| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis without relapse |
| Pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva o secundaria progresiva sin recaída |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis |
| Esclerosis múltiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063400 |
| E.1.2 | Term | Secondary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063401 |
| E.1.2 | Term | Primary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate whether masitinib treatment will show a significant delay on three-month confirmed disease progression versus placebo in the study patients. |
| El objetivo principal del estudio es evaluar si el tratamiento con masitinib mostrará un retraso significativo en la progresión de la enfermedad confirmada a los tres meses frente al placebo en los pacientes del estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to evaluate the efficacy of masitinib compared with placebo on a range of clinical parameters of multiple sclerosis. The secondary objectives also include the assessment of safety and tolerability of masitinib as compared to placebo in terms of adverse events, vital signs, physical examination, ECG, and clinical laboratory tests. |
| Los objetivos secundarios del estudio son evaluar la eficacia de masitinib en comparación con el placebo en una serie de parámetros clínicos de la esclerosis múltiple. Los objetivos secundarios también incluyen la evaluación de la seguridad y la tolerabilidad de masitinib en comparación con el placebo en términos de eventos adversos, signos vitales, examen físico, ECG y pruebas de laboratorio clínico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must fulfil all of the following inclusion criteria to be eligible to participate in the study:
1. Male or female patients aged between 18 and 65 years at baseline (both inclusive)
2. Weight >45 kg and BMI between 18 and 35 kg/m2 at screening or at baseline
3. Patients with either primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis with onset of symptoms at least five years before inclusion and with no relapse diagnosed according to the 2017 revised McDonald’s criteria at least two years before inclusion
4. Patients with Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 3.0 to 6.0 (both inclusive) at screening and baseline
5. Patients with an EDSS score progression ≥1 point with no improvement during 2 years before inclusion
6. Absence of T1 Gadolinium-enhancing brain lesions at baseline as measured by MRI
7. Patients able to understand, and willing to follow the safety procedures mentioned on the patient card in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity
8. Contraception:
- Female patients of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
- Male patients with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and 2 weeks after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and 2 weeks after the last treatment intake
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in the appendix 14.1 of the protocol.
9. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form prior to any protocol-specific procedures. If patients are duly capable of study consent but are unable to sign by themselves due to aggravation of disease condition, written informed consent can be obtained from a legally authorized representative who can sign on behalf of the patients after confirming the patients' agreement to study participation
10. Patient able and willing to comply with study protocol and to come on-site as per protocol visits schedule |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión siguientes para poder participar en el estudio:
1. Hombres y mujeres, con edades comprendidas entre 18 y 65 años (ambas incluidas) en la visita basal.
2. Peso >45 kg, IMC entre 18 kg/m2 y 35 kg/m2 en las visitas de selección o basal.
3. Pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva o bien secundaria progresiva, con inicio de síntomas al menos cinco años antes de la inclusión y sin recidiva diagnosticada según los criterios revisados de McDonald’s de 2017 al menos dos años antes de la inclusión.
4. Pacientes con una puntuación entre 3,0 y 6,0 (ambas incluidas) en la Escala del Estado de Incapacidad Ampliada (Expanded Disability Status Scale, EDSS) en las visitas de selección y basal.
5. Pacientes con una progresión en la puntuación de la EDSS ≥1, sin mejoría en los 2 años previos a la inclusión.
6. Ausencia de lesiones cerebrales potenciadas en T1 con gadolinio en la visita basal según RM.
7. Pacientes capaces de entender y dispuestos a seguir los procedimientos de seguridad mencionados en la tarjeta del paciente en caso de observar signos o síntomas de neutropenia severa o toxicidad cutánea severa.
8. Anticoncepción:
Las pacientes mujeres en edad fértil (que participen en el estudio una vez pasado el periodo menstrual y con una prueba de embarazo negativa) que accedan a utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia y cuyas parejas de sexo masculino acepten utilizar otro método anticonceptivo eficaz durante el estudio y en los 3 meses y medio posteriores a la última toma del tratamiento.
