| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis without relapse |
| Ασθενείς με πρωτοπαθή προϊούσα ή δευτερογενή προϊούσα πολλαπλή σκλήρυνση χωρίς υποτροπή |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis |
| Πολλαπλή Σκλήρυνση |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063400 |
| E.1.2 | Term | Secondary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063401 |
| E.1.2 | Term | Primary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate whether masitinib treatment will show a significant delay on three-month confirmed disease progression versus placebo in the study patients. |
| Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης είναι να αξιολογήσει εάν η θεραπεία με μασιτινίμπη θα δείξει σημαντική καθυστέρηση στην επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου για τρεις μήνες έναντι του εικονικού φαρμάκου στους ασθενείς της μελέτης. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to evaluate the efficacy of masitinib compared with placebo on a range of clinical parameters of multiple sclerosis. The secondary objectives also include the assessment of safety and tolerability of masitinib as compared to placebo in terms of adverse events, vital signs, physical examination, ECG, and clinical laboratory tests. |
| Οι δευτερεύοντες στόχοι της μελέτης είναι η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της μασιτινίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε μια σειρά κλινικών παραμέτρων της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Οι δευτερεύοντες στόχοι περιλαμβάνουν επίσης την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της μασιτινίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, τα ζωτικά σημεία, τη φυσική εξέταση, το ΗΚΓ και τις κλινικές εργαστηριακές εξετάσεις. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biomarker(s):
• Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) and Glial
Fibrillary Acidic Protein (GFAP) levels at Baseline and Week 96 or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last test)
These biomarkers are to be tested in a subgroup of 200 patients of preselected sites
Elevated blood concentrations of Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) were found to correlate with an increase in the number of relapses, disability worsening, MRI disease activity and brain volume loss in Multiple Sclerosis (MS). Glial Fibrilliary Acidic Protein (GFAP) is the major intermediate cytoskeletal protein of astrocytes and that of axons may be released into the cerebrospinal fluid (CSF) during pathological processes in the central nervous system (CNS). GFAP, is a marker for astrogliosis and a potential biomarker for MS progression. |
Βιοδείκτες:
• Σύγκριση των επιπέδων ελαφριάς αλυσίδας νευροινιδίων (NfL) και νευρογλοιακής ινιδικής όξινης πρωτεΐνης (GFAP) στον ορό κατά την έναρξη και την Εβδομάδα 96 ή πρόωρο τερματισμό (μόνο εάν ο ασθενής διακόψει τη θεραπεία μετά την Εβδομάδα 48 και έχουν περάσει περισσότερες από 24 εβδομάδες από την τελευταία δοκιμή)
Αυτοί οι βιοδείκτες πρόκειται να δοκιμαστούν σε μια υποομάδα 200 ασθενών σε προεπιλεγμένα σημεία
Οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο αίμα της Σύγκρισης της ελαφριάς αλυσίδας των νευροϊνωμάτων ορού (NfL) βρέθηκαν να συσχετίζονται με αύξηση του αριθμού υποτροπών, επιδείνωσης της αναπηρίας, δραστηριότητας νόσου MRI και απώλειας όγκου εγκεφάλου στη Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣΚΠ). Η Γλοιακή Ινώδης Όξινη Πρωτεΐνη (GFAP) είναι η κύρια ενδιάμεση κυτταροσκελετική πρωτεΐνη των αστροκυττάρων και αυτή των αξόνων μπορεί να απελευθερωθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) κατά τη διάρκεια παθολογικών διεργασιών στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Το GFAP, είναι ένας δείκτης για την αστρογλοίωση και ένας πιθανός βιοδείκτης για την εξέλιξη της ΣΚΠ. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must fulfill all of the following inclusion criteria to be eligible to participate in the study:
1. Male or female patients aged between 18 and 65 years at screening (both inclusive)
2. Weight >45 kg and BMI between 18 and 35 kg/m2 at screening or at baseline
3. Patients with either primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis with onset of symptoms at least five years before baseline and with no relapse diagnosed according to the 2017 revised McDonald’s criteria at least two years before screening
4. Patients with Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 3.0 to 6.0 (both inclusive) at screening and baseline
5. Patients with an EDSS score progression ≥1 point with no improvement during 2 years before screening
6. Absence of T1 Gadolinium-enhancing brain lesions at baseline as measured by MRI
7. Contraception to be assessed at screening and at baseline::
- Female patients of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
- Male patients with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in the appendix 14.1 of the protocol.
8. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form prior to any protocol-specific procedures. If patients are duly capable of study consent but are unable to sign by themselves due to aggravation of disease condition, written informed consent can be obtained from a legally authorized representative who can sign on behalf of the patients after confirming the patients' agreement to study participation
9. Patient able and willing to comply with study protocol and to come on-site as per protocol visits schedule, assessed at screening and at baseline. |
Ένας ασθενής πρέπει να πληρεί όλα τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης για να είναι επιλέξιμος να συμμετάσχει στη μελέτη:
1.Άνδρες ή γυναίκες ασθενείς ηλικίας μεταξύ 18 και 65 ετών κατά την επίσκεψη διαλογής (συμπεριλαμβανομένων και των δύο)
2.Βάρος > 45 kg και ΔΜΣ μεταξύ 18 και 35 kg/m2 κατά την επίσκεψη διαλογής και την αρχική επίσκεψη
3.Ασθενείς είτε με πρωτογενή προοδευτική είτε με δευτερογενή προοδευτική σκλήρυνση κατά πλάκας με εμφάνιση συμπτωμάτων τουλάχιστον πέντε χρόνια πριν από την αρχική επίσκεψη και χωρίς διάγνωση υποτροπής σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια του McDonald's του 2017 τουλάχιστον δύο χρόνια πριν από την επίσκεψη διαλογής
4.Οι ασθενείς με βαθμολογία στη διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS) μεταξύ 3,0 και 6,0 (συμπεριλαμβανομένων και των δύο τιμών) κατά την επίσκεψη διαλογής και την αρχική επίσκεψη
5.Ασθενείς με βαθμολογία EDSS ≥ 1 χωρίς βελτίωση για 2 έτη πριν από την επίσκεψη διαλογής
6.Απουσία εγκεφαλικών βλαβών που ενισχύουν το γαδολίνιο Τ1 κατά την επίσκεψη διαλογής, μετρούμενο με μαγνητική τομογραφία
7.Αντισύλληψη να αξιολογηθεί κατά την επίσκεψη διαλογής και την αρχική επίσκεψη:
-Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (που εισέρχονται στη μελέτη μετά από έμμηνο ρύση και έχουν αρνητικό τεστ εγκυμοσύνης), οι οποίες συμφωνούν να χρησιμοποιήσουν εξαιρετικά αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης και αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης από την πλευρά του συντρόφου τους κατά τη διάρκεια της μελέτης και για 3μιση μήνες από την τελευταία λήψη θεραπείας
-Άρρενες ασθενείς με γυναίκα σύντροφο σε αναπαραγωγική ηλικία που συμφωνούν να χρησιμοποιήσουν μια εξαιρετικά αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης και μια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης από την πλευρά της γυναίκας συντρόφου κατά τη διάρκεια της μελέτης και για 3μιση μήνες από την τελευταία λήψη θεραπείας Η που συμφωνούν να χρησιμοποιήσουν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης και μια εξαιρετικά αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης από την πλευρά της γυναίκας συντρόφου κατά τη διάρκεια της μελέτης και για 3μιση μήνες από την τελευταία λήψη θεραπείας
Οι εξαιρετικά αποτελεσματικές και αποτελεσματικές μέθοδοι αντισύλληψης περιγράφονται λεπτομερώς στο Παράρτημα 14.1 του πρωτοκόλλου.
