| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Grade 1-2 hypertension |
| Ipertensione di grado 1-2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypertension |
| Ipertensione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020772 |
| E.1.2 | Term | Hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary Objective: To assess the anti-hypertensive efficacy of the extemporaneous combination of ZOF 30 mg with AML 5 mg or AML 10 mg in lowering the sitting diastolic BP between Visit 2 (Week 0) and Visit 4 (Week 8) in patients with uncontrolled BP previously treated with ZOF (30 mg) or AML (5 mg) monotherapies for at least 4 weeks. |
| Valutare l’efficacia antipertensiva della combinazione estemporanea di ZOF 30 mg con AML 5 mg o AML 10 mg nel ridurre la P.A. diastolica in posizione seduta tra la Visita 2 (Settimana 0) e la Visita 4 (Settimana 8) in pazienti con P.A. non controllata precedentemente trattati con ZOF (30 mg) o con AML (5 mg) in monoterapia da almeno 4 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the antihypertensive efficacy of the combination of ZOF 30 mg in combination with AML 5 mg or AML 10 mg in lowering sitting systolic BP between Visit 2 and Visit 4 in patients with uncontrolled BP previously treated with ZOF 30 mg or AML 5 mg monotherapies for at least 4 weeks.
-To assess the antihypertensive efficacy of the extemporaneous combination of ZOF/AML 30/10 mg vs. ZOF/AML 30/5 mg, in lowering sitting DBP and SBP between Visit 3 and Visit 4 in patients with uncontrolled BP previously treated with ZOF or AML 5 mg monotherapies for at least 4 weeks.
-To evaluate the total number and percentage of patients who achieved the BP goal (sitting BP =130/80 mmHg) at Visit 2, at Visit 3 and at Visit 4.
-To assess the compliance to the treatment at Visit 2, at Visit 3 and at Visit 4.
-To evaluate the safety and tolerability of the monotherapies and of the extemporaneous combinations after 8 weeks of treatment. |
-Valutare l’efficacia antipertensiva della combinazione di ZOF 30 mg in combinazione con AML 5 mg o AML 10 mg nella riduzione della P.A. sistolica in posizione seduta tra la V2 e la V4 in pazienti con P.A. non controllata precedentemente trattati con ZOF 30 mg o AML5 mg in monoterapia da almeno 4 settimane.
-Valutare l’efficacia antipertensiva della combinazione di ZOF/AML 30/10 mg rispetto a ZOF/AML 30/5 mg,nella riduzione della P.A. diastolica(PAD) e sistolica(PAS) in posizione seduta tra la V3 e la V4 in pazienti con P.A. non controllata precedentemente trattati con ZOF o AML5 mg in monoterapia da almeno 4 settimane.
-Valutare il numero totale e la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’obiettivo della P.A. (P.A. in posizione seduta =130/80 mmHg) alla V2,alla V3 e alla V4.
-Valutare la conformità al trattamento alla V2, alla V3 e alla V4.
-Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle monoterapie e delle combinazioni dopo 8 settimane di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient will be considered eligible for inclusion in the study only if all the following criteria are met:
1.Male or female Grade 1-2hypertensive patients: with mean sitting SBP =140 mmHg and =179 mmHg and/or mean sitting DBP = 90 mmHg and =109 mmHg at Screening, with =18 and =65 years of age, in monotherapy either with ZOF 30 mg or AML 5 mg, orany other ACE-I or CCBs (Felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, nicardipine, nifedipine, and nisoldipine) for at least 1 months before Visit 1 (Screening).
