspatercept seul chez les patients SMD de faible risque selon la classification IPSS non sidéroblastique en échec d’EPO ou en rechute après EPO mais sans progression de la maladie
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the response rate (CR+PR + stable disease with HI according to IWG 2006 criteria) in each arm
• To determine the response duration, time to IPSS progression, and loss of RBC transfusion independence in responders
• To determine the rate and interval to AML evolution
• To determine overall survival
• To identify prognostic and predictive factors of response, including IPSS-R, IPSS-karyotype and somatic mutations
• Safety
• We will use CTCAE version 5 for evaluation of non-hematological toxicities and all grade III to IV drug related non hematological adverse event will be considered as a dose limiting toxicity. For laboratory AE, DLT will be considered for any Grade III to IV drug related AE lasting more than 7 days. For hematological toxicities, persisting cytopenias (lower than 50% of baseline) at day 42 of the cycle and without evidence of disease progression (bone marrow and or peripheral blood) will be considered as a dose limiting toxicity.
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o Déterminer le taux de réponse (RC + RP + maladie stable avec amélioration hématologique selon les critères IWG 2006) dans chaque bras
o Déterminer la durée de la réponse jusqu’à la progression et la perte de l’indépendance transfusionnelle chez les patients répondeurs
o Déterminer le taux et le délai de transformation en LAM
o Déterminer la survie globale
o Identifier les facteurs pronostics et prédictifs de réponse, incluant l’IPSS-R, selon l’IPSS, le caryotype et les mutations somatiques
o La sécurité Déterminer La tolérance et le profil de toxicité mesurée selon CTCAE V5.0
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients must meet all of the following criteria to participate in the study:
1. Myelodysplastic syndrome according to current WHO classification
2. Age ≥ 18 years
3. Patients with lower risk MDS according to IPSS classification (LOW, INT-1) without RS who failed to achieved a response or who subsequently relapse after ESA (at least 60000 U EPO-a over at least 12weeks or equivalent), without disease progression (or ineligible to ESA defined by EPO > 500 UI/l)
4. Hemogobin < 9 gr/dl or Transfusion dependant (at least 3 RBCs in 16 wk in at least 2 transfusion episodes)
5. Non del(5q) syndrome
6. adequat renal function, defined by creatinine less than 1.5 times the upper limit of normal, creatinine clearance ≥ 40 mL/min (MDRD formula).
7. adequat liver function, defined by total bilirubin and transaminases less than 1.5 times the upper limit of normal.
8. Patient is not known to be refractory to platelet transfusions.
9. Written informed consent.
10. Patient must understand and voluntarily sign consent form.
11. Patient must be able to adhere to the visit schedule as outlined in the study and follow protocol requirements.
12. ECOG performance status 0-2 at the time of screening.
13. A FCBP (female of childbearing potential) for this study was defined as a sexually mature woman who: (1) had not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy; or (2) had not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy did not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (ie, has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months). A FCBP participating in the study must:
a) Have had 2 negative pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting IP (unless the screening pregnancy test was done within 72 hours of Cycle 1 Day 1). She must have had agreed to ongoing pregnancy testing during the course of the study and after EOT
b) If sexually active, agreed to have used, and been able to comply with, highly effective contraception** without interruption, 5 weeks prior to starting IP, during treatment with IP (including dose interruptions), and for 12 weeks after discontinuation of IP.
o ** Highly effective contraception was defined in this protocol as the following (information also appeared in the ICF): Hormonal contraception (eg, birth control pills, injection, implant, transdermal patch, vaginal ring), intrauterine device, tubal ligation (tying your tubes), or a partner with a vasectomy
• Male subjects must: Have agreed to use a condom, defined as a male latex condom or nonlatex condom NOT made out of natural (animal) membrane (eg, polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a FCBP while participating in the study, during dose interruptions, and for at least 12 weeks following IP discontinuation, even if he had undergone a successful vasectomy
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Les patients doivent remplir tous les critères suivants pour participer à l’étude :
1. Syndrome myélodysplasique selon la classification OMS actuelle
2. Âge ≥ 18 ans
3. Patient avec un SMD de bas risque selon la classification IPSS (low, Int-1) non sidéroblastique en échec d’ASE ou en rechute après ASE (au moins 12 semaines d’Epoïétine alfa à 60000UI ou équivalent) sans progression de la maladie, ou inéligible aux ASE (défini par taux d’EPO>500UI/L)
4. Hb<9g/dL ou dépendance transfusionnelle (au moins 3 CG dans une période de 16 semaines et au moins 2 épisodes de transfusions durant cette période)
5. SMD non del(5q)
6. Fonction rénale adéquate définie par un taux de créatinine inférieure à 1.5 fois la normale supérieure et clairance de la créatinine≥ 40mL/min (selon formule MDRD)
7. Fonction hépatique adéquate définie par un taux de bilirubine totale et de transaminases inférieurs à 1.5 fois la normale supérieure
8. Patient non réfractaire aux transfusions de plaquettes
9. Consentement écrit
10. Le patient doit comprendre et signer volontairement le consentement éclairé
11. Le patient doit être capable de respecter le calendrier des visites protocolaires prévues dans le cadre de l’étude et suivre les exigences du protocole
12. ECOG ≤2 au moment du screening
