| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resected BRAF V600E/K stage II melanoma |
| Melanoma asportato BRAF V600E/K stadio II |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Stage II melanoma with mutation in the V600E/K gene after surgery |
| Melanoma in stadio II con mutazione nel gene V600E/K dopo intervento chirurgico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To prospectively assess whether treatment with encorafenib and binimetinib prolongs recurrence-free survival as compared to placebo in resected pT2b-4bN0M0 BRAF V600E/K melanoma participants. |
| Valutare prospetticamente se il trattamento con encorafenib e binimetinib prolunga la sopravvivenza libera da recidiva rispetto al placebo in partecipanti con melanoma pT2b-4bN0M0 BRAF V600E/K resecato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To prospectively assess whether treatment with encorafenib and binimetinib prolongs distant metastasis-free survival (DMFS) as compared to placebo.
2.To prospectively assess whether treatment with encorafenib and binimetinib prolongs overall survival (OS) as compared to placebo.
3.To characterize the safety and tolerability.
4.To compare the patient-reported health-related (HRQoL) between the two arms during the treatment duration and after treatment completion. |
1. Valutare prospetticamente se il trattamento con encorafenib e binimetinib prolunga la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) rispetto al placebo.
2. Valutare prospetticamente se il trattamento con encorafenib e binimetinib prolunga la sopravvivenza complessiva (OS) rispetto al placebo.
3. Caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità.
4. Confrontare la salute riferita dal paziente (HRQoL) tra i due bracci durante la durata del trattamento e dopo il completamento del trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Molecular pre-screening
1. Before any related study activity, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations ;
2. Male or female = 18 years of age;
3. Surgically resected, with tumor free margins, and histologically/pathologically confirmed new diagnosis of stage II (pT2bpT4bN0) cutaneous melanoma per AJCC 8th edition;
4. Sentinel node (SN) staged node negative (pN0);
5. Sentinel node (SN) biopsy within 14 weeks from initial diagnosis of melanoma;
Screening
1. Melanoma determined locally to be V600E/K mutation-positive. Note: only PCR and NGS-based local assay results will be acceptable;
2. Participant still free of disease as evidenced by the required baseline imaging and physical/dermatological assessments performed within 6 weeks from the randomization (Day 1);
3. Before any related study activity, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations;
4. Randomization within 12 weeks from SN biopsy;
5. Able to provide a sufficient amount of representative tumor specimen (diagnostic biopsy) for retrospective central testing of BRAFV600E/K mutation status. FFPE tumor tissue block or a minimum of 10 slides, optimally up to 15 slides;
6. Recovered from definitive surgery (e.g. complete wound healing, no uncontrolled wound infections or indwelling drains);
7. ECOG performance status of 0 or 1;
8. Adequate bone marrow function:
i. Absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 1000000000/L
ii. Platelets = 100 x1000000000 /L
iii. Hemoglobin = 9.0 g/dL
9. Adequate renal function:
Serum creatinine = 1.5 × ULN; or calculated creatinine clearance = 50 mL/min by Cockcroft-Gault formula;
10. Adequate electrolytes, defined as serum potassium and magnesium levels within institutional normal limits.
11. Adequate hepatic function:
i. Serum total bilirubin = 1.5 x ULN and < 2 mg/dL
ii. Alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 x ULN
12. Adequate cardiac function:
i. Left ventricular ejection fraction (LVEF) = 50% as determined by a multigated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram
ii. Mean triplicate QT interval corrected for heart rate according to Fridericia's formula (QTcF) value = 480 msec and no history of QT syndrome
13. Negative serum ß-HCG test (female patient of childbearing potential only) performed within 3 days prior to Day 1;
14. Participants of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures (see Appendix 4, section 10.4.2):
Female participants are either postmenopausal for at least 1 year, surgically sterile for at least 6 weeks or must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy.