2.Patients who are able to understand and give written informed consent at Screening
3.Patients who are available for the entire trial period and willing to adhere to the protocol requirements
4.Ability to take oral medication and willing to adhere to the drug regimen
5.Female patients are eligible to participate if not pregnant, or not breastfeeding and must refrain from donating or storing eggs. For females of reproductive potential: use of highly effective contraception (e.g., method of birth control throughout the study period and for 4 weeks after study completion defined as a method which results in a failure rate of less than 1% per year) such as:
•Combined (estrogen- and progestogen-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal)
•Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable)
•Intrauterine device (IUD)
•Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
•Bilateral tubal occlusion
•Vasectomized partner (performed at least 2 months before screening) (if partner is the sole sexual partner of the trial participant and that the vasectomized partner has received medical assessment of the surgical success)
6.A male patient must agree to use contraception during the whole study period and for at least 1 week after the last dose of study treatment and refrain from donating sperms during this period
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Un paziente sarà considerato idoneo all’inclusione nello studio solo se soddisfa tutti i seguenti criteri:
1.Pazienti ambosesso con ipertensione di grado 1-2: con PAS media in posizione seduta compresa tra =140 mmHg e =179 mmHg e/o PAD media in posizione seduta compresa tra =90 mmHg e =109 mmHg allo screening, con età =18 e =65 anni, in monoterapia con ZOF 30 mg o AML 5 mg, o con qualsiasi altro ACE-i o CCB (felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina e nisoldipina) da almeno 1 mese prima della Visita 1 (screening)
2.Pazienti in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto allo screening
3.Pazienti disponibili per l’intero periodo della sperimentazione e disposti a conformarsi ai requisiti del protocollo
4.Capacità di assumere farmaci per via orale e volontà di aderire al regime farmacologico
5.I pazienti di sesso femminile sono idonei a partecipare se non sono in stato di gravidanza o non stanno allattando al seno e devono astenersi dalla donazione o conservazione di ovuli. Per le donne in età fertile: uso di contraccezione altamente efficace (per es., metodo contraccettivo per tutta la durata dello studio e per 4 settimane dopo il completamento dello studio, definito come un metodo che determina un tasso di insuccesso annuo inferiore all’1%), come:
•contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all’inibizione dell’ovulazione (orale, intravaginale, transdermica);
•contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all’inibizione dell’ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile);
•dispositivo intrauterino (Intrauterine Device, IUD);
•sistema intrauterino a rilascio di ormoni (Intrauterine System, IUS);
•occlusione tubarica bilaterale;
•partner vasectomizzato (con vasectomia eseguita almeno 2 mesi prima dello screening), purché il compagno sia l’unico partner sessuale della partecipante alla sperimentazione e il partner vasectomizzato si sia sottoposto a una valutazione medica del successo chirurgico.
6.Un paziente di sesso maschile deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi durante l’intero periodo dello studio e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose del trattamento dello studio ed evitare di donare sperma durante questo periodo
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Any patient who meets any of the following criteria will not qualify for entry into the study:
1.Known contraindications, presence of not recommended / contraindicated concomitant therapy allergies, or significant history of hypersensitivity to zofenopril, amlodipine, other ACE-inhibitors or dihydropyridines calcium channel blockers, or any related products (including excipients of the formulations as outlined in the Investigator’s Brochure [IB]) or), summary of product characteristics (SmPCs) or local package inserts for AML and ZOF
2.Patients with serious disorders (in the opinion of the Investigator) which may limit the ability to evaluate the efficacy or safety of the tested medications, including cerebrovascular, cardiovascular, renal, respiratory, hepatic, gastrointestinal, endocrine/ or metabolic, haematological, or oncological, neurological, and psychiatric diseases. The same applies for immunocompromised and/or neutropenic patients
3.Patients having a history of the following within the last 6 months: myocardial infarction, unstable angina pectoris, percutaneous coronary intervention, bypass surgery, valve replacement (transcatheter aortic valve implantation, MitraClip), cerebrovascular accident (stroke, heart failure, hypertensive encephalopathy, cerebrovascular accident (stroke), or transient ischemic attack. Patients with who have undergone other surgery that in the in the opinion of the Investigator may limit the ability to evaluate the efficacy or safety of the tested medications.
