| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis without relapse |
| Pacientes com esclerose múltipla progressiva primária ou secundária progressiva sem recidiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple sclerosis |
| Esclerosa múltipla |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063400 |
| E.1.2 | Term | Secondary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063401 |
| E.1.2 | Term | Primary progressive multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate whether masitinib treatment will show a significant delay on three-month confirmed disease progression versus placebo in the study patients. |
| O objetivo primário do estudo é avaliar se o tratamento com masitinibe mostrará um atraso significativo na progressão da doença confirmada em três meses versus placebo nos pacientes do estudo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives of the study are to evaluate the efficacy of masitinib compared with placebo on a range of clinical parameters of multiple sclerosis. The secondary objectives also include the assessment of safety and tolerability of masitinib as compared to placebo in terms of adverse events, vital signs, physical examination, ECG, and clinical laboratory tests. |
| Os objetivos secundários do estudo são avaliar a eficácia de masitinibe em comparação com placebo em uma série de parâmetros clínicos de esclerose múltipla. Os objetivos secundários também incluem a avaliação da segurança e tolerabilidade do masitinibe em comparação ao placebo em termos de eventos adversos, sinais vitais, exame físico, ECG e testes laboratoriais clínicos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must fulfil all of the following inclusion criteria to be eligible to participate in the study:
Related to the disease:
1. Patients with either primary progressive or secondary progressive multiple sclerosis with onset of symptoms at least five years before inclusion and with no relapse diagnosed according to the 2017 revised McDonald’s criteria at least two years before screening
2. Patients with Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 3.0 to 6.0 (both inclusive) at screening and baseline
3. Patients with an EDSS score progression ≥1 point with no improvement during 2 years before screening
4. Absence of T1 Gadolinium-enhancing brain lesions at baseline as measured by MRI at screening
Other inclusion criteria:
5. Male or female patients aged between 18 and 65 years at screening
6. Weight >45 kg and BMI between 18 and 35 kg/m2 at screening or baseline
7. Contraception, to be assessed at screening and baseline:
- Female patients of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who has a negative pregnancy test both at screening and at baseline), who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by her male partner during the study and for 3 months and a half after the last treatment intake
- Male patients with a female partner of childbearing potential who agrees to use a highly effective method of contraception and an effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and 2 weeks after the last treatment intake OR who agrees to use an effective method of contraception and a highly effective method of contraception by his female partner during the study and for 3 months and 2 weeks after the last treatment intake
Highly effective and effective methods of contraception are detailed in the appendix 14.1 of the protocol
8. Patient able to understand, and willing to sign, and date the written informed consent form prior to any protocol-specific procedures, at screening. If patients are duly capable of study consent but are unable to sign by themselves due to aggravation of disease condition, written informed consent can be obtained from a legally authorized representative who can sign on behalf of the patients after confirming the patients' agreement to study participation
9. Patient able and willing to comply with study protocol and to come on-site as per protocol visits schedule, assessed at screening and at baseline
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Critérios de Inclusão
Relacionados com a doença
1. Os participantes com esclerose múltipla primária progressiva ou secundária progressiva com o início dos sintomas pelo menos cinco anos antes da visita de baseline e sem recaída diagnosticada de acordo com os Critérios de McDonald revistos em 2017 pelo menos dois anos antes do rastreio
2. Participantes com uma pontuação da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) entre 3.0 e 6.0 (inclusive) nas visitas de rastreio e de baseline.
3. Participantes com uma progressão da pontuação de EDSS ≥1 ponto sem melhoria durante 2 anos antes da visita de rastreio
4. Ausência de lesões cerebrais T1 com gadolínio conforme a medição da RM na visita de rastreio
Outros critérios de inclusão
5. Participantes do sexo feminino ou masculino entre os 18 e os 65 anos na altura na visita de rastreio
6. Peso >45 kg e IMC entre 18 e 35 kg/m2 nas visitas de rastreio e de baseline.
7. Contraceção a ser avaliada nas visitas de rastreio e de baseline.:
As participantes do sexo feminino em idade fértil (que entrem no estudo após um período menstrual e que tenham um teste de gravidez negativo), que concordem em usar um método de contraceção altamente eficaz e um método efetivo de contraceção pelo parceiro do sexo masculino durante o estudo e até 3 meses e meio após a última toma do medicamento
Os participantes do sexo masculino com uma parceira de sexo feminino em idade fértil que aceite utilizar um método de contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante mais 3 meses após a última toma do medicamento OU que aceite utilizar um método de contraceção durante o estudo e durante os 3 meses e meio após a última toma do medicamento
Os métodos de contraceção eficazes e altamente eficazes estão detalhados no Anexo 14.1 do protocolo.
