| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Granulomatosis with Polyangiitis |
| Granulomatose avec polyangéite |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Granulomatosis with Polyangiitis |
| Granulomatose avec polyangéite |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to identify the most promising therapeutic strategy for patients with inadequate response to standard of care therapy in granulomatosis with polyangiitis. It will evaluate the efficacy to induce remission of three different salvage strategies including: a combination of rituximab with addition of a conventional disease-modifying antirheumatic drugs (cDMARD) (either methotrexate, azathioprine or mycophenolate mofetil, but preferentially methotrexate); tocilizumab; or abatacept. |
| L’objectif principal de cette étude est d'identifier la stratégie thérapeutique la plus prometteuse pour les patients qui ont une GPA avec une réponse inadéquate au traitement de référence. Elle évaluera l'efficacité pour l’induction de la rémission de trois stratégies thérapeutiques de sauvetage différentes : une combinaison de rituximab en association avec un cDMARD (soit le méthotrexate, soit l'azathioprine, soit le mycophénolate mofétil, avec de préférence le méthotrexate) ; un relai par du tocilizumab ; ou un relai par de l'abatacept. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety profile (adverse events), the corticosteroids dose, the sequelae, the functional disability and quality of life, the patient-reported outcomes (PRO) and the evolution of ANCA titers in each salvage therapy group. |
| Évaluer le profil de sécurité (événements indésirables), la dose de corticostéroïdes, les séquelles, le handicap fonctionnel et la qualité de vie, les patient reported outcomes (PRO) ou « résultats rapportés par les patients » et l'évolution des titres ANCA dans chaque groupe. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
(1) Newly diagnosed or relapsing granulomatosis with polyangiitis according to American College of Rheumatology criteria, EMA classification algorithm and/or the 2012 revised Chapel Hill Consensus Conference definition
(2) Aged 18 years or older
(3) Active clinical manifestations attributable to GPA
(4) An inadequate response to previous standard of care therapy including:
a. Both a combination of glucocorticoids plus cyclophosphamide and a combination of glucocorticoids plus rituximab
b. Or an inadequate response to a combination of glucocorticoids plus rituximab and a contraindication to cyclophosphamide
(5) An inadequate response to treatment defined as follows:
a. A progressive disease unresponsive to previous standard of care therapy after 12 weeks of treatment
b. Or a lack of response, defined as 50% reduction in the disease activity, after 12 weeks of treatment
c. Or a persistent active disease attributable to either a vasculitic or a granulomatous manifestation of GPA that requires the maintenance of corticosteroids 7.5 mg/day of equivalent prednisone after 12 weeks of treatment
(6) A stable dose of oral glucocorticoids of ≥ 7.5 mg/day of equivalent prednisone within the 4 weeks before enrollment. Pulses of methylprednisolone (1 to 3 pulses of 7.5 to 15 mg/kg each; ≤ 1000 mg) are allowed if necessary, according to severity before starting the experimental treatment
(7) A stable dose of conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs (cDMARD) within 4 weeks before enrollment if the patient is currently treated with a cDMARD
(8) Patients must have the ability to understand the requirements of the study, provide written informed consent prior to participation in the study (including consent for the use and disclosure of research-related health information) and comply with the study protocol procedures (including required study visits)
(9) Patients must have an affiliation with a mode of social security (profit or being entitled) |
(1) GPA nouvellement diagnostiquée ou récidivante selon les critères de l'American College of Rheumatology, l'algorithme de classification de l'EMA et/ou la définition révisée de la conférence de consensus de Chapel Hill de 2012.
(2) Âgés de 18 ans ou plus.
(3) Manifestations cliniques actives attribuables à la GPA.
(4) Une réponse inadéquate à un traitement de référence comprenant :
a. Une combinaison de glucocorticoïdes plus cyclophosphamide et une combinaison de glucocorticoïdes plus rituximab.
b. OU une combinaison de glucocorticoïdes et de rituximab et une contre-indication au cyclophosphamide.
(5) Une réponse inadéquate au traitement définie comme suit :
a. Une maladie progressive ne répondant pas au traitement de référence après 12 semaines de traitement.
b. OU l’absence de réponse, définie comme une réduction de 50 % du score d'activité de la maladie, après 12 semaines de traitement.
c. OU une maladie active persistante attribuable à une manifestation vasculitique ou granulomateuse de la GPA qui nécessite le maintien des corticostéroïdes à une dose ≥ 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone après ≥ 12 semaines de traitement.
