| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Proteinuric glomerular diseases including:
•Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)
•Minimal change disease (MCD)
•Immunoglobulin A nephropathy (IgAN)
•Immunoglobulin A vasculitis (IgAV)
•Alport syndrome (AS) |
•glomeruloesclerosis focal ysegmentaria (GEFS)
•enfermedad por cambios mínimos (ECM)
•nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN)
• vasculitis por inmunoglobulina A (IgAV)
•síndrome de Alport (SA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diseases of the filtering unit of the kidney (glomerulus). |
| Enfermedades de la unidad de filtrado del riñón (glomérulo) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067757 |
| E.1.2 | Term | Focal segmental glomerulosclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021263 |
| E.1.2 | Term | IgA nephropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10082959 |
| E.1.2 | Term | IgA vasculitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10001843 |
| E.1.2 | Term | Alport's syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058326 |
| E.1.2 | Term | Minimal change disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objects of the study are as follows:
• Evaluate the safety and tolerability of sparsentan oral suspension
• Assess changes in proteinuria after once-daily dosing of sparsentan oral suspension over the 108-week treatment period |
Los obetivos principales son los siguientes:
•Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la suspensión oral de esparsentán.
•Evaluar los cambios en la proteinuria después de la administración de una vez al día de la
suspensión oral de esparsentán durante el periodo de tratamiento de 108 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are as follows:
• Assess the PK of sparsentan oral suspension in a pediatric population
• Assess changes in estimated eGFR after once-daily dosing of sparsentan oral suspension over the 108-week treatment period |
Los obetivos decundarios son los siguientes:
•Evaluar la farmacocinética (FC) de la suspensión oral de esparsentán en una población
pediátrica.
•Evaluar los cambios en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) después de la
administración una vez al día de la suspensión oral de esparsentán durante el periodo de
tratamiento de 108 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For All Subjects (Both Populations)
A subject must meet all of the following criteria to be eligible for participation in this study:
1. The subject or parent/legal guardian (as appropriate) is willing and able to provide signed informed consent, and where required, the subject is willing to provide assent before any screening procedures per local requirements.
2. The subject has an eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2 at screening.
3. The subject has a mean seated blood pressure between the 5th and 95th percentile for age, sex, and height.
For Population 1
1. The subject is male or female ≥1 year at screening to <18 years of age at Day 1.
2. The subject has a UP/C ≥1.5 g/g at screening AND one of the following:
• Biopsy-proven FSGS or MCD histological patterns and clinical presentation consistent with primary FSGS or MCD and qualifying proteinuria at screening despite history or ongoing treatment with corticosteroids and/or other immunosuppressive disease-modifying agents.
• Documentation of a genetic mutation in a podocyte protein associated with FSGS or MCD. Subjects with a documented podocytic mutation do not require kidney biopsy.
• Biopsy-proven FSGS histological pattern with medical history and clinical presentation consistent with maladaptive cause of the lesion.
For Population 2
1. The subject is male or female ≥2 years to <18 years of age at screening.
2. The subject has UP/C ≥1.0 g/g at screening AND one of the following:
• Biopsy-confirmed IgAN or IgAV
• AS (pathogenic X-linked COL4A5 mutation OR autosomal-recessive mutations in both alleles of COL4A3 and/or COL4A4 OR autosomal-dominant COL4A3 and/or COL4A4 and digenic mutations [ie, simultaneous mutations in 2 of the COL4A3, COL4A4, and COL4A5 genes]) |
Para Todos los Pacientes ( Ambas poblaciones)
El paciente deben cumplir todos los criterios siguientes a fin de ser apto para participar en este estudio:
1.El paciente o el progenitor/tutor legal (según corresponda) está dispuesto y puede proporcionar el consentimiento informado firmado y, cuando sea necesario, el paciente está dispuesto a proporcionar el asentimiento antes de cualquier procedimiento de selección según los requisitos locales.
2. El paciente presenta una TFGe de ≥30 ml/min/1,73 m2 en la selección
Para Poblacion 1
1. El paciente es hombre o mujer de ≥1 año de edad en el momento de la selección y <18 años de
edad en el día 1.