Los pacientes varones con una pareja de sexo femenino en edad fértil que accedan a utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia y cuyas parejas de sexo femenino acepten utilizar otro método anticonceptivo eficaz durante el estudio y en los 3 meses y medio posteriores a la última toma del tratamiento O que accedan a utilizar un método anticonceptivo eficaz y cuyas parejas de sexo femenino acepten utilizar otro método anticonceptivo de alta eficacia durante el estudio y en los 3 meses y medio posteriores a la última toma del tratamiento.
Los métodos anticonceptivos eficaces y de alta eficacia se detallan en el Apéndice 14.1 del Protocolo.
9. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el documento de consentimiento informado antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo. Si los pacientes están debidamente capacitados para consentir, pero no pueden firmar ellos solos a causa del empeoramiento de la enfermedad, se podrá obtener el consentimiento informado de un representante legalmente autorizado, quien firmará en nombre del paciente tras confirmar su acuerdo a participar en el estudio.
10. Pacientes capaces y dispuestos a cumplir el protocolo del estudio y a acudir al centro según el programa de visitas del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients suffering from a disease other than MS that would better explain the patient’s neurological clinical signs and symptoms and/or MRI lesions
2. Inability to complete MRI (contraindications for MRI) and/or any known allergy or hypersensitivity or any contra-indication to gadolinium macrocyclic
3. Patients with hypersensitivity to masitinib or its excipients
4. Patients with history (or family history) of severe skin toxicities or reactions
5. Patients with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening and baseline defined as:
- Neutropenia with ANC <1.5 × 109/L
- Anemia with Hgb <LLN or red blood cell count below the LLN
- Thrombocytopenia with platelet counts <150 × 109/L
- Lymphocyets <1.0 × 109/L
6. Patients with history of hepatic disorders, with a known liver disease or recent alcohol abuse, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments defined as:
- Hepatic transaminase levels >2 ULN at baseline, or
- Total bilirubin level >1.5 ULN at baseline, or
- Both hepatic transaminase levels and total bilirubin level outside of the normal ranges at screening and baseline, or
- Albuminemia <1 × LLN at screening and baseline
7. Patients with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results from local laboratory assessments at screening:
- Creatinine clearance <60 mL/min (Cockcroft and Gault formula) or
- Proteinuria >30 mg/dL (1+) on dipstick; in case of the proteinuria ≥1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be >1.5 g/24 hours
8. Patients with current or history of severe cardiovascular disease:
- Myocardial infarction
- Unstable angina pectoris
- Coronary revascularization procedure
- Congestive heart failure of NYHA Class III or IV
- Stroke, including a transient ischemic attack
- Second degree or third-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker
- Bi-fascicular block
- QTc Fridericia interval > 450 milliseconds for males and > 470 milliseconds for females
- Drug induced heart failure or ischemic heart disease
- Radiotherapy induced cardiomyopathy
- Family history of unexpected death of cardiovascular origin
- Edema of cardiac origin and left ventricular ejaculation fraction ≤50%
9. Patients, with two or more of the risk factors listed below assessed by a cardiologist as Very High Risk (calculated SCORE* ≥10%.) or High Risk (calculated SCORE* ≥5% and <10%) according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE*):
- Hypertension (uncontrolled)
- Diabetes
- Kidney disease
- Current tabagism (≥ 10 Pack-year: equivalent to 1 pack of 20 cigarettes for 10 years with the formula N (number of packs of 20 cigarettes smoked daily) × T (number years smoking)) Patients who stopped smoking 6 months prior to the evaluation, are not concerned.
- Hypercholesterolemia,
- COPD
* This assessment is done according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) using the country specific free full version of HeartScore®, the interactive tool for predicting and managing the risk of heart attack and stroke in Europe, available at https://www.heartscore.org/en_GB/access
If the country specific version is not available, EU one should be used.