8.Ασθενείς που μπορούν να κατανοήσουν και να είναι πρόθυμοι να υπογράψουν και να αναγράψουν την ημερομηνία υπογραφής στο έντυπο συναίνεσης πριν από οποιεσδήποτε διαδικασίες που αφορούν το πρωτόκολλο στην επίσκεψη διαλογής. Εάν οι ασθενείς είναι δεόντως ικανοί να χορηγήσουν συναίνεση στο πλαίσιο της μελέτης αλλά δεν είναι σε θέση να υπογράψουν μόνοι τους λόγω επιδείνωσης της κατάστασης της νόσου, μπορεί να ληφθεί γραπτή συναίνεση από νόμιμα εξουσιοδοτημένο εκπρόσωπο, ο οποίος μπορεί να υπογράψει εξ ονόματος των ασθενών αφού επιβεβαιώσει τη συμφωνία των ασθενών για συμμετοχή στη μελέτη
9.Ασθενείς ικανοί και πρόθυμοι να συμμορφωθούν με το πρωτόκολλο της μελέτης και να μεταβούν στο κέντρο διεξαγωγής της μελέτης, αξιολογούμενοι κατά την επίσκεψη διαλογής και την αρχική επίσκεψη |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients suffering from a disease other than MS that would better explain the patient’s neurological clinical signs&symptoms and/or MRI lesions observed at screening
2.Inability to complete MRI(contraindications for MRI)and/or any known allergy or hypersensitivity or any contra-indication to gadolinium macrocyclic
3.Patients treated with other disease modifying treatments in the time frames and conditions mentioned under previous treatment wash out period, assessed at baseline
4.Patients with lymphocytes<1.0×109/L at screening&at baseline
5.Patients with hypersensitivity to masitinib or its excipients at screening
6.Patients with history(or family history)of severe skin toxicities or reactions at screening or patients taking concomitant treatment or therapies associated with severe drug-induced skin toxicity at screening&baseline
7.Patients with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia,or with abnormal laboratory results at screening&baseline defined as: -Neutropenia withANC<1.5×109/L -Anemia withHgb<10g/dl -Thrombocytopenia with platelet counts<75×109/L
8.Patients with history of severe hepatic disorders, such as viral hepatitis or steatohepatitis,and alcohol steatosis,or with abnormal laboratory results defined as: -Hepatic transaminase levels>2ULN at baseline,or -Total bilirubin level>1.5ULN at baseline, or -Both hepatic transaminase levels&total bilirubin level outside of the normal ranges at screening&baseline,or -Albuminemia<1×LLN at screening and baseline, or -Patients with concomitant medication known to be associated severe hepatotoxicity
9.Patients with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results at screening:
-Creatinine clearance<60 mL/min(Cockcroft&Gault formula)or -Proteinuria>30 mg/dL(1+)on dipstick in case of the proteinuria≥1+ on the dipstick, 24h proteinuria must be>1.5g/24h
10.Patients with current or history of severe cardiovascular disease,assessed at screening:-Myocardial infarction -Unstable angina pectoris -Coronary revascularization procedure -Congestive heart failure ofNYHA ClassIIIorIV - Stroke,including a transient ischemic attack -2nddegree or3rd-degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker Bi-fascicular block -QTc Fridericia interval>450milliseconds for males&>470milliseconds for females -Drug induced heart failure or ischemic heart disease -Radiotherapy induced cardiomyopathy -Family history of unexpected death of cardiovascular origin -Edema of cardiac origin&left ventricular ejaculation fraction≤50%
11.Patients, with two or more of the risk factors listed below assessed by a cardiologist at screening as Very High Risk(calculated SCORE*≥10%.)or High Risk(calculated SCORE*≥5% &<10%)according to the Systematic Coronary Risk Estimation(SCORE):-Hypertension (uncontrolled) -Diabetes -Kidney disease -Current tabagism(≥10Pack-year:equivalent to1pack of20cigarettes for10years with the formulaN(number of packs of20cigarettes smoked daily)×T(number years smoking))Patients who stopped smoking6months prior to the evaluation,are not concerned -Hypercholesterolemia, -Chronic obstructive pulmonary disease(COPD)
*This assessment is done according to the Systematic Coronary Risk Estimation(SCORE)using the country specific free full version of HeartScore®,the interactive tool for predicting and managing the risk of heart attack and stroke in Europe, available at https://www.heartscore.org/en_GB/access
If the country specific version is not available,EU one should be used.
12.Patients with active severe infection such as tuberculosis, viral hepatitis, human immunodeficiency virus infection, syphilis orCOVID-19(confirmed by positiveRT-PCRand/or other applicable methods), assessed at screening or baseline.
13.Patient treated concomitantly with known substrates of Permeability-GlycoProtein(P-gp)and/or Breast Cancer Resistance Protein(BCRP)with narrow therapeutic index.
14.Any medical condition at screening and baseline that, in the opinion of the Investigator, might interfere with the patients’ participation in the trial,poses any added risk for the patients,or confounds the assessment of the patients
15.Patients under psychiatric care,patients protected by law under guardianship or curatorship,patients in emergency situations,prisoners&patients without national health insurance at screening&baseline
16.Patients who had major surgery within2weeks prior to screening visit
17.Pregnant, or nursing female patients at screening or baseline
18.Patients with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within 5years before screening
19.Previous participation in an earlier study with masitinib,assessed at screening
20.Patient who has been exposed to an investigational treatment within3monthsorfive half-lives of an investigational product,whichever is longer,before the screening visit.