2. El paciente tiene una UP/C ≥1,5 g/g en la selección Y uno de los siguientes:
Patrones histológicos de la GEFS o la ECM demostrados mediante biopsia y presentación
clínica compatible con la GEFS o la ECM primarias y un tipo de proteinuria de las
admitidas para el estudio al momento de la selección a pesar de tener antecedentes de
tratamiento o tratamiento en curso con corticoesteroides u otros fármacos
inmunosupresores modificadores de la enfermedad.
Documentación de una mutación genética en una proteína podocitaria asociada a la GEFS
o la EMC. Los pacientes con una mutación podocitaria documentada no necesitan biopsia
renal.
Patrón histológico de la GEFS demostrado mediante biopsia con antecedentes médicos y
presentación clínica compatible con la causa de inadaptación de la lesión.
Para Poblacion 2
1. El paciente es hombre o mujer de ≥2 a <18 años de edad en el momento de la selección.
2. El paciente tiene una UP/C ≥1,0 g/g en la selección Y uno de los siguientes diagnósticos:
• IgAN o IgAV confirmadas mediante biopsia
•SA (mutación de COL4A5 patógena ligada al cromosoma X O mutaciones autosómicas recesivas en ambos alelos de COL4A3 y/o COL4A4 O mutaciones autosómicas dominantesde COL4A3 y/o COL4A4 y mutaciones digénicas [es decir, mutaciones simultáneas en 2 de los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5]). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
For All Subjects (Both Populations)
A subject who meets any of the following criteria will be excluded from this study:
1. The subject weighs <7.3 kg at screening.
2. The subject has FSGS or MCD histological pattern secondary to viral infections, drug toxicities, or malignancies.
3. The subject has immunoglobulin A (IgA) glomerular deposits not in the context of primary IgAN or IgAV (ie, secondary to another condition; eg, systemic lupus erythematosus and liver cirrhosis).
4. The subject has had an acute onset or presentation of glomerular disease or a diagnostic biopsy or a relapse of glomerular disease requiring new or different class of immunosuppressive treatment (including, but not limited to, systemic corticosteroids, calcineurin inhibitors and mycophenolate mofetil abatacept, cyclophosphamide, rituximab, ofatumumab, and ocrelizumab) within 6 months before screening.
5. Subjects taking chronic immunosuppressive medications (including systemic steroids) not on a stable dose for ≥1 month before screening.
6. The subject requires any of the prohibited concomitant medications as defined in the study protocol.
7. The subject has undergone any organ transplantation, with the exception of corneal transplants.
8. The subject has a documented history of congenital or acquired heart failure (modified Ross heart failure classification for children Class II to Class IV [Ross 2012]) and/or previous hospitalization for heart failure or unexplained dyspnea, orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea, ascites, and/or peripheral edema.
9. The subject has hemodynamically significant cardiac valvular disease.
10. The subject has clinically significant congenital vascular disease.
11. The subject has jaundice, hepatitis, or known hepatobiliary disease, or alanine aminotransferase and/or aspartate aminotransferase >2 times the upper limit of the normal range at screening.
12. The subject has a history of malignancy within the past 2 years.
13. The subject has a screening hematocrit <27% or a hemoglobin value <9 g/dL.
14. The subject has a screening potassium value >5.5 mEq/L.
15. The subject has any abnormal clinical laboratory screening values that are considered by the Investigator to be clinically significant.
16. The subject has a history of allergic response to any Ang II antagonist or ERA, including sparsentan, or has a hypersensitivity to any of the excipients in the investigational product.
17. Female subjects of childbearing potential, beginning at menarche, who do not agree to use 1 highly reliable (ie, can achieve a failure rate of <1% per year) method of contraception from 7 days before the first dose of the investigational product until 90 days after the last dose of investigational product. Examples of highly reliable contraception methods include stable oral, implanted, transdermal, or injected contraceptive hormones associated with the inhibition of ovulation or an intrauterine device (IUD) in place for at least 3 months. One additional barrier method must also be used during sexual activity, such as a diaphragm, diaphragm with spermicide (preferred), or male partner’s use of male condom or male condom with spermicide (preferred), from Day 1/Randomization until 90 days after the last dose of investigational product. Female subjects of childbearing potential are defined as those who are fertile after menarche, unless permanently sterile; permanent sterilization methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy, and bilateral oophorectomy. All female subjects of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result at screening (Visit 1) and a negative urine pregnancy test result, with positive results confirmed by serum, at every study visit from Day 1 (Visit 2) and after.
