| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with higher risk myelodysplastic syndrome (MDS) who have not yet been treated for their disease |
| Pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) de alto riesgo que no han sido tratado para su enfermedad |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelodysplastic syndrome is a type of cancer where the blood-forming cells in the bone marrow are abnormal |
| Los síndromes mielodisplásicos son un tipo de cáncer en los que las células que producen la sangre en la médula ósea no son normales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028533 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of ALX148 administered at the RP2D determined in Phase 1 in combination with AZA versus AZA alone on the investigator-assessed complete response rate (CRR) per IWG 2006 criteria in adult patients with previously-untreated higher risk MDS (IPSS-R score >3.5) |
Evaluar el efecto de ALX148 administrado a la DRF2 determinada en la fase I en combinación con AZA frente a AZA en monoterapia en la tasa de respuesta completa (TRC) evaluada por el investigador según los criterios del IWG de 2006 en pacientes adultos con SMD de mayor riesgo
sin tratamiento previo (puntuación IPSS-R >3,5) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the effect of ALX148 administered at the RP2D determined in Phase 1 in combination with
AZA versus AZA alone on the complete response rate (CRR) per IWG 2006 criteria as determined by
independent central review in adult patients with previously-untreated higher risk MDS (IPSS-R score
>3.5)
- To assess secondary measures of efficacy for ALX148 administered in combination with AZA versus
AZA alone
- To assess the safety and tolerability of ALX148 administered in combination with AZA versus AZA
alone
- To assess if ALX148 in combination with AZA improves global health status/quality of life
(GHS/QoL) versus AZA alone based on patient reported outcome (PRO) assessment |
- Evaluar el efecto de ALX148 administrado a la DRF2 determinada en la fase I en combinación con AZA frente a AZA en monoterapia en la tasa de respuesta completa (TRC) según los criterios del IWG de 2006, en base a lo determinado mediante revisión central independiente, en pacientes adultos con SMD de mayor riesgo sin tratamiento previo (puntuación IPSS-R >3,5)
- Evaluar las medidas secundarias de la eficacia de ALX148 administrado en combinación con AZA frente a AZA en monoterapia
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ALX148 administrado en combinación con AZA frente a AZA en monoterapia
- Evaluar si ALX148 en combinación con AZA mejora el estado de salud general/la calidad de vida (ESG/CdV) frente a AZA en monoterapia en base a la evaluación de los resultados
notificados por el paciente (RNP) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult patients with documented diagnosis of higher risk MDS (IPSS-R score >3.5) who have had no prior exposure to hypomethylating agents or cytotoxic chemotherapy (prior use of single agent lenalidomide for low or intermediate-1 risk MDS with deletion 5q abnormality is allowed) for the treatment of MDS, and are considered appropriate candidates for single-agent AZA.
2. Bone marrow with >5% to <20% myeloblasts.
3. Adequate Renal Function with estimated creatinine clearance > or =30 mL/min as calculated using the method standard for the institution.
4. Adequate Liver Function, including:
a. Total serum bilirubin < or =1.5 x ULN (< or =3.0 x ULN if the patient has documented Gilbert syndrome);
b. Aspartate and alanine transaminase (AST and ALT) < or =3.0 x ULN; < or =5.0 x ULN if due to leukemic organ involvement;
c. Alkaline phosphatase < or =2.5 x ULN; (< or =5.0 x ULN if bone or liver metastasis).
5. WBC < 20,000/microL. Administration of hydroxyurea for WBC control is permitted during the screening period up to and including treatment day -1 of the study (ie, one day prior to starting study treatment).
6. QTcF interval of < or =480 msec (Based upon mean value from triplicate ECGs).
7. Age > or = 18 years because MDS is extremely rare in the pediatric (<18 yrs) population.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) must be 0, 1 or 2.
9. For Phase 1 only: resolved acute effects of any prior therapy to baseline severity or Grade < or =1 NCI CTCAE v.5.0 except for AEs not constituting a safety risk by Investigator judgment.
10. Serum pregnancy test (for females of childbearing potential) negative at screening.
11. Male and female patients of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study and for at least 120 days after the last dose of assigned treatment. A patient is of childbearing potential if, in the opinion of the Investigator, he/she is biologically capable of having children and is sexually active.
12. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legal representative) has been informed of all pertinent aspects of the study before any study-specific activity is performed.
13. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory, tests and other procedures. |
1. Pacientes adultos con diagnóstico documentado de SMD de alto riesgo (puntuación IPSS-R >3,5) que no hayan tenido una exposición previa a agentes hipometilantes o quimioterapia citotóxica (se permite el uso previo de lenalidomida como agente único para SMD de riesgo bajo o intermedio-1 con anormalidad de deleción 5q) para el tratamiento de SMD, y que se consideren candidatos apropiados para AZA como agente único.
2. Médula ósea con >5% a <20% de mieloblastos.
3. Función renal adecuada con un aclaramiento de creatinina estimado > o =30 ml/min según lo calculado mediante el método estándar de la institución.
4. Función hepática adecuada, lo que incluye:
a. Bilirrubina sérica total < o =1,5 x LSN (< o =3,0 x LSN si el paciente presenta síndrome de Gilbert documentado);
b. Aspartato y alanina transaminasa (AST y ALT) < o =3,0 x LSN; < o =5,0 x LSN si se debe a afectación orgánica por leucemia;
c. Fosfatasa alcalina < o =2,5 x LSN (< o =5,0 x LSN en presencia de metástasis ósea o hepática).
5. Leucocitos < 20 000/microl. Se permite la administración de hidroxiurea para el control de los leucocitos durante la fase de selección y hasta el día -1 de tratamiento del estudio, inclusive (es decir, un día antes de iniciar el tratamiento del estudio).
6. Intervalo QTcF de ≤480 ms (en base al valor medio obtenido de los ECG por triplicado).
7. Edad > o = 18 años porque el SMD es extremadamente raro en la población pediátrica (<18 años).
8. El estado general (EG) debe ser de 0, 1 o 2 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Groupnull, ECOG).
9. Solo para la fase I: efectos agudos derivados de cualquier tratamiento previo resueltos hasta alcanzar la intensidad inicial o grado ≤1 según los CTCAE v.5.0 del NCI, excepto para los AA que no constituyan un riesgo para la seguridad a criterio del investigador.
10. Prueba de embarazo en suero (para las mujeres en edad fértil) negativa en la selección.
11. Los pacientes en edad fértil de ambos sexos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento asignado. Un/a paciente está en edad fértil si, en opinión del investigador, es biológicamente capaz de tener hijos y es sexualmente activo/a.
12. Constancia de un documento de consentimiento informado fechado y firmado personalmente que indique que se ha informado al paciente (o a un representante legal) de todos los aspectos pertinentes del estudio antes de que se realice cualquier actividad específica del estudio.
13. Los pacientes deben estar dispuestos a cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio, y poder hacerlo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with a history of autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenia, or hemolytic transfusion reaction secondary to an acquired allo-antibody.
2. Previous allogeneic hematopoietic stem cell transplant (allo-HSCT) for MDS or AML. If allo-HSCT was performed for another disease, patient must be at least a year post-HSCT, off all treatment for graft-versus-host disease (GVHD), and without any active GVHD.
3. Prior treatment with any anti-CD47 or anti-SIRPalpha agent.
4. Prior treatment with any hypomethylating agents or cytotoxic chemotherapy for MDS (except hydroxyurea up to day -1 of study and lenalidomide for low or intermediate-1 risk MDS with deletion 5q abnormality).
5. Patients with MPN/MDS overlap syndromes, including CMML.
6. Prior treatment with myeloid growth factors and erythropoiesis stimulating agents (ESAs) must be discontinued a minimum of 4-5 half-lives prior to initiation of study treatment.
7. Patients with intolerance to or who have had a severe allergic or anaphylactic reaction to antibodies or infused therapeutic proteins or patients who have had a severe allergic or anaphylactic reaction to any of the substances included in the study drug (including excipients).
8. Any experimental antibodies or live vaccines in the last 28 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster, yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist) are live attenuated vaccines and are not allowed.
9. Known active viral infections, including hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related illness, or known active infection with SARS-CoV-2 (testing to be performed per local criteria).
10. Any of the following in the previous 6 months: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, NYHA Class II or greater congestive heart failure, uncontrolled hypertension, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, deep venous thrombosis (except for thrombi considered device-associated and not clinically significant), arterial thrombosis, symptomatic pulmonary embolism, or any other significant thromboembolism. Any major surgery, within 28 days prior to enrollment.
