| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Myelogenous Leukemia in chronic phase (CML-CP) in newly diagnosed patients |
| Leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-FC) de nuevo diagnóstico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CML is a bone marrow cancer caused by a gene mutation which causes over growth of white blood cells. |
| La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es un cáncer de médula ósea causado por una mutación del gen que provoca un crecimiento excesivo de glóbulos blancos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009012 |
| E.1.2 | Term | Chronic myelogenous leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare the efficacy of asciminib versus Investigator selected TKI, with respect to proportion of patients in Major Molecular Response (MMR) at Week 48.
2. To compare the efficacy of asciminib versus Investigator selected TKI, within the stratum of patients with imatinib as the pre-randomization selected TKI, with respect to proportion of patients in MMR at Week 48. |
1. Comparar la eficacia de asciminib frente a un ITC seleccionado por el investigador, en relación a la proporción de pacientes que están en respuesta molecular mayor (RMM) en la semana 48.
2. Comparar la eficacia de asciminib frente a un ITC seleccionado por el investigador, dentro del estrato de pacientes con imatinib como ITC seleccionado en la prealeatorización, en relación a la proporción de pacientes que están en RMM en la semana 48. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the efficacy of asciminib versus Investigator selected TKI, with respect to proportion of patients in MMR at Week 96.
2. To compare the efficacy of asciminib versus Investigator selected TKI, within the stratum of patients with imatinib as the pre-randomization selected TKI, with respect to proportion of patients in MMR at Week 96
3. To characterize the safety and tolerability profile of asciminib versus 2G TKIs: nilotinib, dasatinib or bosutinib
4. Other protocol-defined secondary objectives will apply; please see the protocol for a detailed list of all secondary objectives |
1. Comparar la eficacia de asciminib frente a un ITC seleccionado por el investigador, en relación a la proporción de pacientes que están en RMM en la semana 96.
2. Comparar la eficacia de asciminib frente a un ITC seleccionado por el investigador, dentro del estrato de pacientes con imatinib como ITC seleccionado en la prealeatorización, en relación a la proporción de pacientes que están en RMM en la semana 96.
3. Caracterizar el perfil de seguridad y tolerabilidad de asciminib en primera línea de tratamiento frente a los ITK de 2G: nilotinib, dasatinib o bosutinib.
4. Aplicarán otros objetivos secundarios definidos en el protocolo; consulte el protocolo para obtener un listado detallado de todos los objetivos secundarios. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants eligible for inclusion in this study must meet all of the following criteria:
1. Male or female patients >/= 18 years of age.
2. Patients with CML-CP within 3 months of diagnosis.
3. Diagnosis of CML-CP with cytogenetic confirmation of Philadelphia chromosome of (9;22) translocations (presence of BCR-ABL1 in a review of a minimum 20 metaphases is required).
- Documented chronic phase CML will meet all the below criteria Hochhaus et al 2020:
•< 15% blasts in peripheral blood and bone marrow,
•< 30% blasts plus promyelocytes in peripheral blood and bone marrow,
•< 20% basophils in the peripheral blood,
•Platelet count >/= 100 x 109/L (>/= 100,000/mm3),
•No evidence of extramedullary leukemic involvement, with the exception of hepatosplenomegaly.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, or 1.
5. Adequate end organ function as defined by:
• Total bilirubin < 3 x ULN; patients with Gilbert’s syndrome may only be included if total bilirubin </= 3.0 x ULN or direct bilirubin ≤ 1.5 x ULN
• Creatinine clearance (ClCr) >/= 30 mL/min as calculated using Cockcroft-Gault formula,
• Serum lipase </= 1.5 x ULN. For serum lipase > ULN - </= 1.5 x ULN, value must be considered not clinically significant and not associated with risk factors for acute pancreatitis
6. Patients must have the following laboratory values >/= LLN or corrected to within normal limits with supplements prior to randomization:
• Potassium (potassium increase of up to 6.0 mmol/L is acceptable if associated with ClCr* >/= 90 mL/min)
• Total calcium (corrected for serum albumin); (calcium increase of up to 12.5 mg/dl or 3.1 mmol/L is acceptable if associated with ClCr* >/= 90 mL/min)
• Magnesium (magnesium increase of up to 3.0 mg/dL or 1.23 mmol/L if associated with ClCr* >/= 90 mL/min)
• For patients with mild to moderate renal impairment (ClCr* >/= 30 mL/min and <90 mL/min) - potassium, total calcium (corrected for serum albumin) and magnesium should be >/= LLN or corrected to within normal limits with supplements prior to randomization.
• *ClCr as calculated using Cockcroft-Gault formula
7. Ability to provide written informed consent prior to any study related screening procedures being performed.
8. Evidence of typical BCR-ABL1 transcript [e14a2 and/or e13a2] at the time of screening which are amenable to standardized RQ-PCR quantification.