Note: Before menarche, pregnancy testing and contraceptive use are not required. However, subjects and their parents/legal guardians must be advised that, immediately upon menarche, subjects will be required to begin pregnancy testing and initiate contraceptive use. This requirement cannot be waived.
18. The subject has participated in a study of another investigational product within 28 days before screening or plans to participate in such a study during the course of this study.
19. The subject has had prior exposure to sparsentan.
20. The subject or parent/legal guardian (as appropriate), in the opinion of the Investigator, is unable to adhere to the requirements of the study including but not limited to, a history of noncompliance and/or any other reason that causes the Investigator to believe the subject would not be a good candidate for the study.
Subjects with a medical condition not listed above that may interfere with the evaluation of efficacy or safety-related outcomes for the study will be reviewed with the Sponsor’s Medical Monitor before consideration of the subject for enrollment. |
Para Todos los Pacientes (Ambas poblaciones)
Un paciente que cumpla alguno de los requisitos siguientes será excluido de este estudio:1. El paciente pesa <7,3 kg en la selección.2. El paciente presenta un patrón histológico de GEFS o ECM secundario a infecciones víricas, toxicidades farmacológicas o neoplasias malignas.3. El paciente tiene depósitos glomerulares de IgA que no se encuentran enel contexto de la IgAN o IgAV primarias(es decir, secundarios a otra afección; p. ej., lupus eritematoso sistémico y cirrosis hepática).4. El paciente ha tenido una aparición o presentación aguda de enfermedad glomerular o una biopsia diagnóstica o una recidiva de enfermedad glomerular que requiere tratamiento inmunosupresor nuevo o de una clase diferente (incluidos, entre otros, corticoesteroides sistémicos, inhibidores de la calcineurina y micofenolato de mofetilo, abatacept, ciclofosfamida, rituximab, ofatumumab y ocrelizumab) en los 6 meses anteriores a la selección5. Pacientes que tomen inmunosupresores crónicos (incluidos corticoesteroides sistémicos) sin una dosis estable durante ≥1 mes antes de la selección.6. El paciente requiere medicación concomitante prohibida según lo especificado en el protocolo del estudio.7. El paciente se ha sometido a cualquier trasplante de órganos, con la excepción de los trasplantes de córnea.8. El paciente tiene antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congénita o adquirida (Clase II a clase IV en la clasificación de la insuficiencia cardíaca de Ross modificada para
niños) y/o hospitalización previa por insuficiencia cardíaca o disnea inexplicable, ortopnea, disnea paroxística nocturna, ascitis y/o edema periférico.9. El paciente presenta valvulopatía cardiaca hemodinámicamente significativa.10. El paciente tiene una enfermedad vascular congénita clínicamente significativa.11. El paciente tiene ictericia, hepatitis o enfermedad hepatobiliar conocida, o alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa >2 veces el límite superior de la normalidad en la selección.12. El paciente tiene antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 2 años.13. El paciente presenta, en la selección, un hematocrito <27 % o un valor de hemoglobina <9 g/dl.14. El paciente tiene un valor de potasio en la selección >5,5 mEq/l.15. El paciente presenta valores anómalos en la selección para análisis clínicos que el investigador considera clínicamente significativos.16. El paciente tiene antecedentes de respuesta alérgica a cualquier antagonista de la angiotensina
II o antagonista del receptor de la endotelina, incluido el esparsentán, o tiene hipersensibilidad
a cualquiera de los excipientes del producto en investigación.17. Pacientes de sexo femenino con capacidad de concebir, empezando en la menarquia, que no acepten utilizar un método anticonceptivo altamente fiable (es decir, que pueda alcanzar una tasa de fallo <1 % al año) desde 7 días antes de la primera dosis del producto en investigación hasta 90 días después de la última dosis del producto en investigación. Son ejemplos de métodos anticonceptivos altamente fiables los siguientes: hormonas anticonceptivas orales,implantables, transdérmicas o inyectadas estables asociadas a la inhibición de la ovulación o a un dispositivo intrauterino implantado durante al menos 3 meses. También se debe utilizar un método de barrera adicional durante la actividad sexual, como un diafragma, diafragma con espermicida (preferentemente) o el uso por parte de la pareja masculina de preservativo masculino o preservativo masculino con espermicida (preferentemente) desde el día 1/aleatorización hasta 90 días después de la última dosis del producto en investigación. Las pacientes con capacidad de concebir se definen como aquellas fértiles después de la menarquia, a menos que sean estériles de forma permanente; los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral. Todas las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección (visita 1) y un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina,con resultados positivos confirmados en suero, en cada visita del estudio desde el día 1 (visita3) y después de esta. Nota: Antes de la menarquia, no es necesario realizar pruebas de embarazo ni utilizar anticonceptivos. Sin embargo, se debe advertir a las pacientes y a sus progenitores/tutores legales de que, inmediatamente después de la menarquia, las pacientes tendrán que comenzar las pruebas de embarazo e iniciar el uso de anticonceptivos. Nadie puede ser eximido de este requisito.