11. Current active treatment in another interventional therapeutic clinical study.
12. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, prostate/breast/other cancer under control with hormone therapy alone, or other cancer from which the subject has been disease free for at least 2 years and felt to be at low risk for recurrence by the treating physician.
13. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (e.g., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
14. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, including uncontrolled systemic infection, recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior, or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
15. Males and females of childbearing potential not using highly effective contraception or not agreeing to continue highly effective contraception for at least 120 days after last dose of investigational product.
16. Patients who are pregnant or breastfeeding. |
1. Pacientes con antecedentes de anemia hemolítica autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria o reacción transfusional hemolítica secundaria a un aloanticuerpo adquirido.
2. Alotrasplante de células madre hematopoyéticas (alo-TCMH) previo para SMD o LMA. Si se realizó un alo-TCMH para otra enfermedad, el paciente debe haber estado sin recibir ningún tratamiento para la
enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y sin EICH activa durante al menos un año después del TCMH.
3. Tratamiento previo con algún fármaco anti-CD47 o anti-SIRPalfa.
4. tratamiento previo con agentes hipometilantes o quimioterapia citotóxica para el SMD (excepto hidroxiurea hasta el día -1 del estudio y lenalidomida para el SMD de riesgo bajo o intermedio-1 con anomalía de deleción de 5q).
5. pacientes con síndromes de solapamiento de NMP/SMD, incluida la LMMC.
6. El tratamiento previo con factores de crecimiento mieloide y agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) debe interrumpirse un mínimo de 4-5 semividas antes del inicio del tratamiento del estudio.
7. Pacientes con intolerancia o que han tenido una reacción alérgica o anafiláctica grave a anticuerpos o proteínas terapéuticas perfundidas o pacientes que han tenido una reacción alérgica o anafiláctica grave a
alguna de las sustancias que se incluyen en el fármaco del estudio (incluidos los excipientes).
8. Cualquier anticuerpo experimental o vacuna viva en los últimos 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Ejemplos de vacuna de microorganismos vivos son, entre otras, las siguientes:
sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, antituberculosa y tifus. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional, por lo general, son vacunas elaboradas con virus muertos y están
permitidas. Sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
9. Infecciones víricas activas conocidas, incluidas hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o infección activa conocida por SARS-CoV-2 (las pruebas se realizarán según los criterios locales).
10. Cualquiera de las siguientes afecciones en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación arterial coronario/periférico, insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior según la NYHA, hipertensión no controlada, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, trombosis venosa profunda (excepto los trombos que se consideren asociados al dispositivo y no clínicamente significativos), trombosis arterial, embolia pulmonar sintomática, o
cualquier otra tromboembolia significativa. Cualquier cirugía mayor en los 28 días anteriores a la inscripción.
11. Tratamiento activo actual en otro estudio clínico terapéutico intervencionista.
12. Neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel basocelular o espinocelular tratado adecuadamente, cáncer cervicouterino in situ, cáncer de próstata/mama/otro cáncer bajo control solo con hormonoterapia u otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años y que el médico responsable del tratamiento considere de bajo riesgo de recurrencia.
13. Presenta una enfermedad autoinmunitaria activa que ha necesitado tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con fármacos modificadores de la enfermedad, corticoesteroides o fármacos inmunodepresores). El tratamiento de restitución (p. ej., tratamiento de restitución con tiroxina, insulina o corticoesteroides con dosis fisiológicas para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido.
14. Otras patologías médicas o psiquiátricas graves agudas o crónicas, incluyendo infecciones sistémicas no controladas, comportamientos o pensamientos suicidas recientes (en el último año) o activos, o alteraciones en la analítica que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación del estudio o a la administración del producto en investigación o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, hagan que el paciente resulte inadecuado para su
entrada en este estudio.
15. Hombres y mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos altamente eficaces o no aceptan el uso continuado de un método anticonceptivo altamente eficaz durante al menos 120 días después de la última dosis del producto en investigación.
16. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the Phase 2 part of the study is complete response rate (CRR), assessed by investigator using IWG 2006 response criteria for MDS, defined as a best response of CR, with the final analysis to be performed after the last patient has completed 6 cycles of treatment or is considered evaluable for response. |
| El criterio de valoración primario de la parte de fase 2 del estudio es la tasa de respuesta completa (CRR), evaluada por el investigador utilizando los criterios de respuesta del IWG 2006 para SMD, definida como una mejor respuesta de CR, con el análisis final que se realizará después de que el último paciente haya completado 6 ciclos de tratamiento o se considere evaluable para la respuesta. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| In Phase 2, the final analysis to be performed after the last patient has completed 6 cycles of treatment or is considered evaluable for response. |
| En la fase 2, el análisis final se realizará después de que el último paciente haya completado 6 ciclos de tratamiento o se considere evaluable para la respuesta. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Incidence of marrow CR, objective response rate (ORR), hematologic improvement (HI) in erythrocytes (E), platelets (P), and neutrophils (N), red blood cell (RBC) and platelet (PLT) transfusion independence, frequency and level of measurable residual disease (MRD)
• Duration of response (DOR), event-free survival (EFS), progression-free survival (PFS), overall survival (OS), time to progression (TTP).
• Percentage of patients able to proceed to allogeneic hematopoietic stem cell transplant (allo-HSCT).
• Changes in global health status/quality of life (GHS/QoL) status based on patient reported outcome (PRO) assessment (Phase 2 only).
• Adverse Events as characterized by type, frequency, severity (as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v. 5.0), timing, seriousness, and relationship to study therapy;
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity (as graded by NCI CTCAE v. 5.0) and timing;
• Pharmacokinetic parameters of ALX148 such as Cmax, Tmax, AUC, CL, and t1/2 as data permit;
• Immunogenicity; Human serum ADA (anti-ALX148 antibody) samples will be analyzed for the presence or absence of anti-ALX148 antibodies. |
- Incidencia de la RC medular, tasa de respuesta objetiva (ORR), mejora hematológica (HI) en eritrocitos (E), plaquetas (P) y neutrófilos (N), independencia de las transfusiones de glóbulos rojos (RBC) y plaquetas (PLT), frecuencia y nivel de enfermedad residual medible (MRD).
- Duración de la respuesta (DOR), supervivencia libre de eventos (EFS), supervivencia libre de progresión (PFS), supervivencia global (OS), tiempo hasta la progresión (TTP).
- Porcentaje de pacientes capaces de proceder a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (allo-HSCT).
- Cambios en el estado de salud global/calidad de vida (GHS/QoL) basados en la evaluación de los resultados comunicados por los pacientes (PRO) (sólo en la fase 2).
- Acontecimientos adversos caracterizados por el tipo, la frecuencia, la gravedad (según los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v. 5.0), el momento, la gravedad y la relación con el tratamiento del estudio;
- Anomalías de laboratorio caracterizadas por el tipo, la frecuencia, la gravedad (según la clasificación del NCI CTCAE v. 5.0) y el momento;
- Parámetros farmacocinéticos de ALX148, como Cmáx, Tmáx, AUC, CL y t1/2, según lo permitan los datos;
- Inmunogenicidad; Se analizarán muestras de suero humano ADA (anticuerpos anti-ALX148) para detectar la presencia o ausencia de anticuerpos anti-ALX148. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Duration of response (DOR) is measured from the time measurement criteria are first met for CR, PR, mCR, CyR, or HI, until the first date that progressive disease (PD) is documented. Duration of CR is also measured from the time measurement criteria are first met for CR only, until the first date that progressive disease (PD) is documented. Patients who do not have any documentation of progression will be censored at their last tumor assessment. DOR will be evaluated in the responders population.
Time to progression (TTP) is measured from start of treatment until progressive disease (PD) is documented. Patients who do not have any documentation of progression will be censored at their last tumor assessment. |
| La DDR se mide desde el momento en que se cumplen por primera vez los criterios de medición para la RC, la RP, la RCm, la CyR o la HI, hasta la primera fecha en que se documenta la enfermedad progresiva (EP). La duración de la RC también se mide desde el momento en que se cumplen por primera vez los criterios de medición para la RC únicamente, hasta la primera fecha en que se documenta la enfermedad progresiva (EP). Los pacientes que no tengan ninguna documentación de progresión serán censurados en su última evaluación del tumor. El DOR se evaluará en la población de respondedores. El tiem TTP se mide desde el inicio del tratamiento hasta progresión. Los pacientes que no tengan ninguna documentación de progresión serán censurados en su última evaluación del tumor. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability; Immunogenicity; Pharmacodynamic for CD47 occupancy |
| Tolerabilidad, immunogenicidad, farmacodinámica para CD45 |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Republic of |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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