8. Os participantes capazes de perceber e dispostos a assinar e datar os formulários de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos ao protocolo, na visita de pre-estudo. Se os participantes estiverem devidamente capazes de dar o consentimento mas não puderem assinar devido ao agravamento da doença, o consentimento informado por escrito pode ser obtido junto de um representante legal autorizado que possa assinar em nome dos participantes depois de confirmar que o doente concorda em participar no estudo
9. Os participantes capazes e dispostos a cumprir o protocolo do estudo e a deslocar-se ao centro de acordo com o calendário das visitas do protocolo, explicado nas visitas de rastreio e de baseline..
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Related to the disease:
1. Patients suffering from a disease other than MS that would better explain the neurological clinical signs and symptoms and/or MRI lesions observed at screening
2. Inability to complete screening MRI (contraindications for MRI) and/or any known allergy/hypersensitivity/any contra-indication to gadolinium macrocyclic
3. Patients treated with other disease modifying treatments in the time frames and conditions mentioned under previous treatment wash out period, assessed at baseline
4. Patients with lymphocytes <1.0 × 109/L at screening and baseline
Other exclusion criteria:
5. Patients with hypersensitivity masitinib/its excipients at screening
6. Patients with history/family history of severe skin toxicities or reactions at screening or patients taking concomitant treatment/therapies associated with severe drug-induced skin toxicity
7. Patients with history of severe bone marrow disorders e.g. agranulocytosis or aplasia, or with abnormal laboratory results at screening and baseline:
- Neutropenia with ANC <1.5 × 109/L
- Anemia with Hgb <10 g/dl
- Thrombocytopenia with platelet counts <75 × 109/L
8. Patients with history of severe hepatic disorders, e.g. viral hepatitis or steatohepatitis, and alcohol steatosis, or with abnormal laboratory results:
- Hepatic transaminase levels >2 ULN at baseline, or
- Total bilirubin level >1.5 ULN at baseline, or
- Both hepatic transaminase levels and total bilirubin level outside of the normal ranges, at screening and baseline, or
- Albuminemia <1 × LLN at screening and baseline, or
- Patients with concomitant medication known to be associated with severe hepatotoxicity
9. Patients with pre-existing severe renal impairment, or with abnormal laboratory results at screening:
- Creatinine clearance <60 mL/min (Cockcroft and Gault formula) or
- Proteinuria >30 mg/dL (1+) on dipstick; if the proteinuria ≥1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be >1.5 g/24 hours
10. Patients with current or history of severe cardiovascular disease, assessed at screening:
- Myocardial infarction
- Unstable angina pectoris
- Coronary revascularization procedure
- Congestive heart failure of NYHA Class III or IV
- Stroke, including a transient ischemic attack
- 2nd or 3rd degree atrioventricular block not successfully treated with a pacemaker
- Bi-fascicular block
- QTc Fridericia interval > 450 millisec. for males and > 470 millisec. for females
- Drug induced heart failure or ischemic heart disease
- Radiotherapy induced cardiomyopathy
- Family history of unexpected death of cardiovascular origin
- Edema of cardiac origin and left ventricular ejaculation fraction ≤50%
11. Patients with ≥2 of the risk factors listed below assessed by a cardiologist at screening as Very High Risk (calculated SCORE* ≥10%) or High Risk (calculated SCORE* ≥5% and <10%) according to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE*):
- Hypertension (uncontrolled)
- Diabetes
- Kidney disease
- Current tabagism (≥10 Pack-year: equivalent to 1 pack of 20 cigarettes for 10 years with the formula N (number of packs of 20 cigarettes smoked daily) × T (number years smoking)). Patients who stopped smoking 6 months prior to the evaluation, are not concerned.
- Hypercholesterolemia,
- Chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
* acc. to the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) using the country specific free full version of HeartScore®, available at https://www.heartscore.org/en_GB/access
If the country specific version is not available, EU one should be used.