18. El paciente ha participado en un estudio de otro producto en investigación en los 28 días anteriores a la selección o tiene previsto participar en dicho estudio durante el transcurso de este estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs), serious adverse events (SAEs), adverse events (AEs) leading to treatment discontinuation, and adverse events of interest (AEOIs)
2. Change from baseline in urine protein/creatinine ratio (UP/C) over the 108-week treatment period |
1. Incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), acontecimientos adversos graves (AAG), acontecimientos adversos (AA) que provocan lainterrupción del tratamiento y acontecimientos adversos de interés (AADI).
2.Cambio con respecto al valor inicial en el cociente proteína/creatinina en orina (UP/C)durante el periodo de tratamiento de 108 semanas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. During the whole study period
2. Baseline to all study visits to 108 weeks |
1. Durante todo el periodo del estudio
2. Valor inicial de todas las visitas del estudio a las 108 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Observed plasma PK concentrations at scheduled timepoints and visits
2. Steady-state PK parameters (area under the plasma concentration-time curve during a dosing interval [AUCτ], maximum steady-state plasma drug concentration during a dosage interval [Cmax_ss], and minimum steady-state plasma drug concentration [Cmin_ss]) derived from population PK analysis
3. Change from baseline in urine albumin/creatinine ratio (UA/C) over the 108-week treatment period
4. Change from baseline in eGFR over the 108-week treatment period
5. The proportion of subjects with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and/or minimal change disease (MCD) histological patterns achieving partial remission, defined as UP/C ≤1.5 g/g and >40% reduction in UP/C over the 108-week treatment period |
1. Concentraciones FC plasmáticas observadas en puntos temporales y visitas programadas.
2.Parámetros FC en situación de equilibrio (área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo durante un intervalo de dosis [ABCτ], concentración plasmática máxima del fármaco en situación de equilibrio durante un intervalo de dosis [Cmáx_eq] y concentración plasmática mínima del fármaco en situación de equilibrio [Cmín_eq]) derivados del análisis FC poblacional.
3.Cambio con respecto al inicio en el cociente albúmina/creatinina en orina (UA/C) durante el periodo de tratamiento de 108 semanas.
4.Cambio con respecto al inicio en la TFGe durante el periodo de tratamiento de 108 semanas.
5.La proporción de pacientes con patrones histológicos de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y/o de enfermedad por cambios mínimos (ECM) que logran una remisión parcial, definida como una reducción de la UP/C ≤1,5 g/g y >40 % en la UP/C durante el periodo de tratamiento de 108 semanas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 1, day 2, week 12
2. Day 1, day 2, week 12
3. Baseline to all study visits to 108 weeks
4. Baseline to all study visits to 108 weeks
5. Baseline to all study visits to 108 weeks |
1. Dia 1, dia 2, semana 12
2. Dia 1, dia 2, semana 12
3. Valor inicial de todas las visitas del estudio a las 108 semanas
4. Valor inicial de todas las visitas del estudio a las 108 semanas
5. Valor inicial de todas las visitas del estudio a las 108 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of trial will be when the last subject completes his/her final visit. |
| El fin de ensayo será cuando el último paciente complete su Visita Final |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |
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