4.Patients with secondary hypertension of any aetiology such as renal diseases, pheochromocytoma, Cushing’s syndrome hyperaldosteronism, renovascular disease, thyroid disorders
5.Patients with severe heart failure (New York Heart Association classification III-IV), a narrowing of the aortic or bicuspid valve, an obstruction of cardiac outflow (obstructive, hypertrophic cardiomyopathy) or symptomatic coronary disease
6.Patients with clinical evidence of renal disease as per the Investigator’s judgement (including renovascular occlusive disease, nephrectomy and/or renal transplant, bilateral renal artery stenosis or unilateral renal artery stenosis in a solitary kidney, or severe renal impairment)
7.Patients with history of angioneurotic oedema
8.Patients with clinically relevant hepatic impairment
9.Patients with sick sinus syndrome, including sino-atrial block
10.Patients with second- or third-degree heart block (without a pacemaker)
11.Participation in any other interventional drug trial or exposure to other investigational agents within 30 days before Screening (Visit 1)
12.Inability to cooperate or any condition that, in the opinion of the Investigator, could increase the patient’s risk of participating in the study or confound the outcome of the study
13.Patients with conditions that, in the opinion of the Investigator, would prevent a careful adherence to the protocol
14.Patients with severe hypotension
15.Patients who suffer from shock (including cardiogenic shock)
16.Patients treated with Amlodipine 10 mg and Zofenopril (>30 mg or < 30 mg)
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Qualsiasi paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri non sarà idoneo all’ingresso nello studio:
1.Controindicazioni note, presenza di allergie a terapie concomitanti non raccomandate/controindicate o anamnesi significativa di ipersensibilità a zofenopril, amlodipina, altri ACE-i o bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici o a qualsiasi prodotto correlato (compresi gli eccipienti delle formulazioni specificati nel Dossier dello sperimentatore [Investigator Brochure, IB], nella Scheda delle caratteristiche del prodotto [RCP] o nei foglietti illustrativi locali di AML e ZOF)
2.Pazienti con gravi disturbi (secondo il parere dello sperimentatore) che possono limitare la capacità di valutare l’efficacia o la sicurezza dei farmaci testati, incluse malattie cerebrovascolari, cardiovascolari, renali, respiratorie, epatiche, gastrointestinali, endocrine o metaboliche, ematologiche od oncologiche, neurologiche e psichiatriche. Lo stesso vale per i pazienti immunocompromessi e/o neutropenici
3.Pazienti con anamnesi delle seguenti condizioni negli ultimi 6 mesi: infarto miocardico, angina pectoris instabile, intervento coronarico percutaneo, intervento chirurgico di bypass, sostituzione valvolare (impianto di valvola aortica transcatetere, MitraClip), ictus cerebrovascolare (ictus), insufficienza cardiaca, encefalopatia ipertensiva o attacco ischemico transitorio. Pazienti che si sono sottoposti ad altri interventi chirurgici che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero limitare la capacità di valutare l’efficacia o la sicurezza dei farmaci testati.
4.Pazienti con ipertensione secondaria di qualsiasi eziologia quali nefropatie, feocromocitoma, sindrome di Cushing, iperaldosteronismo, malattia nefrovascolare, disturbi tiroidei
5.Pazienti con insufficienza cardiaca grave (classificazione III-IV secondo la New York Heart Association), restringimento della valvola aortica o bicuspide, ostruzione del deflusso cardiaco (cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica) o malattia coronarica sintomatica
6.Pazienti con evidenza clinica di malattia renale secondo il giudizio dello sperimentatore (tra cui malattia occlusiva nefrovascolare, nefrectomia e/o trapianto renale, stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale dell’arteria renale in un rene solitario, o grave insufficienza renale)
7.Pazienti con anamnesi di edema angioneurotico
8.Pazienti con insufficienza epatica clinicamente rilevante
9.Pazienti con sindrome del seno malato, incluso il blocco senoatriale
10.Pazienti con blocco cardiaco di secondo o terzo grado (senza pacemaker)
11.Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione farmacologica interventistica o esposizione ad altri agenti sperimentali nei 30 giorni precedenti lo screening (Visita 1)
12.Incapacità di collaborare o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio del paziente di partecipare allo studio o confondere l’esito dello studio
13.Pazienti con condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbero un’attenta aderenza al protocollo
14.Pazienti con ipotensione grave
15.Pazienti che soffrono di shock (incluso lo shock cardiogeno)
16.Pazienti trattati con amlodipina 10 mg e zofenopril (a dosi diverse da 30 mg)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in mean sitting DBP between Visit 2 (Week 0) and Visit 4 (Week 8)
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| Variazione nella PAD media in posizione seduta tra la Visita 2 (Settimana 0) e la Visita 4 (Settimana 8). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint will be assessed before and after assessment period at Week 8, by a paired t-test using the Intention-to-treat (ITT) population and the Per-Protocol (PP) population. |
| L’endpoint primario sarà valutato prima e dopo il periodo di valutazione alla Settimana 8, mediante un t-test appaiato utilizzando la popolazione Intention-to-treat (ITT) e la popolazione per protocollo (PP). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change in mean sitting SBP between Visit 2 (Week 0) and Visit 4 (Week 8).
