| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis without relapse. |
| Pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva o secondaria progressiva senza recidiva. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis. |
| Sclerosi multipla. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and safety of oral masitinib versus placebo in the treatment of patients with primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis without relapse. |
| Valutare l’efficacia e la sicurezza di masitinib orale rispetto al placebo nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva o secondaria progressiva senza recidiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to evaluate the efficacy of masitinib compared with placebo on a range of clinical parameters of multiple sclerosis. The secondary objectives also include the assessment of safety and tolerability of masitinib as compared to placebo in terms of adverse events, vital signs, physical examination, ECG, and clinical laboratory tests. |
| Gli obiettivi secondari dello studio sono valutare l'efficacia di masitinib rispetto al placebo su una serie di parametri clinici della sclerosi multipla. Gli obiettivi secondari includono anche la valutazione della sicurezza e della tollerabilità di masitinib rispetto al placebo in termini di eventi avversi, segni vitali, esame obiettivo, ECG e test clinici di laboratorio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Biomarkers sub-study, in a subgroup of 200 patients of pre-selected sites, in case a patient discontinues study treatment or early discontinues study, to be performed only if more than 24 weeks elapsed since last sample collection. The tested biomarkers will be Serum neurofilament light chain (NfL) and Glial fibrillary acidic protein (GFAP), considered to be associated with the disease progression and treatment response.
Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) and GFAP levels will be done aligned with Brain MRI Assessments at Baseline, Week 48 and Week 96 / Early termination (only if patient discontinues after 48
week and more than 24 weeks have elapsed since last test).
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio sui biomarcatori, in un sottogruppo di 200 pazienti di centri preselezionati, nel caso in cui un paziente interrompa il trattamento in studio o interrompa anticipatamente lo studio, da eseguire solo se sono
trascorse più di 24 settimane dall'ultimo prelievo del campione. I biomarcatori serici testati saranno la catena leggera dei neurofilamenti (NfL) e la proteina acida fibrillare gliale (GFAP), considerati associati alla progressione della malattia e alla risposta al trattamento. Il confronto dei livelli sierici della catena leggera dei neurofilamenti (NfL) e della GFAP verrà eseguito in linea con le valutazioni della risonanza magnetica cerebrale al basale, alla settimana 48 e alla settimana 96/interruzione anticipata (solo se il paziente interrompe la terapia dopo 48 settimane e sono trascorse più di 24 settimane dall'ultimo test) .
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Related to the disease:
1. Patients with either primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis with onset of symptoms at least five years before inclusion and with no relapse diagnosed according to the 2017 revised McDonald’s criteria at least two years before screening.
2. Patients with Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 3.0 to 6.0 (both inclusive) at screening and baseline.
3. Patients with an EDSS score progression =1 point with no improvement during 2 years before screening.
4. Absence of T1 Gadolinium-enhancing brain lesions at baseline as measured by MRI at screening.
Other inclusion criteria:
5. Male or female patients aged between 18 and 65 years at screening.
6. Weight >45 kg and BMI between 18 and 35 kg/m2 at screening or baseline.
7. Contraception, to be assessed at screening and baseline:
- Female patients of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test both at screening and at baseline), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake.
- Male patients with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and 2 weeks after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and 2 weeks after the last treatment intake.
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in the appendix 14.1 of the protocol.
8. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form prior to any protocol-specific procedures, at screening. If patients are duly capable of study consent but are unable to sign by themselves due to aggravation of disease condition, written informed consent can be obtained from a legally authorized representative who can sign on behalf of the patients after confirming the patients' agreement to study participation.
9. Patient able and willing to comply with study protocol and to come on-site as per protocol visits schedule, assessed at screening and at baseline. |
Relativamente alla malattia
1. Pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva o secondaria progressiva con insorgenza dei sintomi almeno cinque anni prima della baseline e senza recidiva diagnosticata in base ai criteri di McDonald modificati del 2017 almeno due anni prima della selezione.
2. Pazienti con un punteggio della Expanded disability status scale, (EDSS, scala di valutazione del grado di disabilità) compreso tra 3,0 e 6,0 (entrambi inclusi) allo screening e alla baseline.
3. Pazienti con progressione del punteggio EDSS =1 punto senza miglioramento nei 2 anni precedenti la selezione.
4. Assenza di lesioni al cervello T1 captanti gadolinio secondo le misurazioni eseguite con RMN alla selezione.
Altri criteri di inclusione
5. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 65 anni alla selezione.