13. Pour cette étude, une femme en âge de procréer est définie comme une femme sexuellement mature qui : (1) n’a pas subi d’hystérectomie et d’ovariectomie bilatérale ; ou (2) n’est pas naturellement ménopausée (Une aménorrhée consécutive à un traitement anti-cancéreux n’exclut pas la possibilité de procréer) depuis au moins 24 mois consécutifs (c’est-à-dire qu’elle a eu des menstruations à un moment quelconque au cours des 24 précédents mois)
Une femme en âge de procréer participant à l’étude doit :
a) Avoir eu 2 tests de grossesse négatifs avant le début du traitement protocolaire (sauf si le test de grossesse a été fait dans les 72h avant le jour 1 du cycle 1). Elle doit accepter de réaliser des tests de grossesse réguliers durant l’étude et après la sortie d’essai
b) Si la patiente est sexuellement active, elle doit accepter d’utiliser et de respecter une contraception hautement efficace** sans interruption, 5 semaines avant le début du traitement protocolaire, pendant le traitement protocolaire (y compris pendant les interruptions de traitement) et pendant 12 semaines après l’arrêt du traitement protocolaire
** Dans le cadre du protocole, une contraception hautement efficace est définie comme suit (information figurant également dans le consentement) : contraception hormonale (par exemple : pilule contraceptive, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin, ligature des trompes ou partenaire ayant subi une vasectomie
Les hommes doivent accepter d’utiliser un préservatif, défini comme un préservatif masculin en latex ou un préservatif masculin sans latex NON fabriqué à partir d’une membrane naturelle (animale) (par exemple, le polyuréthane), lors de chaque rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer pendant toute la durée du traitement, pendant les interruptions de traitement et pendant au moins 12 semaines après l’arrêt du traitement, même s’il a subi une vasectomie
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient meeting any of the following criteria is not eligible to participate in the study:
1. Severe infection or any other uncontrolled severe condition.
2. Significant cardiac disease - NYHA Class III or IV or having suffered a myocardial infarction in the last 6 months.
3. del(5q) syndrome
4. Use of investigational agents within 30 days or any anticancer therapy (including IMiD) within 2 weeks before the study entry with the exception of hydroxyurea. The patient must have recovered from all acute toxicity from any previous therapy.
5. Active cancer, or cancer during the year prior to trial entry other than basal cell carcinoma, or carcinoma in situ of the cervix or breast.
6. Patient already enrolled in another therapeutic trial of an investigational drug.
7. Known HIV infection or active hepatitis B or C.
8. Women who are or could become pregnant or who are currently breastfeeding.
9. Any medical or psychiatric contraindication that would prevent the patient from understanding and signing the informed consent form.
10. Patient eligible for allogeneic stem cell transplantation.
11. Known allergies to luspatercept or EPO or any of its excipients.
12. No affiliation to a health insurance system.
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Tout patient remplissant un des critères suivants ne peut être inclus dans l’étude :
1. Infection sévère ou toute autre affection sévère non contrôlée
2. Maladie cardiaque significative – Classe NYHA III ou IV ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
3. Syndrome del(5q)
4. Utilisation d’agents en cours d’investigation dans les 30 jours ou de tout agent anticancéreux (incluant les IMID) dans les 2 semaines précédant l’inclusion, à l’exception de l’hydroyurée. Le patient doit avoir récupéré de toutes les toxicités induites par un traitement préalable
5. Cancer actif ou cancer au cours de l’année précédant l’entrée dans l’essai, exceptés les carcinomes basocellulaires et les carcinomes in situ du col de l’utérus ou du sein
6. Patient déjà inclus dans un essai thérapeutique avec une molécule expérimentale
7. Infection connue par le VIH ou hépatite B ou hépatite C active
8. Femmes enceintes ou allaitantes
9. Toute affection médicale ou psychiatrique ne permettant pas au patient de comprendre ou de signer le consentement éclairé
10. Patient éligible à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
11. Allergies connues à luspatercept, à l’EPO ou à un de leurs excipients
12. Absence de couverture sociale
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part A : The dose finding study (part A) aims at determining the optimal dose (OD) that is both tolerable and has an indication of therapeutic benefit for those patients. It will use both toxicity and efficacy binary outcomes.
- Dose limiting toxicity (DLT), with an observation period up to day 42 of cycle 1
- Efficacy: Treatment response will be defined at day 21 of cycle 1 by an increase in hemoglobin level of 1.5 g/dl or above
Part B :
Erythroide response (HI-E) according to IWG2018 criteria at week 25 following randomization
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Partie A :
Etude de recherche de dose qui vise à déterminer la dose optimale (DO) qui est à la fois tolérable et qui présente un bénéfice thérapeutique pour ces patients.
- Dose limitante toxique (DLT), avec une période d'observation allant jusqu'au jour 42 du cycle 1.
- Efficacité : La réponse au traitement sera définie au jour 21 du cycle 1 par une augmentation du taux d'hémoglobine de 1,5 g/dl ou plus.
Partie B :
Réponse érythroïde (HI-E) selon les critères IWG2018 à la 25ème semaine de traitement
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Duration of response
- Progression-free-survival
- Progression-free-survival |
- Durée de la réponse
- Survie sans progression
- Survie globale
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| The dose finding study at determining the optimal dose |
| Détermination de la dose optimale |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| luspatecept seul ou en combinaison avec l'Erythropoïétine alfa |
| Luspatercept alone or combined with Erythropoïetin alfa |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 29 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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