9. Other protocol-defined inclusion criteria may apply |
Los participantes elegibles para ser incluidos en este estudio deben cumplir todos los criterios siguientes:
1. Pacientes de ambos sexos >/= 18 años de edad.
2. Pacientes diagnosticados durante los últimos 3 meses de LMC-FC.
3. Diagnóstico de LMC-FC con confirmación citogenética de cromosoma Filadelfia de (9;22) traslocaciones (se requiere la presencia de BCR-ABL1 en
una revisión de al menos 20 metafases).
La LMC en fase crónica documentada cumplirá todos los criterios siguientes:
- <15 % de blastos en sangre periférica y médula ósea.
- <30 % de blastos más promielocitos en sangre periférica y médula ósea.
- <20 % de basófilos en la sangre periférica.
- Recuento de plaquetas (PLT) >/=100 x 109/l (>/=100 000/mm3).
- Sin evidencia de afectación leucémica extramedular, con excepción de hepatoesplenomegalia.
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0 o 1.
5. Función adecuada de los órganos terminales definida por:
- Bilirrubina total (BT) <3 x límite superior de normalidad (LSN); los pacientes con síndrome de Gilbert solo se podrían incluir si la BT es </=3,0 x LSN o la
bilirrubina directa es </=1,5 x LSN.
- Aclaramiento de creatinina (ClCr) >/= 30 ml/min calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault.
- Lipasa sérica </=1,5 x LSN. Para la lipasa sérica >LSN - </=1,5 x LSN, el valor no debe considerarse clínicamente significativo ni estar asociado a los
factores de riesgo para la pancreatitis aguda.
6. Los pacientes deberán presentar los siguientes valores de laboratorio >/= límite inferior de normalidad (LIN) o corregidos a dentro de los límites de
normalidad por medio de suplementos antes de la aleatorización:
- Potasio (se acepta un aumento de potasio de hasta 6,0 mmol/l si está asociado a ClCr* >/=90 ml/min).
- Calcio total (corregido para la albúmina sérica); (se acepta un aumento de calcio de hasta 12,5 mg/dl o 3,1 mmol/l si está asociado a ClCr* >/=90 ml/min).
- Magnesio (aumento de magnesio de hasta 3,0 mg/dl o 1,23 mmol/l si está asociado a ClCr* >/=90 ml/min).
- En los pacientes con deterioro renal de leve a moderado (ClCr* >/=30 ml/min y <90 ml/min), los niveles de potasio, calcio total (corregido para la albúmina
sérica) y magnesio deberán ser >/= LIN o corregidos a dentro de los límites de normalidad por medio de suplementos antes de la aleatorización.
- ClCr* calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault.
7. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento de selección relacionado con el estudio.
8. Evidencia de una transcripción BCR-ABL1 típica [e14a2 o e13a2] en el momento de la selección en que se pueda realizar una cuantificación de la
reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR) normalizada.
9. Otros criterios de inclusión definidos en el protocolo podrían aplicar. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Previous treatment of CML with any other anticancer agents including chemotherapy and/or biologic agents or prior stem cell transplant, with the exception of hydroxyurea and/or anagrelide. Treatment with imatinib for </=2 weeks is allowed, but no other treatment with tyrosine kinase inhibitors prior to study entry is permitted.
2.Known cytopathologically confirmed CNS infiltration (in absence of suspicion of CNS involvement, lumbar puncture not required).
3.Impaired cardiac function or cardiac repolarization abnormality including but not limited to any one of the following:
•History within 6 months prior to starting study treatment of myocardial infarction (MI), angina pectoris, coronary artery bypass graft (CABG)
•Clinically significant cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block)
•QTc >/= 450 msec (male patients), >/=460 msec (female patients) on the average of three serial baseline ECG (using the QTcF formula) as determined by central reading. If QTcF >/= 450 msec and electrolytes are not within normal ranges, electrolytes should be corrected and then the patient re-screened for QTc.
•Long QT syndrome, family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome, or any of the following:
•Risk factors for Torsades de Pointes (TdP) including uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, history of cardiac failure, or history of clinically significant/symptomatic bradycardia
•Concomitant medication(s) with a “Known risk of Torsades de Pointes” per www.crediblemeds.org/ that cannot be discontinued or replaced 7 days prior to starting study drug by safe alternative medication.
•Inability to determine the QTcF interval
4.Severe and/or uncontrolled concurrent medical disease that in the opinion of the investigator could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with the protocol (e.g. uncontrolled diabetes, active or uncontrolled infection; uncontrolled arterial or pulmonary hypertension, uncontrolled clinically significant hyperlipidemia). Please refer to Section 6.3.1
5.History of significant congenital or acquired bleeding disorder unrelated to cancer.