10. Patients with active severe infection such as tuberculosis, viral hepatitis, human immunodeficiency virus infection, syphilis or COVID-19 (confirmed by positive RT-PCR and/or other applicable methods)
11. Patient treated concomitantly with known substrates of P-gp and BCRP with narrow therapeutic index.
12. Patients requiring medications, which are prohibited in the current protocol, including corticosteroids use other than as defined by the protocol, chemotherapies, immunomodulators or immunosuppressors, investigational drugs, drugs known to be at high risk of Stevens-Johnson syndrome or for Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome
13. Any medical condition that, in the opinion of the Investigator, might interfere with the patients’ participation in the trial, poses any added risk for the patients, or confounds the assessment of the patients
14. Patients under psychiatric, patients protected by law under guardianship or curatorship, patients in emergency situations, prisoners and patients without national health insurance
15. Patients who had major surgery within 2 weeks prior to screening visit
16. Pregnant, or nursing female patients
17. Patients with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before screening
18. Previous participation in an earlier study with masitinib
19. Patients treated with other disease modifying treatments in the time frames and conditions mentioned under previous treatment wash out period. |
1. Pacientes con una enfermedad distinta a la EM que pueda explicar mejor los síntomas y signos clínicos neurológicos y/o las lesiones en la RM.
2. Incapacidad para completar una RM (contraindicaciones para una RM) y/o cualquier alergia o hipersensibilidad conocidas o cualquier contraindicación al gadolinio macrocíclico.
3. Pacientes con hipersensibilidad a masitinib o a sus excipientes.
4. Pacientes con antecedentes (o antecedentes familiares) de toxicidades o reacciones cutáneas severas.
5. Pacientes con antecedentes de trastornos medulares graves como agranulocitosis o aplasia, o con unos resultados analíticos anómalos evaluados en un laboratorio local en las visitas de selección y basal definidos como:
- Neutropenia con RAN <1,5 × 109/l
- Anemia con Hgb < LIN (límite inferior de normalidad) o recuento de eritrocitos inferior al LIN.
- Trombocitopenia con recuento de trombocitos <150 × 109/l
- Linfocitos < 1,0 × 109/l
6. Pacientes con antecedentes de trastornos hepáticos, con una hepatopatía conocida o alcoholismo reciente, o con unos resultados analíticos anómalos evaluados en un laboratorio local definidos como:
- niveles de transaminasas hepáticas >2 LSN (límite superior de normalidad) en la visita basal, o
- nivel de bilirrubina total >1,5 LSN en la visita basal, o
- niveles tanto de transaminasas hepáticas o bilirrubina total fuera de los límites de la normalidad en las visitas de selección y basal, o
- albuminemia <1 × LIN en las visitas de selección y basal.
7. Pacientes con antecedentes de trastornos renales severos preexistentes o con unos resultados analíticos anómalos evaluados en un laboratorio local en las visitas de selección:
- aclaramiento de creatinina <60ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault) o
- proteinuria >30 mg/dl (1+) en tira reactiva; en caso de proteinuria ≥1+ en tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser >1,5 g/24 horas.
8. Pacientes con antecedentes o presencia de enfermedad cardiovascular severa:
- infarto de miocardio
- angina de pecho inestable
- procedimiento de revascularización coronaria
- insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV según NYHA
- ictus, incluido accidente isquémico transitorio
- bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado tratado sin éxito con un marcapasos
- bloqueo bifascicular
- intervalo QTc por la fórmula de Fridericia >450 milisegundos para varones y >470 milisegundos para mujeres
- insuficiencia cardiaca o cardiopatía isquémica de origen medicamentoso
- miocardiopatía causada por radioterapia
- antecedentes familiares de muerte súbita de origen cardiovascular
- edema de origen cardiaco y una fracción de eyección ventricular izquierda ≤50 %
9. Pacientes que tienen dos o más de los factores de riesgo que aparecen mencionados más abajo que, con criterios cardiológicos, son de Riesgo Muy Alto (estimación SCORE* ≥10 %) o Riesgo Alto (estimación SCORE ≥5 % y <10 %), según la Estimación de riesgo coronario sistémico (Systematic Coronary Risk Estimation, SCORE):
- hipertensión (no controlada)
- diabetes
- nefropatía
- tabaquismo activo (≥10 cajetilla-año: equivalente a una cajetilla de 20 cigarrillos durante 10 años con la fórmula N, número de cajetillas de 20 cigarrillos fumados diariamente) × T (número de años de tabaquismo). No afecta a los pacientes que hayan dejado de fumar 6 meses antes de la evaluación.