21.Subjects who have received a live vaccine within30days prior to first IMPadministration. |
1.Ασθενείς που πάσχουν από ασθένεια διαφορετική απόΣΚΠπου θα εξηγούσε καλύτερα τα νευρολογικά κλινικά σημεία&συμπτώματα του ασθενούς ή/και βλάβες που παρουσιάζει ηMRIπου παρατηρήθηκαν στην επίσκεψη διαλογής
2.Αδυναμία εκπλήρωσης μαγνητικής τομογραφίας κατά επίσκεψη διαλογής(αντενδείξεις γιαMRI)ή/και οποιαδήποτε γνωστή αλλεργίαήυπερευαισθησίαήοποιαδήποτε αντένδειξη στο μακροκυκλικό γαδολίνιο
3.Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με άλλες θεραπείες που τροποποιούν ασθένειες στα χρονικά πλαίσια&τις συνθήκες που αναφέρονται στην προηγούμενη περίοδο έκπλυσης της θεραπείας,αξιολογούμενοι στην αρχικήεπίσκεψη
4.Ασθενείς με Λεμφοκύτταρα<1,0×109/Lστην επίσκεψη διαλογής&αρχικήεπίσκεψη
5.Ασθενείς με υπερευαισθησία στη μασιτινίμπηήστα έκδοχά τηςστηνεπίσκεψη διαλογής
6.Ασθενείς με ιστορικό(ή οικογενειακό ιστορικό)σοβαρών τοξικοτήτωνήαντιδράσεων στο δέρμαστην επίσκεψη διαλογήςήασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία ή θεραπείες που σχετίζονται με σοβαρή δερματική τοξικ.που προκαλείται από φάρμακα στην επίσκεψη διαλογής&στην αρχική επίσκεψη
7.Ασθενείς με ιστορικό σοβαρών διαταραχών του μυελού οστών,όπως ακοκκιοκυττάρωση ή απλασία,ή με μη φυσιολογικά εργαστ.αποτελέσμ. στην επίσκεψη διαλογής&την αρχική επίσκεψη που ορίζονται ως εξής: -Ουδετεροπενία με απόλυτο αριθμό ουδετεροφίλων<1,5 × 109/L -Αναιμία με Hgb<10g/dl -Θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων<75×109/L
8.Ασθενείς με ιστορικό σοβαρών ηπατικών διαταραχών,όπως η ιογενής ηπατίτιδα ή στεατοηπατίτιδα και η στεάτωση από το αλκοόλ,ή με μη φυσιολογικά εργαστ.αποτελέσμ.που ορίζονται ως εξής: -Επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών>2ULNκατά την αρχική επίσκεψη ή -Ολικό επίπεδο χολερυθρίνης>1,5ULNκατά την αρχική επίσκεψη ή -Τόσο τα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών όσο&το ολικό επίπεδο χολερυθρίνης εκτός των φυσιολογικών ορίων κατά την επίσκεψη διαλογής&την αρχική επίσκεψη ή Αλβουμιναιμία<1×LLN κατά την επίσκεψη διαλογήςκ&την αρχική επίσκεψη,ή -Ασθενείς με συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή που είναι γνωστό ότι σχετίζεται με σοβαρή ηπατοτοξικότητα
9.Ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με μη φυσιολογικά εργαστ. αποτελέσμ.στην επίσκεψη διαλογής:Κάθαρση κρεατινίνης<60 mL/min (τύπος Cockcroft and Gault) ή- Πρωτεϊνουρία>30 mg/dL(1+)σε δείκτη στάθμης.Σε περίπτωση πρωτεϊνουρίας≥1+στον δείκτη στάθμης,η 24hπρωτεϊνουρία πρέπει να είναι>1,5g/24h
10.Ασθενείς με τρέχουσα ή ιστορικό σοβαρής καρδιαγγειακής νόσου,αξιολογούμενο στην επίσκεψη διαλογής:- Έμφραγμα μυοκαρδίου- Ασταθής στηθάγχη- Διαδικασία επαναγγείωσης του στεφανιαίου- Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια της κατηγορίας III ή IV της NYHA - Εγκεφαλικό επεισόδιο,συμπεριλαμβανομένου παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου - Κολποκοιλιακός αποκλεισμός2ουή3ουβαθμού που δεν αντιμετωπίζεται επιτυχώς με βηματοδότη - Διδεσμιδικός αποκλεισμός - Διάστημα QTc Fridericia>450 χιλιοστά του δευτερολέπτου για άνδρες&>470χιλιοστά του δευτερολέπτου για γυναίκες - Καρδιακή ανεπάρκεια ή ισχαιμική καρδιακή πάθηση που προκαλείται από φάρμακα - Καρδιομυοπάθεια που προκαλείται από ακτινοθεραπεία- Οικογενειακό ιστορικό απροσδόκητου θανάτου καρδιαγγειακής προέλευσης - Οίδημα καρδιακής προέλευσης&κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας≤50%