6. Peso >45 kg e BMI tra 18 e 35 kg/m2 allo screening e alla baseline.
7. Contraccezione, da valutare alla selezione e alla baseline.
- Pazienti di sesso femminile in età fertile (incluse nello studio dopo un ciclo
mestruale e con un test di gravidanza negativo), che accettino di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace e il cui partner di sesso maschile accetti di utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante lo studio e per 3 mesi e mezzo dopo l’ultima assunzione del trattamento.
- Pazienti di sesso maschile con una partner di sesso femminile in età fertile,
che accettino di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace e la cui partner di sesso femminile accetti di utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante lo studio e per 3 mesi e mezzo dopo l’ultima assunzione del trattamento OPPURE che accettino di utilizzare un metodo di contraccezione efficace e la cui partner di sesso femminile accetti di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 3 mesi e mezzo dopo l’ultima assunzione del trattamento.
I metodi di contraccezione altamente efficaci ed efficaci sono descritti in
dettaglio nell’Appendice 14.1 del protocollo.
8. Pazienti in grado di comprendere e disposti a firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica del protocollo, alla selezione. Se i pazienti sono debitamente in grado acconsentire allo studio ma non sono in grado di firmare autonomamente a causa dell’aggravamento della condizione patologica, il consenso informato scritto può essere fornito da un
rappresentante legalmente autorizzato, in grado di firmare per conto dei pazienti dopo aver confermato il consenso alla partecipazione allo studio da parte dei pazienti.
9. Pazienti in grado di, e disposti a, rispettare il protocollo dello studio e a recarsi presso il centro in base al programma delle visite del protocollo, valutati alla selezione e alla baseline. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Related to the disease:
1. Patients suffering from a disease other than MS that would better explain the patient’s neurological clinical signs and symptoms and/or MRI lesions observed at screening.
2. Inability to complete screening MRI (contraindications for MRI) and/or any known allergy or hypersensitivity or any contra-indication to gadolinium macrocyclic.
3. Patients treated with other disease modifying treatments in the time frames and conditions mentioned under previous treatment wash out period, assessed at baseline.
4. Patients with lymphocytes <1.0 × 109 /L at screening and at baseline.
Other exclusion criteria:
5. Patients with hypersensitivity masitinib or its excipients at screening.
6. Patients with history (or family history) of severe skin toxicities or reactions at screening or patients taking concomitant treatment or therapies associated with severe drug-induced skin toxicity.
7. Patients with history of severe bone marrow disorders such as agranulocytosis or aplasia, or with abnormal laboratory results at screening and baseline defined as per protocol (see document).
8. Patients with history of severe hepatic disorders, such as viral hepatitis or steatohepatitis, and alcohol steatosis, or with abnormal laboratory results defined as per protocol (see document).
9. Patients with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results at screening defined as per protocol (see document).
10. Patients with current or history of severe cardiovascular disease, assessed at screening, defined as per protocol (see document).
11. Patients, with two or more of the risk factors listed below assessed by a cardiologist at screening as Very High Risk (calculated SCORE* =10%.) or High Risk (calculated SCORE* =5% and <10%) according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE):
- Hypertension (uncontrolled)
- Diabetes
- Kidney disease
- Current tabagism (= 10 Pack-year: equivalent to 1 pack of 20 cigarettes for 10 years with the formula N (number of packs of 20 cigarettes smoked daily) × T (number years smoking)). Patients who stopped smoking 6 months prior to the evaluation, are not concerned
- Hypercholesterolemia,
- Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
12. Patients with active severe infection such as tuberculosis, viral hepatitis, human immunodeficiency virus infection, syphilis or COVID-19 (confirmed by positive RT-PCR and/or other applicable methods), from medical files assessed at screening or baseline.
13. Patient treated concomitantly with known substrates of P-gp and/or BCRP with narrow therapeutic index.
14. Any medical condition at screening and baseline that, in the opinion of the Investigator, might interfere with the patients’ participation in the trial, poses any added risk for the patients, or confounds the assessment of the patients.
15. Patients under psychiatric care, patients protected by law under guardianship or curatorship, patients in emergency situations, prisoners and patients without national health insurance at screening and baseline.
16. Patients who had major surgery within 2 weeks prior to screening visit.
17. Pregnant, or nursing female patients at screening or baseline.
18. Patients with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before screening.
19. Previous participation in an earlier study with masitinib, assessed at screening.
20. Patient who has been exposed to an investigational treatment within 3 months or five half-lives of an investigational product, whichever is longer, before the screening visit.
21. Subjects who have received a live vaccine within 30 days prior to first IMP administration. |
Relativamente alla malattia
1.Pazienti con malattia diversa dalla SM, che meglio spieghi i segni e sintomi clinici neurologici e/o le lesioni evidenziate dalla RMN alla selezione.