(6) Une dose stable de glucocorticoïdes oraux à une posologie ≥ 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone dans les 4 semaines précédant l’inclusion. Des bolus de méthylprednisolone (1 à 3 bolus de 7,5 à 15 mg/kg chacun ; ≤ 1000 mg) sont autorisées si nécessaire, selon la gravité, avant de commencer le traitement expérimental.
(7) Une dose stable de cDMARD dans les 4 semaines précédant l'inscription dans le cas où me patient est en cours de traitement par un cDMARD.
(8) Les patients doivent être en mesure de comprendre les contraintes de l'étude, de fournir un consentement éclairé écrit avant de participer à l'étude (y compris le consentement à l'utilisation et à la communication de données concernant sa santé liées à la recherche) et de se conformer aux procédures du protocole de l'étude (y compris les visites d'étude requises).
(9) Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale (à but lucratif ou de droit). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
(1) An allergy or hypersensitivity to monoclonal antibodies or either of the study drugs (rituximab, prednisone, abatacept or tocilizumab) or to their excipients
(2) A previous treatment with a combination of rituximab plus a cDMARD, with abatacept, or with tocilizumab
(3) A contraindication to a combination of rituximab plus a cDMARD, to abatacept, or to tocilizumab (including an ongoing infection; history of recent cancer <5 years before enrollment, except for cured non-melanoma skin cancer); pregnancy; and breastfeeding
(4) Patients with severe vasculitis manifestations that requires plasma exchange therapy including severe renal failure with a creatinine level ≥350 µmol/L or severe alveolar haemorrhage
(5) Patients with vasculitis in remission
(6) Patients with symptoms attributable to chronic and non-active GPA
(7) Patients with severe cardiac failure defined as class IV in New York Heart Association
(8) Patients with acute infections or chronic active infections (including HIV, HBV or HCV)
(9) Patients with active cancer or recent cancer (<5 years), except basocellular carcinoma and prostatic cancer of low activity controlled by hormonal treatment
(10) Pregnant women and lactation. Patients with childbearing potential should have reliable contraception for the 12 months duration of the study
(11) Patients with other uncontrolled diseases, including drug or alcohol abuse, severe psychiatric diseases that could interfere with participation in the trial according to the protocol
(12) Patients included in other investigational therapeutic study within the previous 3 months
(13) Patients suspected not to be observant to the proposed treatments
(14) Laboratory parameter exclusions:
a. aspartate or alanine aminotransferase (AST/SGOT or ALT/SGPT) > 5 times upper limit of normal
b. Platelet count <100.000/mm3
c. White blood cell count <2000/mm3
(15) Hepatic Failure |
(1) Une allergie ou une hypersensibilité aux anticorps monoclonaux ou à l'un des médicaments de l'étude (rituximab, prednisone, abatacept ou tocilizumab) ou à leurs excipients.
(2) Un antécédent de traitement par une combinaison de rituximab plus un cDMARD, par abatacept ou par tocilizumab.
(3) Une contre-indication à une combinaison de rituximab plus un cDMARD, à l'abatacept ou au tocilizumab (comprenant une infection en cours ; un antécédent de cancer récent < 5 ans avant l’inclusion, sauf pour le cancer de la peau guéri non mélanome) ; la grossesse ; et l’allaitement.
(4) Patients présentant des manifestations sévères de la vascularite nécessitant un recours aux échanges plasmatiques, dont une insuffisance rénale aiguë sévère avec un taux de créatinine ≥ 350 µmol/L ou une hémorragie alvéolaire sévère.
(5) Patients atteints de vascularite en rémission.
(6) Patients présentant des symptômes attribuables à une GPA chronique et non active.
(7) Patients souffrant d'insuffisance cardiaque sévère définie comme classe IV de la classification de la New York Heart Association.
(8) Patients souffrant d'infections aiguës ou d'infections chroniques actives (y compris le VIH, le VHB ou le VHC).
(9) Patients présentant un cancer actif ou un cancer récent (<5 ans), sauf carcinome basocellulaire et cancer prostatique de faible activité contrôlés par un traitement hormonal.
(10) Femmes enceintes et allaitement. Les patientes en âge de procréer doivent bénéficier d'une contraception fiable pendant les 12 mois de l'étude.