11.Ασθενείς με2ή περισσότερους από τους παράγοντες κινδύνου που αναφέρονται παρακάτω αξιολογούνται από καρδιολόγο στην επίσκεψη διαλογής ως Πολύ Υψηλού Κινδύνου(Συστηματική εκτίμηση του στεφανιαίου κινδύνου*≥10%.)ήΥψηλού Κινδύνου(Συστηματική εκτίμηση του στεφανιαίου κινδύνου*≥5% &<10%)σύμφωνα με τη Συστηματική εκτίμηση του στεφανιαίου κινδύνου(SCORE):-Υπέρταση(μη ελεγχόμενη)-Διαβήτης -Νεφρική νόσος-Τρέχον κάπνισμα(≥10Πακέτα-έτος: ισοδύναμο με1πακέτο 20τσιγάρων για10έτη με τον τύποΝ(αριθμός πακέτων20τσιγάρων που καπνίζονται καθημερινά)×Τ(αριθμός ετών καπνίσματος)).Δεν αφορά ασθενείς που σταμάτησαν το κάπνισμα6μήνες πριν από την αξιολόγηση
-Υπερχοληστερολαιμία -Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια(ΧΑΠ)
*Αυτή η αξιολόγηση πραγματοποιείται σύμφωνα με τη Συστηματική εκτίμηση του στεφανιαίου κινδύνου(SCORE)χρησιμοποιώντας τη δωρεάν, πλήρη έκδοση τουHeartScore®για τη συγκεκριμένη χώρα, το διαδραστικό εργαλείο πρόβλεψης και διαχείρισης του κινδύνου καρδιακής προσβολής&εγκεφαλικού στηνΕυρώπη,διαθέσιμο στη διεύθυνσηhttps://www.heartscore.org/en_GB/access
Εάν η έκδοση για τη συγκεκριμένη χώρα δεν είναι διαθέσιμη,θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η έκδοση για τηνΕΕ
12.Ασθενείς με ενεργό σοβαρή λοίμωξη όπως φυματίωση,ιογενής ηπατίτιδα,λοίμωξη από ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας,σύφιλη ήCOVID-19(επιβεβαιωμένο με θετικό RT-PCRή/και άλλες εφαρμοστέες μεθόδους),αξιολογούμενοι κατά κατά την επίσκεψη διαλογής&την αρχική επίσκεψη
13.Ασθενής που λαμβάνει ταυτόχρονη θεραπεία με γνωστά υποστρώματαPermeability-GlycoProtein (P-gp) και/ήBCRP με χαμηλό θεραπευτικό δείκτη
14.Οποιαδήποτε ιατρική κατάσταση κατά επίσκεψη διαλογής&αρχική επίσκεψη που,κατά τη γνώμη του Ερευνητή,μπορεί να επηρεάσει τη συμμετοχή των ασθενών στη μελέτη,ενέχει πρόσθετο κίνδυνο για τους ασθενείς ή προκαλεί σύγχυση κατά την αξιολόγηση των ασθενών
15.Ασθενείς υπό ψυχιατρική παρακ |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is to assess the efficacy of masitinib 3.0 mg/kg/day with a dose escalation to 4.5 mg/kg/day after four weeks on the time to confirmed (12-weeks CDP) EDSS progression. Progression is defined as 1-point worsening when EDSS score ≤5.5, or 0.5-point worsening if baseline score >5.5.
CDP: Confirmed Disease Progress |
Το κύριο καταληκτικό σημείο είναι η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της μασιτινίμπης 3,0 mg/kg/ημέρα με κλιμάκωση της δόσης στα 4,5 mg/kg/ημέρα μετά από τέσσερις εβδομάδες μέχρι την επιβεβαιωμένη εξέλιξη του EDSS (CDP 12 εβδομάδων). Η πρόοδος ορίζεται ως επιδείνωση 1 βαθμού όταν η βαθμολογία EDSS είναι ≤5,5, ή επιδείνωση 0,5 βαθμών εάν η βασική βαθμολογία >5,5.