12. Patients with active severe infection e.g. tuberculosis, viral hepatitis, human immunodeficiency virus infection, syphilis or COVID-19 (confirmed by positive RT-PCR and/or other applicable methods), from medical files assessed at screening or baseline
13. Patient treated concomitantly with known substrates of P-gp and/or BCRP with narrow therapeutic index
14. Any medical condition at screening and baseline that, in the opinion of the Investigator, might interfere with the patients’ participation in the trial, poses any added risk for the patients, or confounds the assessment of the patients
15. Patients under psychiatric care, protected by law under guardianship or curatorship, in emergency situations, prisoners and patients without national health insurance at screening and baseline
16. Patients who had major surgery within 2 weeks prior to screening visit
17. Pregnant/nursing female patients at screening or baseline
18. Patients with a diagnosis of cancer or evidence of continued disease within five years before screening
19. Previous participation in an earlier study with masitinib, assessed at screening
20. Patient who has been exposed to an investigational treatment within 3 months or 5 half-lives of an investigational product, whichever is longer, before the screening visit
21. Subjects who have received a live vaccine within 30 days prior to first IMP administration. |
Critérios de Exclusão:
Relacionados com a doença
1. Os participantes que sofram de uma doença que não esclerose múltipla que possa explicar melhor os sinais clínicos neurológicos do doente e os sintomas e/ou lesões na RM observados na visita de rastreio
2. Incapacidade de completar a RM na visita de rastreio (contraindicações para RM) e/ou qualquer alergia conhecida ou hipersensibilidade ou qualquer contraindicação ao gadolínio macrocíclico
3. Os participantes tratados com outros tratamentos de modificação de doença nos períodos temporais e condições mencionados no período de expulsão do tratamento prévio, avaliados na visita de baseline
4. Participantes com linfócitos <1,0 × 109/L nas visitas de rastreio e de baseline
Outros critérios de exclusão
5. Participantes com hipersensibilidade ao masitinib ou aos seus excipientes nna visita de rastreio
6. Participantes com um historial (ou história familiar) de toxicidades cutâneas graves ou reações na visita de rastreio ou participantes que estejam a fazer um tratamento concomitante ou terapêuticas associadas com uma toxicidade na pele induzida por medicamentos nas visitas de rastreio e baseline.
7. Participantes com um historial de perturbações graves da medula óssea tais como agranulocitose ou aplasia, ou com resultados de análises normais nas visitas de rastreio e de baseline definidos como:
- Neutropenia com ANC <1,5 × 109/L
- Anemia com Hgb <10 g/dl
- Trombocitopenia com contagem de plaquetas <75 × 109/L
8. Participantes com um historial de perturbações hepáticas graves, tais como hepatite viral ou esteatose hepática, e esteatose de álcool ou com resultados de análises anormais definidos como:
- Níveis de transaminase hepática >2 ULN na linha de base ou
- Nível total de bilirrubina >1,5 ULN na linha de base, ou
- Níveis de transaminase hepática e nível total de bilirrubina fora dos intervalos normais no rastreio e linha de base, ou
- Albuminemia <1 × LLN nas visitas de rastreio e de baseline ou
- Participantes a fazermedicação concomitante que se sabe estar associada a toxicidade hepática grave
9. Participantes com perturbações renais graves preexistentes ou com valores laboratoriais anormais na visita de rastreio:
- Depuração de creatinina <60 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault) ou
- Proteinuria >30 mg/dL (1+) na vareta; no caso de proteinuria ≥1+ na vareta, a proteinuria a 24 horas deve ser de >1,5 g/24 horas
10. Os participantes com um historial atual de doença cardiovascular grave, avaliada na visita de rastreio:
- Enfarte do miocárdio
- Angina instável
- Intervenção de revascularização coronária
- Insuficiência cardíaca congestiva e Classe III ou IV NYHA
- AVC, incluindo acidente isquémico transitório
- Bloqueio atrioventricular de segundo grau ou terceiro grau não tratado com êxito com um pacemaker
- Bloqueio bifascicular
- Intervalo de Fridericia QTc >450 milissegundos para homens e >470 milissegundos para mulheres
- Insuficiência cardíaca induzida por medicamentos ou doença cardíaca isquémica
- Cardiomiopatia induzida por radioterapia
- História famíliar de morte inesperada de causa cardíaca
- Edema de origem cardíaca e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤50%
11. Participantes, com dois ou mais dos fatores de risco enumerados em baixo avaliados por um cardiologista na visita de rastreio como sendo de Muito Alto Risco (SCORE* calculado ≥10%.) ou Risco Elevado (SCORE* calculado ≥5% e <10%) segundo a Avaliação de Risco Coronário Sistemático (SCORE):
- Hipertensão (não controlada)
- Diabetes
- Doença renal
- Tabagismo atual (≥ ano de 10 maços: equivalente a 1 maço de cigarros durante 10 anos com a fórmula N (número de maços de 20 cigarros fumados por dia) × T (número de anos a fumar)) Os participantes que tenham deixado de fumar 6 meses antes da avaliação não são incluídos.