6.Major surgery within 4 weeks prior to study entry or who have not recovered from prior surgery.
7.History of other active malignancy within 3 years prior to study entry with the exception of previous or concomitant basal cell skin cancer and previous carcinoma in situ treated curatively
8.History of acute pancreatitis within 1 year prior to randomization or medical history of chronic pancreatitis.
9.History of chronic liver disease leading to severe hepatic impairment, or ongoing acute liver disease.
10. Other protocol-defined exclusion criteria may apply |
1. Tratamiento previo de LMC con cualquier otro fármaco antineoplásico, como la quimioterapia, o fármaco biológico o trasplante previo de células
madre, salvo hidroxiurea o anagrelida. Está permitido administrar un tratamiento con imatinib durante </=2 semanas, pero no otro tratamiento con
inhibidores de la tirosina quinasa antes de entrar en el estudio.
2. Infiltración en el SNC conocida y citopatológicamente confirmada (si no hay sospecha de afectación del SNC, no es necesario realizar una punción
lumbar).
3. Deterioro de la función cardíaca o anomalía de la repolarización cardíaca que incluyen, entre otros:
- Antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho o injerto anastomótico coronario (CABG) durante los 6 meses anteriores al inicio del
tratamiento del estudio.
- Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado
(p. ej., bloqueo bifascicular, bloqueo AV de Mobitz tipo II y de tercer grado).
- QTc >/=450 ms (pacientes varones), >/=460 ms (pacientes mujeres) en la media de los tres ECG basales en serie (utilizando la fórmula QTcF), determinado por una interpretación central. Si QTcF >/=450 ms y los electrolitos se encuentran fuera de los rangos normales, los electrolitos deberán corregirse y, a continuación, el paciente volverá a ser seleccionado para QTc.
- Síndrome de QT largo, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática, síndrome del segmento QT largo congénito o cualquiera de los siguientes:
-- Factores de riesgo de Torsade de pointes (TdP), incluida hipocalemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o
antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
-- Medicación concomitante con "riesgo conocido de Torsade de pointes" según www.crediblemeds.org/ que no pueda discontinuarse ni sustituirse
7 días antes de iniciar el fármaco del estudio por medicación alternativa segura.
-- Incapacidad para determinar el intervalo QTcF.
4. Enfermedad concomitante grave o no controlada que, en opinión del investigador, pudiera causar riesgos de seguridad inaceptables o impedir el
cumplimiento del protocolo (p. ej., diabetes no controlada, infección activa o no controlada; hipertensión arterial o pulmonar no controlada o hiperlipidemia clínicamente significativa no controlada).
5. Antecedentes de un trastorno hemorrágico congénito o adquirido significativo no relacionado con el cáncer.
6. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor durante las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio o que no se hayan recuperado
de una cirugía anterior.
7. Antecedentes de otro tumor maligno activo durante los tres años anteriores a la entrada en el estudio con la excepción del cáncer de piel de células no basales previo o concomitante y carcinoma previo in situ tratados de forma curativa.
8. Antecedentes de pancreatitis aguda durante el año anterior a la aleatorización o historia clínica de pancreatitis crónica.
9. Antecedentes de enfermedad hepática crónica que dé lugar a un deterioro hepático grave o enfermedad hepática aguda en curso.
10. Otros criterios de exclusión definidos en el protocolo podrían aplicar. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Major Molecular response (MMR) at Week 48 (Yes/No) |
| Respuesta molecular mayor (RMM) en la semana 48 (SI/No) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Major Molecular response (MMR) at Week 96 (Yes/No)
2. Time to discontinuation of study treatment due to Adverse Events (TTDAE)
3. Other protocol-defined secondary endpoints will apply; please see protocol for a detailed list of all secondary endpoints |
1. Respuesta molecular mayor (RMM) en la semana 96 (sí/no).
2. Tiempo hasta la discontinuación del tratamiento del estudio debido a acontecimientos adversos (TTDAE).
3. Aplicarán otras variables secundarias definidas en el protocolo; consulte el protocolo para obtener un listado detallado de todas las variables secundarias. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 96 weeks
2. 96 weeks after last patient first dose
3. Other protocol-defined timepoints of evaluation will apply; please see protocol for a full list of timepoints for all endpoints |
1. 96 semanas
2. 96 semanas después de la primera dosis del último paciente.
3. Aplicarán otros momentos de evaluación definidos en el protocolo; consulte el protocolo para obtener un listado completo de momentos para todas las variables. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Vietnam |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study will occur 5 years from the date when the last patient enrolled into the study received the first dose of the randomized treatment. |
| El fin de estudio se producirá 5 años después de la fecha en que el último paciente incluido en el estudio haya recibido la primera dosis del tratamiento aleatorizado. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
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