Male participants must agree to take appropriate precautions to avoid
fathering a child. |
Pre-screening molecolare
1. Prima di qualsiasi attività correlata allo studio, deve essere fornito il consenso informato scritto in conformità alle indicazioni del Consiglio internazionale sull’armonizzazione (ICH)/alla Buona pratica clinica (GCP) e alle normative nazionali/locali;
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni;
3. Chirurgicamente resecati, con margini liberi da tumore, e
nuova diagnosi istologicamente/patologicamente confermata di melanoma cutaneo di stadio II (pT2bpT4bN0) secondo AJCC 8ª edizione;
4. Linfonodo sentinella (SN) rappresentato da linfonodo negativo (pN0);
5. Biopsia del linfonodo sentinella (SN) entro 14 settimane dalla diagnosi iniziale di melanoma;
Screening
1. Melanoma determinato localmente come positivo alla mutazione V600E/K. Nota: saranno accettabili solo i risultati ottenuti mediante analisi locali basate su test PCR e NGS;
2. Il/la partecipante è ancora libero/a dalla malattia come evidenziato dalla diagnostica per immagini al basale e dalle valutazioni fisiche/dermatologiche previste ed eseguite entro 6 settimane dalla randomizzazione (Giorno 1);
3. Prima di qualsiasi attività correlata allo studio, deve essere fornito il consenso informato scritto in conformità alle indicazioni del Consiglio internazionale sull’armonizzazione (ICH)/alla Buona pratica clinica (GCP) e alle normative nazionali/locali;
4. Randomizzazione entro 12 settimane dalla biopsia SN;
5. Capacità di fornire una quantità sufficiente di campione tumorale rappresentativo (biopsia diagnostica) per l’analisi retrospettiva centrale dello stato mutazionale di BRAFV600E/K. Blocco di tessuto tumorale FFPE o un minimo di 10 vetrini, preferibilmente fino a 15 vetrini;
6. Recupero da un intervento chirurgico definitivo (ad esempio guarigione completa della ferita, nessuna infezione non controllata della ferita o drenaggi permanenti); 7. Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1; 8. Adeguata funzionalità del midollo osseo:
i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 x 1000000000/L ii. Piastrine =100 x 1000000000/L iii. Emoglobina =9,0 g/dl; 9. Adeguata funzionalità renale:
creatinina sierica = 1,5 × ULN, oppure clearance della creatinina calcolata = 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault;
10. Adeguati livelli degli elettroliti, definiti come livelli sierici di potassio e magnesio entro i limiti della norma dell’istituto.
11. Adeguata funzionalità epatica:
i. Bilirubina sierica totale = 1,5 x ULN e < 2 mg/dl
ii. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi
(AST) = 2,5 x ULN
12. Adeguata funzionalità cardiaca:
i. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) = 50% determinata da una
scansione di acquisizione multigate (MUGA) o ecocardiogramma
ii. Valore medio dell’intervallo QT misurato in tre intervalli corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) = 480 msec e nessuna anamnesi di sindrome del QT
13. Test della ß-HCG sierico negativo (solo per le pazienti di sesso femminile fertili) eseguito nei 3 giorni precedenti il Giorno 1;
14. I partecipanti fertili/con potenziale riproduttivo devono adottare adeguate misure di controllo delle nascite (vedere Appendice 4, sezione 10.4.2): Le partecipanti di sesso femminile devono essere in post-menopausa da almeno 1 anno, chirurgicamente sterili da almeno 6 settimane oppure devono acconsentire ad adottare le dovute precauzioni per evitare una gravidanza.
I partecipanti di sesso maschile devono acconsentire ad adottare le dovute precauzioni al fine di evitare di concepire un figlio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Molecular pre-screening