- Hipercolesterolemia
- Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
* Esta avaliação é feita de acordo com a Avaliação de Risco Coronário Sistemático (SCORE) usando a versão completa gratuita específica ao país do HeartScore®, a ferramenta interativa usada para prever e gerir o risco de ataque cardíaco e AVC na Europa, disponível em https://www.heartscore.org/en_GB/access
Se a versão específica do país não estiver disponível, deve ser usada a da UE.
12. Os participantes com uma infeção grave ativa como tuberculose, hepatite viral, infeção por vírus da imunodeficiência humana, sífilis ou COVID-19 (confirmado com um RT-PCR positivo e/ou outros métodos aplicáveis), avaliado nas visitas de rastreio ou de baseline.
13. Participante tratado concomitantemente com substratos conhecidos de glicoproteína-p (gp-P) e/ou Proteína de resistência do cancro da mama (BCRP) com índice terapêutico estreito.
14. .......
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is to assess the efficacy of masitinib 3.0 mg/kg/day with a dose escalation to 4.5 mg/kg/day after four weeks on the time to confirmed (12-weeks CDP) EDSS progression. Progression is defined as 1-point worsening when EDSS score ≤5.5, or 0.5-point worsening if baseline score >5.5. |
| O desfecho primário é avaliar a eficácia de 3,0 mg/kg/dia de masitinibe com um aumento da dose para 4,5 mg/kg/dia após quatro semanas no momento da progressão de EDSS confirmada (12 semanas de CDP). A progressão é definida como piora de 1 ponto quando a pontuação EDSS ≤ 5,5, ou piora de 0,5 ponto se a pontuação inicial > 5,5. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of the study include the following:
Expanded Disability Status Scale (EDSS):
• Time to confirmed (24-weeks CDP) EDSS progression. Progression is defined as 1-point worsening when EDSS score ≤5.5, or 0.5 if baseline score >5.5)
• Expanded Disability Status Scale (EDSS): Absolute and ordinal change from baseline considering all measurements up to Week 96
• Time to EDSS score of 7.0
Clinical Global Assessment Tools:
• Timed 25-foot walk (T25-FW) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 20% threshold
• Nine-hole peg test (9-HPT), right and left hands sides (finger dexterity) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 20% threshold
• The Symbol Digit Modalities Test (SDMT) from baseline up to Week 96 and 12 weeks confirmed worsening using 4-point threshold
Brain MRI Assessments:
• Brain Volume and Lesions will be measured and assessed at Baseline, Week 48 and Week 96, or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last MRI) for the following endpoints: Brain atrophy - Percent brain volume change (PBVC) from baseline at Week 96 or early termination
• New/newly enlarged T2 lesion count (compared with baseline MRI scan) at Week 96 or early termination
Quality of Life assessment:
• Quality of life assessment: Multiple Sclerosis Quality of Life (MSQOL)-54 instrument from baseline up to Week 96
• Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) from baseline up to Week 96
• Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) from baseline up to Week 96
• Disability Impact Profile (DIP) from baseline up to Week 96
Relapses:
• Occurrence of new or worsening neurological symptoms attributable to MS
• Symptoms persisting for >24 hours
• Symptoms not attributable to confounding clinical factors (e.g., fever, infection, injury, adverse reactions to medications)
• Symptoms immediately preceded by a stable or improving neurological state for at least 30 days
• Ssymptoms accompanied by objective neurological worsening consistent with an increase
of at least half a step on the EDSS scale
Biomarker(s):
• Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) and Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) levels at Baseline and Week 96 or early termination (only if patient discontinues after Week 48 and more than 24 weeks have elapsed since last test)
These biomarkers are to be tested in a subgroup of 200 patients of pre-selected sites
Elevated blood concentrations of Comparison of serum Neurofilament Light Chain (NfL) were found to correlate with an increase in the number of relapses, disability worsening, MRI disease activity and brain volume loss in Multiple Sclerosis (MS). Glial Fibrilliary Acidic Protein (GFAP) is the major intermediate cytoskeletal protein of astrocytes and that of axons may be released into the cerebrospinal fluid (CSF) during pathological processes in the central nervous system (CNS). GFAP, is a marker for astrogliosis and a potential biomarker for MS progression.