2.Incapacità di essere sottoposti alla RMN di selezione e/o qualsiasi allergia o ipersensibilità nota o qualsiasi controindicazione al mezzo di contrasto gadolinio macrociclico.
3.Pazienti sottoposti ad altri trattamenti modificanti la malattia nei periodi di tempo e nelle condizioni riportati durante il periodo di wash-out del trattamento precedente, valutate alla baseline.
4.Pazienti con linfociti <1,0 × 109/L alla selezione e alla baseline.
Altri criteri di esclusione
5.Pazienti con ipersensibilità a masitinib o suoi eccipienti alla selezione.
6.Pazienti con anamnesi (anche familiare) di tossicità o reazioni cutanee gravi alla selezione o pazienti che assumano trattamenti o terapie concomitanti associati a grave tossicità cutanea indotta da farmaci alla selezione e alla baseline.
7.Pazienti con anamnesi di malattie severe del midollo osseo come agranulocitosi o aplasia oppure con risultati di laboratorio anormali allo screening e alla baseline, definiti da protocollo (rif. documento).
8.Pazienti con anamnesi di disturbi epatici gravi, quali epatite virale o steatoepatite e steatosi alcolica, o con risultati di laboratorio anormali definiti da protocollo (rif. documento).
9.Pazienti con compromissione renale severa preesistente o con risultati di laboratorio anomali ottenuti alla selezione, definiti da protocollo (rif. documento).
10.Pazienti con malattia cardiovascolare severa in atto o pregressa, valutata alla selezione, definiti da protocollo (rif. documento).
11.Pazienti con due o più fattori di rischio tra quelli elencati di seguito, valutati da un cardiologo alla selezione come rischio molto elevato (SCORE calcolato =10%) o rischio elevato (SCORE calcolato =5% e <10%) secondo le tabelle SCORE:
-Ipertensione (non controllata)
-Diabete
-Malattia renale
-Tabagismo in atto [=10 pacchetti-anno: equivalenti a 1 pacchetto da 20 sigarette per 10 anni con la formula N (numero di pacchetti da 20 sigarette fumate al giorno) × T (numero di anni di fumo)]. Non riguarda pazienti che hanno smesso di fumare 6 mesi prima della valutazione.
-Ipercolesterolemia,
-COPD
12.Pazienti con infezione severa in atto come tubercolosi, epatite virale, infezione da HIV, sifilide o COVID-19 (confermato da RT-PCR positiva e/o altri metodi applicabili), valutati alla selezione o alla baseline.
13.Paziente trattato in concomitanza con substrati noti di P-gp e/o BCRP con indice terapeutico stretto.
14.Qualsiasi condizione medica alla selezione e alla baseline che, secondo lo sperimentatore, possa interferire con la partecipazione allo studio, comporti un ulteriore rischio o confonda la valutazione.
15.Pazienti psichiatrici, pazienti protetti per legge da tutori/curatori, pazienti in emergenza, prigionieri e pazienti senza assicurazione sanitaria nazionale alla selezione e alla baseline.
16.Pazienti che hanno subito un importante intervento chirurgico nelle 2 settimane precedenti alla visita di selezione.
17.Pazienti in gravidanza o allattamento alla selezione o alla baseline.
18.Pazienti con diagnosi di cancro o evidenza di malattia continuativa nei cinque anni precedenti lo screening.
19.Partecipazione a studio precedente con masitinib, verificata alla selezione.