- Change in mean sitting DBP and SBP between Visit 3 (Week 4) and 4 (Week 8) in patients on combination of ZOF/AML 30/5 with uncontrolled BP at Visit 3 and up titrated to the extemporaneous combination of ZOF/AML 30/10 mg.
- Number and proportion of patients achieving the BP goal (sitting BP=130/80 mmHg) at Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 4) and Visit 4 (Week 8).
- Adherence to the treatments (percentage (%) of doses taken/doses to be taken) at Visit 2 (Week 0), Visit 3 (Week 4) and Visit 4 (Week 8).
- Safety and tolerability of the monotherapies (ZOF 30 mg and AML 5 mg) after 4 weeks of therapy and of the extemporaneous combination (ZOF 30 mg and AML 5 mg or AML 10 mg) after eight weeks of treatment. |
-Variazione nella PAS media in posizione seduta tra la Visita 2 (Settimana 0) e la Visita 4 (Settimana 8).
-Variazione nella PAD e PAS media in posizione seduta tra la Visita 3 (Settimana 4) e 4 (Settimana 8) nei pazienti con P.A. non controllata alla Visita 3 in terapia combinata con ZOF/AML 30/5 mg e sottoposti a titolazione a crescere per passare alla combinazione estemporanea di ZOF/AML 30/10 mg.
-Numero e percentuale di pazienti che raggiungono l’obiettivo della P.A. (P.A. in posizione seduta =130/80 mmHg) alla Visita 2 (Settimana 0), Visita 3 (Settimana 4) e Visita 4 (Settimana 8).
-Aderenza ai trattamenti (% di dosi assunte/dosi da assumere) alla Visita 2 (Settimana 0), Visita 3 (Settimana 4) e Visita 4 (Settimana 8).
-Sicurezza e tollerabilità delle monoterapie (ZOF 30 mg e AML 5 mg) e delle combinazioni estemporanee (ZOF 30 mg e AML 5 mg o AML 10 mg) dopo otto settimane di trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All secondary/exploratory endpoints will be assessed before (Week 0) and after treatment (at Week 8) by a paired t-test.
All secondary/exploratory endpoints related to proportion of patients achieving the BP goal at Week 4 and Week 8 will be analysed descriptively producing also the relative 95% CI to assess if there is a significant difference from Week 0 where all patients were
uncontrolled. |
Tutti gli endpoint secondari/esplorativi continui saranno valutati prima (Settimana 0) e dopo il trattamento (alla Settimana 8) mediante un t-test appaiato.
Tutti gli endpoint secondari/esplorativi correlati alla percentuale di pazienti che raggiungono l’obiettivo della P.A. alla Settimana 4 e alla Settimana 8 saranno analizzati in modo descrittivo producendo anche il relativo intervallo di confidenza (IC) al 95% per valutare se vi sia una differenza significativa rispetto alla Settimana 0 in cui tutti i pazienti non erano controllati.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| autocontrollo |
| self-controlled |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| 1 Periodo di run-in con Amlo o Zof in monoterapia + periodo di valutazione con la combinazione Amlo/ |
| Run in period with Amlo or Zof as monotherapy + assessment period with Amlo/Zof combination |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Hungary |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo soggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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