1. Unknown ulceration status;
2. Uveal and mucosal melanoma;
3. Clinically apparent metastases (N+/M1);
4. Microsatellites, satellites and/or in-transit metastases;
5. Local (scar) recurrences.
Screening
1. Breast feeding women;
2. History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or current risk factors for RVO (e.g. uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes);
3. History of thromboembolic or cerebrovascular events = 12 weeks prior to randomization;
i. Note 1: Thromboembolic or cerebrovascular events include stroke, transient ischemic attacks, cerebrovascular accidents, hemodynamically significant (i.e massive or sub-massive) deep vein thrombosis, pulmonary emboli, aortic aneurysm requiring surgical repair or recent peripheral arterial thrombosis;
ii. Note 2: Participants with thromboembolic events related to indwelling catheters or other procedures may be enrolled;
4. Previous or concurrent malignancy for the past 3 years (must be free from disease for at least 3 years). Except for non-melanoma skin cancer (Basal Cell Carcinomas or Squamous Cell Carcinomas) and any in situ
cancer;
5.Participants with a prior cancer associated with RAS mutation;
6. Previous treatment for melanoma beyond complete surgical resection (any prior systemic anticancer therapy; prior radiotherapy);
7. Hypersensitivity to the study drugs or to any of the excipients;
8. Participants with severe lactose intolerance (e.g Rare hereditary problems of galactose intolerance, total lactase deficiency or glucosegalactose malabsorption);
9.Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases, including any of the following:
iii. History of acute myocardial infarction, acute coronary syndromes (including unstable angina, coronary artery bypass graft, coronary angioplasty or stenting) = 6 months prior to randomization;
iv. Congestive heart failure requiring treatment (New York Heart Association Grade = 2);
v. Uncontrolled hypertension defined as persistent systolic blood pressure = 150 mmHg or diastolic blood pressure = 100 mmHg despite optimal therapy;
vi. Presence of clinically significant cardiac arrhythmias including uncontrolled atrial fibrillation or uncontrolled paroxysmal supraventricular tachycardia (stable controlled atrial fibrillation or paroxysmal supraventricular tachycardia is accepted);
10. Neuromuscular disorders that are associated with CK > ULN (e.g., inflammatory myopathies, muscular dystrophy, amyotrophic lateral sclerosis, spinal muscular atrophy);
11. Non-infectious pneumonitis and Interstitial Lung Disease;
12. Positive SARs-CoV-2 or variants of SARs-CoV2 RT-PCR test at screening or suspected to be infected with SARs-CoV2 or variants of SARsCoV2 with confirmation pending;
13. Known history of a positive serology for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), known history of a positive serology for active hepatitis B, and/or
hepatitis C;
14. Unable to ingest or digest tablets and capsules. This can be caused by any impaired gastrointestinal function or disease, such as for example: ulcerative diseases, malabsorption syndrome, small bowel
resection, ileus, etc. Or any condition causing uncontrolled nausea, vomiting or diarrhea;
15. Presence of any psychological, familial, sociological or geographical conditions potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be assessed with the patient before randomization in the trial;
Please refer to the protocol for a complete list of exclusion criteria. |
Italiano Pre-screening molecolare
1. Stato di ulcerazione non noto;
2. Melanoma uveale e mucoso;
3. Metastasi clinicamente evidenti (N+/M1);
4. Microsatelliti, satelliti e/o metastasi in transito;
5. Recidive locali (cicatrici).
Screening
1. Donne che allattano al seno;
2. Anamnesi o evidenza attuale di occlusione venosa retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità);
3. Anamnesi di eventi tromboembolici o cerebrovascolari = 12 settimane prima della randomizzazione;
i. Nota 1: Gli eventi tromboembolici o cerebrovascolari comprendono ictus, attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda emodinamicamente significativa (ovvero massiva o sub-massiva), embolia polmonare, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente;
ii. Nota 2: Possono essere arruolati partecipanti con eventi tromboembolici correlati ad altre procedure o cateteri permanenti;
4. Tumore maligno pregresso o concomitante negli ultimi 3 anni (deve essere libero dalla malattia da almeno 3 anni). Fatta eccezione per il carcinoma cutaneo non melanoma (carcinomi a cellule basali o carcinomi a cellule squamose) e qualsiasi tumore in situ;
5. Partecipanti con un precedente tumore associato a mutazione RAS;
6. Precedente trattamento per il melanoma oltre la resezione chirurgica completa
(qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica; precedente radioterapia);
7. Ipersensibilità ai farmaci dello studio o a uno qualsiasi degli eccipienti; 8. Partecipanti con grave intolleranza al lattosio (ad es., rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio);
9. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse una qualsiasi delle seguenti: iii. Anamnesi di infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute (comprese angina instabile, innesto di bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) = 6 mesi prima della randomizzazione; iv. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento
(di grado = 2 secondo la New York Heart Association);
v. Ipertensione non controllata, definita come pressione sanguigna sistolica persistente = 150 mmHg o pressione sanguigna diastolica = 100 mmHg nonostante terapia ottimale;
vi. Presenza di aritmie cardiache clinicamente significative tra cui fibrillazione atriale non controllata o tachicardia parossistica sopraventricolare non controllata (è consentita la fibrillazione atriale stabile controllata o tachicardia parossistica sopraventricolare);
10. Disturbi neuromuscolari associati a CK > ULN (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale);
11. Polmonite non infettiva e malattia polmonare interstiziale; 12. Positività a SARs-CoV-2 o a varianti del SARs-CoV2 tramite test RT-PCR allo screening, oppure sospetta infezione da SARs-CoV2 o varianti di
SARs-CoV2 in attesa di conferma;
13. Anamnesi nota di sierologia positiva al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota, anamnesi nota di sierologia positiva per epatite B attiva e/o epatite C;
14. Incapacità di ingerire o digerire compresse e capsule. Ciò può essere causato da una qualsiasi compromissione della funzionalità o da una patologia gastrointestinale, come ad esempio: malattie ulcerative, sindrome da malassorbimento, resezione dell’intestino tenue, dell’ileo, ecc. Oppure qualsiasi condizione che causi nausea, vomito o diarrea non controllati;
Per una lista completa dei criteri di inclusione far riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence-free survival (RFS) |
| Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 4.7 years from the accrual of the first patient.The longterm evaluation will take place 10 years from the randomization of the last patient. |
| Circa 4,7 anni dall’arruolamento del primo paziente. La valutazione a lungo termine avrà luogo 10 anni dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Distant metastasis-free survival (DMFS)
2.Overall survival (OS)
3.•Severity of adverse events and SAEs on-study graded according to NCI CTCAE Version 5.0
•Changes from baseline and worst value on-study for clinical safety laboratory assessments, physical examinations, vital signs, ECGs, ECHO, dermatological examinations, ophthalmic examinations and ECOG performance status
•Incidence of dose interruptions, dose modifications and discontinuation due to AEs and incidence of AEs requiring additional therapy
4. •The change in the HRQoL from baseline to the average of the scores during the treatment
•The change in the HRQoL from baseline to week 48 |
1. Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) 2. Sopravvivenza complessiva (OS)
3. •La gravità di eventi avversi e SAE (eventi avversi seri) durante lo studio classificati in base alla versione 5.0 dei criteri NCI CTCAE.
•Variazioni rispetto al basale e valore peggiore durante lo studio per valutazioni cliniche di laboratorio per la sicurezza, esami obiettivi, segni vitali, ECG, ECO, esami dermatologici, esami oftalmici e stato di validità ECOG
•Incidenza delle interruzioni della dose, delle modifiche della dose e della sospensione del trattamento a causa di EA e incidenza di EA che richiedono un’ulteriore terapia
4. • Variazione della HRQoL dal basale alla media dei punteggi durante il trattamento
•Variazione della HRQoL dal basale alla Settimana 48 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 6.9 years from first patient in
2.At the time of the DMFS analysis (6.9 years from first patient in)
3.At the time of the RFS analysis (4.7 years from first patient in)
4.At the time of the RFS analysis (4.7 years from first patient in) |
1. 6,9 anni dal primo paziente in entrata
2. Al momento dell’analisi DMFS (6,9 anni dal primo paziente in entrata) 3. Al momento dell’analisi RFS (4,7 anni dal primo paziente in entrata) 4. Al momento dell’analisi RFS (4,7 anni dal primo paziente in entrata) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Triplo cieco |
| Triple Blind |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 79 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| New Zealand |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is defined as the point when all patients have had the opportunity to be followed for 10 years from study entry. If the last participant discontinues the follow-up for one of the following reasons: withdrawal of consent, loss to follow-up, or death, the end of study participation is defined as the time point when one of these events occurred for the last participant. |
| La fine dello studio è definita come il punto in cui tutti i pazienti avranno avuto l’opportunità di essere seguiti per 10 anni a partire dall’ingresso nello studio. Se l’ultimo partecipante interrompe il follow-up per uno dei seguenti motivi: ritiro del consenso, perdita al follow-up o decesso, la conclusione della partecipazione allo studio è definita come il punto temporale in cui si è verificato uno di questi eventi per l’ultimo partecipante. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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