CDP: Επιβεβαιωμένη πρόοδος της νόσου |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of the study include the following:
Expanded Disability Status Scale (EDSS):
• Time to confirmed (24-weeks CDP) EDSS progression. Progression is defined as 1-point worsening when EDSS score ≤5.5, or 0.5 if baseline score >5.5)
• Expanded Disability Status Scale (EDSS): Absolute and ordinal change from baseline considering all measurements up to Week 96
• Time to EDSS score of 7.0
Clinical Global Assessment Tools:
• Timed 25-foot walk (T25-FW) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 20% threshold
• Nine-hole peg test (9-HPT), right and left hands sides (finger dexterity) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 20% threshold
• The Symbol Digit Modalities Test (SDMT) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 4-point threshold
Brain MRI Assessments:
• Brain Volume and Lesions will be measured and assessed at Baseline, Week 48 and Week 96, or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last MRI) for the following endpoints: Brain atrophy - Percent brain volume change (PBVC) from baseline at Week 96 or early termination
• New/newly enlarged T2 lesion count (compared with baseline MRI scan) at Week 96 or early termination
Quality of Life assessment:
• Quality of life assessment: Multiple Sclerosis Quality of Life (MSQOL)-54 instrument from baseline up to Week 96
• Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) from baseline up to Week 96
• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) from baseline up to Week 96
• Disability Impact Profile (DIP) from baseline up to Week 96
Relapses:
• Occurrence of new or worsening neurological symptoms attributable to MS
• Symptoms persisting for >24 hours
• Symptoms not attributable to confounding clinical factors (e.g., fever, infection, injury, adverse reactions to medications)
• Symptoms immediately preceded by a stable or improving neurological state for at least 30 days
• Ssymptoms accompanied by objective neurological worsening consistent with an increase of at least half a step on the EDSS scale
Biomarker(s):
• Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) and Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) levels at Baseline and Week 96 or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last test)
These biomarkers are to be tested in a subgroup of 200 patients of pre-selected sites
Elevated blood concentrations of Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) were found to correlate with an increase in the number of relapses, disability worsening, MRI disease activity and brain volume loss in Multiple Sclerosis (MS). Glial Fibrilliary Acidic Protein (GFAP) is the major intermediate cytoskeletal protein of astrocytes and that of axons may be released into the cerebrospinal fluid (CSF) during pathological processes in the central nervous system (CNS). GFAP, is a marker for astrogliosis and a potential biomarker for MS progression.
|
Τα δευτερεύοντα καταληκτικα σημεία της μελέτης περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:
Εκτεταμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS):
• Χρόνος για επιβεβαιωμένη πρόοδο EDSS (CDP 24 εβδομάδων). Η πρόοδος ορίζεται ως επιδείνωση 1 βαθμού όταν η βαθμολογία EDSS είναι ≤5,5 ή 0,5 εάν η βασική βαθμολογία >5,5)
• Διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS): Απόλυτη και τακτική αλλαγή από την αρχική τιμή λαμβάνοντας υπόψη όλες τις μετρήσεις έως την Εβδομάδα 96
• Χρόνος για το σκορ EDSS 7,0
Εργαλεία Κλινικής Παγκόσμιας Αξιολόγησης:
• Χρονομετρημένο περπάτημα 25 ποδιών (T25-FW) από την έναρξη έως την Εβδομάδα 96 και 12 εβδομάδες επιβεβαιωμένη επιδείνωση με χρήση ορίου 20%
• Δοκιμή πείρου εννέα οπών (9-HPT), δεξιά και αριστερή πλευρά των χεριών (επιδεξιότητα των δακτύλων) από την αρχική γραμμή έως την Εβδομάδα 96 και τις 12 εβδομάδες επιβεβαίωσαν επιδείνωση χρησιμοποιώντας ουδό 20%.