- hipercolesterolemia
- EPOC
* Esta evaluación se realiza según la Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) con la versión íntegra específica gratuita de cada país de la HeartScore®, el instrumento interactivo para predecir y gestionar el riego de infarto e ictus en Europa, disponible en https://www.heartscore.org/en_GB/access
Si no se dispone de una versión específica del país, deberá utilizarse una versión de la UE.
10. Pacientes con una infección activa severa como tuberculosis, hepatitis vírica, infección por HIV, sífilis o COVID-19 (confirmada mediante PCR positivo y/u otros métodos aplicables).
11. Paciente tratado de forma concomitante con sustratos conocidos de la P-gp y la BCRP con un índice terapéutico estrecho.
12. Los pacientes que requieren medicamentos que están prohibidos en el protocolo actual, incluido el uso de corticoesteroides distintos de los definidos por el protocolo, quimioterapias, inmunomoduladores o inmunosupresores, medicamentos en fase de investigación, medicamentos conocidos por presentar un elevado riesgo de Síndrome de Stevens-Johnson o de la reacción farmacológica con eosinofilia y síndrome de síntomas sistémicos (DRESS).
13. Cualquier enfermedad que, a criterio del Investigador, pueda afectar a la participación de los pacientes en el ensayo, presente algún riesgo añadido para los pacientes o pueda crear confusión al evaluar a los pacientes.
14. Pacientes en tratamiento psiquiátrico, protegidos legalmente mediante tutela o curatela, pacientes en situaciones de urgencia, reclusos o pacientes sin Seguridad Social.
... |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is to assess the efficacy of masitinib 3.0 mg/kg/day with a dose escalation to 4.5 mg/kg/day after four weeks on the time to confirmed (12-weeks CDP) EDSS progression. Progression is defined as 1-point worsening when EDSS score ≤5.5, or 0.5-point worsening if baseline score >5.5.
CDP: Confirmed Disease Progress |
| El tiempo hasta la progresión según la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) confirmada (12 semanas de PCD [Progreso confirmado de la discapacidad]) La progresión de la EDSS se define como el empeoramiento de 1 punto cuando la puntuación basal de la EDSS es ≤5,5 o el empeoramiento de 0,5 punto si la puntuación basal es >5,5 desde la randomización hasta la semana 96. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of the study include the following:
Expanded Disability Status Scale (EDSS):
• Time to confirmed (24-weeks CDP) EDSS progression. Progression is defined as 1-point worsening when EDSS score ≤5.5, or 0.5 if baseline score >5.5)
• Expanded Disability Status Scale (EDSS): Absolute and ordinal change from baseline considering all measurements up to Week 96
• Time to EDSS score of 7.0
Clinical Global Assessment Tools:
• Timed 25-foot walk (T25-FW) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 20% threshold
• Nine-hole peg test (9-HPT), right and left hands sides (finger dexterity) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 20% threshold
• The Symbol Digit Modalities Test (SDMT) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 4-point threshold
Brain MRI Assessments:
• Brain Volume and Lesions will be measured and assessed at Baseline, Week 48 and Week 96, or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last MRI) for the following endpoints: Brain atrophy - Percent brain volume change (PBVC) from baseline at Week 96 or early termination
• New/newly enlarged T2 lesion count (compared with baseline MRI scan) at Week 96 or early termination
Quality of Life assessment:
• Quality of life assessment: Multiple Sclerosis Quality of Life (MSQOL)-54 instrument from baseline up to Week 96
• Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) from baseline up to Week 96
• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) from baseline up to Week 96
• Disability Impact Profile (DIP) from baseline up to Week 96
Relapses:
• Occurrence of new or worsening neurological symptoms attributable to MS
• Symptoms persisting for >24 hours