(11) Patients souffrant d'autres maladies non contrôlées, comprenant l'abus de drogues ou d'alcool, des maladies psychiatriques sévères, qui pourraient interférer avec la participation à l'essai thérapeutique.
(12) Patients inclus dans un autre essai thérapeutique interventionnel au cours des 3 mois précédents.
(13) Patients avec une mauvaise observance prévisible.
(14) Critères biologiques d’exclusion :
a) une aspartate ou alanine aminotransférase (AS / SGOT ou ALT / SGPT)> 5 fois la limite supérieure de la normale;
b) Plaquettes <100 000 / mm3;
c) Globules blancs <2000 / mm3.
(15) Insuffisance hépatique |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint will be the proportion of patients with a response or a remission at 12 weeks as defined according to the EULAR recommendations.
Remission is defined as the absence of disease activity attributable to active disease qualified by the need for ongoing stable maintenance immunosuppressive therapy. The term ‘‘active disease’’ is not restricted to vasculitis only, but also includes other inflammatory features like granulomatous inflammation. Response is defined as a 50% reduction of disease activity score and absence of new manifestations.
Evaluation of remission and response will be determined according to the EULAR recommendations by the investigator in charge of the patient and secondarily validated blindly by an Endpoint Adjudication Committee. |
Le critère de jugement principal sera la proportion de patients en réponse ou en rémission à 12 semaines, selon les définitions de l'EULAR.
La rémission est définie comme l'absence d'activité de la maladie attribuable à une maladie active, caractérisée par la nécessité d'un traitement immunosuppresseur d'entretien à dose stable. Le terme "maladie active" n'est pas limité à la vascularite uniquement, mais inclut également d'autres caractéristiques inflammatoires comme l'inflammation granulomateuse. La réponse est définie comme une réduction de 50 % du score d'activité de la maladie et l'absence de nouvelles manifestations.
L'évaluation de la rémission et de la réponse sera déterminée selon les recommandations EULAR par l'investigateur en charge du patient et validée secondairement en aveugle par un comité d’adjudication. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The proportion of patients with a response or a remission according to the EULAR recommendations at week 26 and 52.
- The difference between the physician’s and patient’s global assessment of disease activity between baseline and week 12 and between baseline and week 52.
- The patient-reported outcomes (PRO) including: HAQ, SF-36 and VAA-PRO at week 12, 24 and 52.
- The number of adverse events, expressed as adverse events according to the CTCAE toxicity grading system per patient-year at week 26 and 52 for the following adverse events combined: death (all causes), grade 2 or higher leukopenia or thrombocytopenia, grade 3 or higher infections, hemorraghic cystitis, malignancies, venous thromboembolic events, hospitalization resulting either from the disease or from a complication due to the study treatment, infusion reactions (within 24 hours of infusion) that result in the cessation of further infusions.
- The area under the curve for corticosteroids at week 26 and 52.
- The Vasculitis Damage Index at week 26 and 52.
- Evolution of ANCA titers in the treatment groups. |
- La proportion de patients ayant obtenu une réponse ou une rémission selon les recommandations EULAR à la semaine 26 et 52.
- La différence entre l'évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin et par le patient entre le point de départ et la semaine 12 et entre le point de départ et la semaine 52.
- Les PRO, comprenant les questionnaires HAQ, SF-36 et VAA-PRO, à la semaine 12, 24 et 52
- Le nombre d'événements indésirables, exprimé en tant qu'événements indésirables selon le système de classification de la toxicité du CTCAE par patient et par an, aux semaines 26 et 52 pour les événements indésirables suivants combinés : décès (toutes causes confondues), leucopénie ou thrombocytopénie de grade 2 ou supérieur, infections de grade 3 ou supérieur, cystite hémorragique, cancer, événements thromboemboliques veineux, hospitalisation résultant soit de la maladie soit d'une complication due au traitement de l'étude, réactions à la perfusion (dans les 24 heures suivant la perfusion) qui entraînent l'arrêt des perfusions ultérieures.
- L'aire sous la courbe pour les corticostéroïdes à la semaine 24 et 52.
- Le score Vasculitis Damage Index (indice de dommage de la vascularite) à la semaine 26 et 52.
- L'évolution du titre des ANCA dans les différents groupes de traitement. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 50 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 48 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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