• Το Symbol Digit Modalities Test (SDMT) από τη γραμμή βάσης έως την Εβδομάδα 96 και τις 12 εβδομάδες επιβεβαίωσε επιδείνωση χρησιμοποιώντας όριο 4 σημείων
Εκτιμήσεις MRI εγκεφάλου:
• Ο όγκος και οι βλάβες του εγκεφάλου θα μετρηθούν και θα αξιολογηθούν κατά την έναρξη, την Εβδομάδα 48 και την Εβδομάδα 96 ή τον πρόωρο τερματισμό (μόνο εάν ο ασθενής διακόψει τη θεραπεία μετά την Εβδομάδα 48 και έχουν περάσει περισσότερες από 24 εβδομάδες από την τελευταία μαγνητική τομογραφία) για τα ακόλουθα καταληκτικά σημεία: Ατροφία εγκεφάλου - Ποσοστό αλλαγή όγκου εγκεφάλου (PBVC) από την αρχική τιμή την Εβδομάδα 96 ή πρόωρο τερματισμό
• Νέες/πρόσφατα διευρυμένες βλάβες Τ2 (σε σύγκριση με τη βασική σάρωση μαγνητικής τομογραφίας) την Εβδομάδα 96 ή πρόωρο τερματισμό
Αξιολόγηση Ποιότητας Ζωής:
• Αξιολόγηση ποιότητας ζωής: όργανο Ποιότητας Ζωής για Σκλήρυνση κατά Πλάκας (MSQOL)-54 από την έναρξη έως την Εβδομάδα 96
• Τροποποιημένη κλίμακα επιπτώσεων κόπωσης (MFIS) από τη γραμμή βάσης έως την Εβδομάδα 96
• Κλίμακα αξιολόγησης κατάθλιψης Hamilton (HAM-D) από την έναρξη έως την Εβδομάδα 96
• Disability Impact Profile (DIP) από τη γραμμή βάσης έως την Εβδομάδα 96
Υποτροπές:
• Εμφάνιση νέων ή επιδεινούμενων νευρολογικών συμπτωμάτων που αποδίδονται στη ΣΚΠ
• Τα συμπτώματα επιμένουν για >24 ώρες
• Συμπτώματα που δεν μπορούν να αποδοθούν σε συγχυτικούς κλινικούς παράγοντες (π.χ. πυρετός, λοίμωξη, τραυματισμός, ανεπιθύμητες ενέργειες σε φάρμακα)
• Συμπτώματα που προηγούνται αμέσως από σταθερή ή βελτιωμένη νευρολογική κατάσταση για τουλάχιστον 30 ημέρες
• Συμπτώματα που συνοδεύονται από αντικειμενική νευρολογική επιδείνωση που συνάδει με αύξηση τουλάχιστον κατά μισό βήμα στην κλίμακα EDSS
Βιοδείκτες:
• Σύγκριση των επιπέδων ελαφριάς αλυσίδας νευροινιδίων (NfL) και νευρογλοιακής ινιδικής όξινης πρωτεΐνης (GFAP) στον ορό κατά την έναρξη και την Εβδομάδα 96 ή πρόωρο τερματισμό (μόνο εάν ο ασθενής διακόψει τη θεραπεία μετά την Εβδομάδα 48 και έχουν περάσει περισσότερες από 24 εβδομάδες από την τελευταία δοκιμή)
Αυτοί οι βιοδείκτες πρόκειται να δοκιμαστούν σε μια υποομάδα 200 ασθενών σε προεπιλεγμένα σημεία
Οι αυξημένες συγκεντρώσεις στο αίμα της Σύγκρισης της ελαφριάς αλυσίδας των νευροϊνωμάτων ορού (NfL) βρέθηκαν να συσχετίζονται με αύξηση του αριθμού υποτροπών, επιδείνωσης της αναπηρίας, δραστηριότητας νόσου MRI και απώλειας όγκου εγκεφάλου στη Σκλήρυνση κατά Πλάκας (ΣΚΠ). Η Γλοιακή Ινώδης Όξινη Πρωτεΐνη (GFAP) είναι η κύρια ενδιάμεση κυτταροσκελετική πρωτεΐνη των αστροκυττάρων και αυτή των αξόνων μπορεί να απελευθερωθεί στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) κατά τη διάρκεια παθολογικών διεργασιών στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Το GFAP, είναι ένας δείκτης για την αστρογλοίωση και ένας πιθανός βιοδείκτης για την εξέλιξη της ΣΚΠ. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| South Africa |
| United States |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| Bulgaria |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date of the last visit of the last patient undergoing the trial / LVLS |
| Το τέλος της μελέτης ορίζεται ως η ημερομηνία της τελευταίας επίσκεψης του τελευταίου ασθενούς που υποβάλλεται στη δοκιμή / LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
Print