20.Pazienti sottoposti a trattamento sperimentale nei 3 mesi o nelle cinque emivite del prodotto sperimentale precedenti lo screening, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
21.Soggetti che hanno ricevuto vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione di IMP. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is to assess the efficacy of masitinib 3.0 mg/kg/day with a dose escalation to 4.5 mg/kg/day after four weeks on the time to confirmed (12-weeks CDP) EDSS progression. Progression is defined as 1-point worsening when EDSS score =5.5, or 0.5-point worsening if baseline score >5.5. |
| L'endpoint primario è valutare l'efficacia di masitinib 3,0 mg/kg/die con un aumento della dose a 4,5 mg/kg/die dopo quattro settimane di tempo per la progressione confermata (CDP a 12 settimane) dell'EDSS. La progressione è definita come un peggioramento di 1 punto quando il punteggio EDSS =5,5 o un peggioramento di 0,5 punti in caso di punteggio di base >5,5. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of the study include the following:
Expanded Disability Status Scale (EDSS):
• Time to confirmed (24-weeks CDP) EDSS progression. Progression is defined as 1-point worsening when EDSS score =5.5, or 0.5 if baseline score >5.5)
• Expanded Disability Status Scale (EDSS): Absolute and ordinal change from baseline considering all measurements up to Week 96
• Time to EDSS score of 7.0
Clinical Global Assessment Tools:
• Timed 25-foot walk (T25-FW) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 20% threshold
• Nine-hole peg test (9-HPT), right and left hands sides (finger dexterity) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 20% threshold
• The Symbol Digit Modalities Test (SDMT) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 4-point threshold
Brain MRI Assessments:
• Brain Volume and Lesions will be measured and assessed at Baseline, Week 48 and Week 96, or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last MRI) for the following endpoints: Brain atrophy - Percent brain volume change (PBVC) from baseline at Week 96 or early termination
• New/newly enlarged T2 lesion count (compared with baseline MRI scan) at Week 96 or early termination
Quality of Life assessment:
• Quality of life assessment: Multiple Sclerosis Quality of Life (MSQOL)-54 instrument from baseline up to Week 96
• Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) from baseline up to Week 96
• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) from baseline up to Week 96
• Disability Impact Profile (DIP) from baseline up to Week 96
Relapses:
• Occurrence of new or worsening neurological symptoms attributable to MS
• Symptoms persisting for >24 hours
• Symptoms not attributable to confounding clinical factors (e.g., fever, infection, injury, adverse reactions to medications)
• Symptoms immediately preceded by a stable or improving neurological state for at least 30 days
• Symptoms accompanied by objective neurological worsening consistent with an increase of at least half a step on the EDSS scale
Biomarker(s):
• Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) and Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) levels at Baseline and Week 96 or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last test). These biomarkers are to be tested in a subgroup of 200 patients of pre-selected sites.; Gli endpoint secondari dello studio includono quanto segue:
Scala estesa dello stato di disabilità (EDSS):
• Tempo alla progressione EDSS confermata (CDP di 24 settimane). La progressione è definita come un peggioramento di 1 punto quando il punteggio EDSS =5,5 o 0,5 in caso di punteggio di base >5,5).
• Scala estesa dello stato di disabilità (EDSS): variazione assoluta e ordinale rispetto al basale considerando tutte le misurazioni fino alla settimana 96.
• Tempo di raggiungimento di un punteggio EDSS di 7,0.
Strumenti di valutazione clinica globale:
• Camminata cronometrata di 25 piedi (T25-FW) dal basale fino alla settimana 96 e peggioramento confermato a 12 settimane utilizzando la soglia del 20%.
• Peg test a nove buche (9-HPT), lato destro e sinistro (destrezza delle dita) dal basale fino alla settimana 96 e peggioramento confermato a 12 settimane utilizzando la soglia del 20%.
• Conferma del peggioramento tramite Symbol Digit Modalities Test (SDMT) dal basale fino alla settimana 96 e 12 settimane utilizzando la soglia di 4 punti.
Valutazioni di risonanza magnetica cerebrale:
• Il volume cerebrale e le lesioni verranno misurati e valutati al basale, alla settimana 48 e alla settimana 96 o alla sospensione anticipata (solo se il paziente interrompe il trattamento dopo la settimana 48 e sono trascorse più di 24 settimane dall'ultima risonanza magnetica) per i seguenti endpoint: atrofia cerebrale - percentuale variazione del volume cerebrale (PBVC) dal basale alla settimana 96 o interruzione anticipata.
• Conta delle lesioni T2 nuove/di recente ingrandimento (rispetto alla risonanza magnetica di base) alla settimana 96 o interruzione anticipata.
Valutazione della qualità della vita:
• Valutazione della qualità della vita: strumento per la qualità della vita della sclerosi multipla (MSQOL)-54 dal basale fino alla settimana 96.
• Scala modificata dell'impatto della fatica (MFIS) dal basale fino alla settimana 96.
• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) dal basale fino alla settimana 96.
• Profilo di impatto sulla disabilità (DIP) dal basale fino alla settimana 96.
Recidive:
• Presenza di sintomi neurologici nuovi o in peggioramento attribuibili alla SM.
• Sintomi persistenti per >24 ore.
• Sintomi non attribuibili a fattori clinici confondenti (ad es. febbre, infezioni, lesioni, reazioni avverse ai farmaci).
• Sintomi immediatamente preceduti da uno stato neurologico stabile o in miglioramento per almeno 30 giorni.
• Sintomi accompagnati da un oggettivo peggioramento neurologico coerente c |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| South Africa |
| United States |
| Finland |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Spain |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Hungary |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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