• Symptoms not attributable to confounding clinical factors (e.g., fever, infection, injury, adverse reactions to medications)
• Symptoms immediately preceded by a stable or improving neurological state for at least 30 days
• Ssymptoms accompanied by objective neurological worsening consistent with an increase of at least half a step on the EDSS scale
Biomarker(s):
• Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) and Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) levels at Baseline and Week 96 or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last test)
These biomarkers are to be tested in a subgroup of 200 patients of pre-selected sites
Elevated blood concentrations of Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) were found to correlate with an increase in the number of relapses, disability worsening, MRI disease activity and brain volume loss in Multiple Sclerosis (MS). Glial Fibrilliary Acidic Protein (GFAP) is the major intermediate cytoskeletal protein of astrocytes and that of axons may be released into the cerebrospinal fluid (CSF) during pathological processes in the central nervous system (CNS). GFAP, is a marker for astrogliosis and a potential biomarker for MS progression. |
- El tiempo hasta la progresión de la EDSS confirmada (24 semanas de PCD). La progresión de la EDSS se define como el empeoramiento de 1 punto cuando la puntuación basal de la EDSS es ≤5,5 o el empeoramiento de 0,5 punto si la puntuación basal es >5,5 desde la randomización hasta la semana 96.
- El cambio absoluto en la EDSS desde el valor basal teniendo en cuenta todas las mediciones desde la visita basal hasta la semana 96.
- El cambio ordinal en la EDSS desde el valor basal teniendo en cuenta todas las mediciones desde la visita basal hasta la semana 96.
- El tiempo hasta la puntuación de la EDSS de 7,0.
• La prueba cronometrada de marcha de 8 metros (T25-FW) desde la visita basal hasta la semana 96 y 12 semanas de empeoramiento confirmado con un umbral del 20 %.
• La prueba del tablero con 9 orificios (9-HPT), tanto en el lado izquierdo como en el derecho (destreza manual), desde la visita basal hasta la semana 96 y 12 semanas de empeoramiento confirmado con un umbral del 20 %.
- El test de símbolos y dígitos (SDMT) desde la visita basal hasta la semana 96 y 12 semanas de empeoramiento confirmado con un umbral de 4 puntos.
- Evaluación de la calidad de vida: Cuestionario de calidad de vida específico de esclerosis múltiple MSQOL-54 desde la visita basal hasta la semana 96.
- Escala modificada de impacto del cansancio (MFIS) desde la visita basal hasta la semana 96.
- Escala de evaluación de la depresión de Hamilton (HAM-D) desde la visita basal hasta la semana 96.
- Escala de impacto de la discapacidad (DIP) desde la visita basal hasta la semana 96.
- Número de recidivas desde la visita basal hasta la semana 96.
- Uso de corticoesteroides desde la visita basal hasta la semana 96.
- Evaluaciones cerebrales mediante RM:
- Atrofia cerebral - Porcentaje de cambio del volumen cerebral (PCVC) desde la visita basal hasta la semana 96 o el final anticipado (solo si el paciente interrumpe su participación tras la semana 48 y han pasado más de 24 semanas desde la última RM).
- Número de lesiones nuevas en secuencias potenciadas en T2 (en comparación con la RM basal) en la semana 96 o en el final anticipado (solo si el paciente interrumpe su participación tras la semana 48 y han pasado más de 24 semanas desde la última RM).
- Comparación de los niveles séricos de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en la visita basal y la semana 96 o en el final anticipado (solo si el paciente interrumpe su participación tras la semana 48 y han pasado más de 24 semanas desde las últimas pruebas). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Ukraine |
| United States |
| Bulgaria |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date of the last visit of the last patient undergoing the trial |
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente sometido al ensayo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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