|
Os desfechos secundários do estudo incluem o seguinte:
Escala expandida de status de deficiência (EDSS):
• Tempo para progressão de EDSS confirmada (CDP de 24 semanas). A progressão é definida como piora de 1 ponto quando a pontuação EDSS ≤ 5,5 ou 0,5 se a pontuação inicial > 5,5)
• Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS): Mudança absoluta e ordinal da linha de base considerando todas as medições até a Semana 96
• Tempo para pontuação EDSS de 7,0
Ferramentas de Avaliação Clínica Global:
• Caminhada cronometrada de 25 pés (T25-FW) da linha de base até a Semana 96 e 12 semanas confirmou piora usando limite de 20%
• Teste de pinos de nove buracos (9-HPT), lados direito e esquerdo das mãos (destreza dos dedos) desde a linha de base até a semana 96 e 12 semanas confirmou piora usando limite de 20%
• O Teste de Modalidades de Dígitos de Símbolos (SDMT) da linha de base até a Semana 96 e 12 semanas confirmou a piora usando o limite de 4 pontos
Avaliações de ressonância magnética cerebral:
• O Volume Cerebral e as Lesões serão medidos e avaliados na Linha de Base, Semana 48 e Semana 96, ou término precoce (somente se o paciente descontinuar após a Semana 48 e mais de 24 semanas se passaram desde a última RM) para os seguintes parâmetros: Atrofia cerebral - Porcentagem alteração do volume cerebral (PBVC) desde a linha de base na Semana 96 ou término precoce
• Contagem de lesões T2 novas/recém-aumentadas (em comparação com a RM de linha de base) na Semana 96 ou término precoce
Avaliação da qualidade de vida:
• Avaliação da qualidade de vida: instrumento de Qualidade de Vida da Esclerose Múltipla (MSQOL)-54 desde a linha de base até a Semana 96
• Escala de Impacto de Fadiga Modificada (MFIS) desde a linha de base até a Semana 96
• Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) desde a linha de base até a Semana 96
• Perfil de Impacto de Deficiência (DIP) desde a linha de base até a Semana 96
Recaídas:
• Ocorrência de sintomas neurológicos novos ou agravados atribuíveis à EM
• Sintomas que persistem por >24 horas
• Sintomas não atribuíveis a fatores clínicos de confusão (por exemplo, febre, infecção, lesão, reações adversas a medicamentos)
• Sintomas imediatamente precedidos por um estado neurológico estável ou melhorando por pelo menos 30 dias
• Sintomas acompanhados de piora neurológica objetiva consistente com um aumento
de pelo menos meio passo na escala EDSS
Biomarcador(es):
• Comparação dos níveis séricos da Cadeia Leve do Neurofilamento (NfL) e da Proteína Fibrilar Ácida Glial (GFAP) na Linha de Base e na Semana 96 ou término precoce (somente se o paciente descontinuar após a Semana 48 e mais de 24 semanas se passaram desde o último teste)
Esses biomarcadores devem ser testados em um subgrupo de 200 pacientes de locais pré-selecionados
As concentrações sanguíneas elevadas de Comparação da Cadeia Leve de Neurofilamento (NfL) sérica foram correlacionadas com um aumento no número de recaídas, piora da incapacidade, atividade da doença de RM e perda de volume cerebral na Esclerose Múltipla (EM). A proteína ácida fibrilar glial (GFAP) é a principal proteína intermediária do citoesqueleto dos astrócitos e a dos axônios pode ser liberada no líquido cefalorraquidiano (LCR) durante processos patológicos no sistema nervoso central (SNC). GFAP, é um marcador para astrogliose e um potencial biomarcador para progressão da EM. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| South Africa |
| United States |
| Finland |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Bulgaria |
| Romania |
| Spain |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Hungary |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date of the last visit of the last patient undergoing the trial. |
| O fim do estudo é definido como a data da última visita do último paciente submetido ao estudo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
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