| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gastric adenocarcinoma with peritoneal metastases |
| Adenocarcinoma gastrico con metastasi peritoneali |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastric adenocarcinoma with peritoneal metastases |
| Adenocarcinoma gastrico con metastasi peritoneali |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071114 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric adenocarcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether the association of PIPAC with chemotherapy compared to chemotherapy alone increases the percentage of patients who undergo surgery with radical intent (cytoreduction and HIPEC) |
| Valutare se l’associazione della PIPAC alla chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia aumenti la percentuale di pazienti che vanno incontro a chirurgia con intento radicale (citoriduzione e HIPEC) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare overall survival in patients undergoing chemotherapy and PIPAC versus patients treated with 1st-line chemotherapy alone
2. To compare disease progression-free survival in patients receiving chemotherapy and PIPAC versus patients receiving 1st-line chemotherapy alone.
3. To compare disease-free survival in patients receiving chemotherapy and PIPAC versus patients receiving 1st-line chemotherapy alone.
4. To assess the degree of histological regression on the peritoneal biopsies in the experimental arm
5. To assess the degree of regression on the operative piece in patients undergoing radical surgery.
6. To assess the variation in quality of life before and after treatment in both groups
7. To evaluate the safety in terms of incidence, nature and severity of adverse events and abnormal laboratory values ¿¿according to CTCAE v5 classification in the two arms.
8. cost-effectiveness evaluation |
-Confrontare la sopravvivenza globale nei pazienti sottoposti a chemioterapia e PIPAC vs sola chemioterapia di I linea
-Confrontare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti sottoposti a chemioterapia e PIPAC rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia di I linea
-Confrontare la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti sottoposti a chemioterapia e PIPAC rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia di I linea.
-Valutare il grado di regressione istologica sulle biopsie peritoneali nel braccio sperimentale
-Valutare il grado di regressione su pezzo operatorio nei pazienti che vanno incontro a chirurgia ad intento radicale.
-Valutare la variazione in termini di qualità di vita prima e dopo il trattamento in entrambi i gruppi
-Valutare la sicurezza in termini di incidenza, natura e severità degli eventi avversi e dei valori anormali di Laboratorio secondo classificazione CTCAE v5 (27) nei due bracci.
-Valutazione costo efficacia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age between 18-75 years
• Primary gastric adenocarcinoma of first diagnosis not previously treated
• Laparoscopic finding of positive peritoneal cytology and / or peritoneal localizations of disease (PCI = 6), confirmed by histological examination.
• Signature of informed consent
• ECOG PS scale 0-1
Patients of childbearing potential will be included in the study and monitored by serum pregnancy tests before each chemotherapy cycle and each PIPAC and at the end of treatment.
Oral contraceptives will not be used due to the already high thrombotic risk related to the disease, but all other contraceptives will be used according to CTFG indications on contraception. |
• Età compresa tra 18-75 anni
• Adenocarcinoma gastrico primitivo di prima diagnosi non sottoposto a trattamenti precedenti;
• Riscontro laparoscopico di citologia peritoneale positiva e/o localizzazioni peritoneali di malattia (PCI = 6), confermate all’esame istologico.
• Firma del consenso informato;
• ECOG PS scale 0-1
Le pazienti in età fertile saranno incluse nello studio e monitorate tramite test di gravidanza su siero prima di ogni ciclo chemioterapico e di ogni PIPAC e alla fine del trattamento.
Non saranno utilizzati contraccettivi orali dato il già elevato rischio trombotico correlato alla patologia, ma saranno utilizzabili tutti gli altri contraccettivi come da indicazioni del CTFG sulla contraccezione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Presence of extraperitoneal metastases;
• PCI> 6;
• Localization of the primary site of disease in the gastric esophagus junction of esophageal relevance (Siewert I-II);
• Previous allergic reactions to cisplatin or doxorubicin;
• Haemorrhagic or occlusive manifestation of disease that candidates the patient for palliative surgery;
• ASA IV;
• Refusal of the patient to sign the consent;
• positive on diagnostic biopsies for EBV, MSI and HER2;
• pregnancy and breastfeeding;
• hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients
• liver failure (AST) / ALT> 3 times normal values, ALT> 3 times normal values, Bilirubin> 1.5 normal values)
• Creatininemia> 1.25 mg / dL
• Ischemic / haemorrhagic stroke within the past 6 months
• Acute myocardial infarction within the past 6 months
• Moderate / severe heart failure (NYHA III-IV)
• Leukopenia <2,000 / µl
• Thrombocytopenia <100,000 / µl
• Active hepatitis B or C
• HIV infection
• creatinine clearance less than 30ml / min |
• Presenza di metastasi extraperitoneali;
• PCI > 6;
• Localizzazione del sito primitivo di malattia in sede di giunzione esofago gastrica di pertinenza esofagea (Siewert I-II);
• Pregresse reazioni allergiche a cisplatino o doxorubicina;
• Manifestazione emorragica o occlusiva di malattia che candidino il paziente a chirurgia palliativa;
• ASA IV;
• Rifiuto del paziente di firmare il consenso;
• positività sulle biopsie diagnostiche per EBV, MSI ed HER2;
• gravidanza e allattamento;
• ipersensibilita` ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• insufficienza epatica (AST)/ALT> 3 volte i valori normali, ALT>3 volte i valori normali, Bilirubina>1,5 valori normali)
• Creatininemia >1,25 mg/dL
• Ictus ischemico/emorragico negli ultimi 6 mesi
• Infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi
• Scompenso cardiaco moderato/grave (NYHA III-IV)
• Leucopenia< 2.000/µl
• Piastrinopenia < 100.000/µl
• Epatite B o C in fase attiva
• Infezione da HIV
• clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Secondary Resectability Rate (%) assessed as the percentage of patients of the two arms who will go to CRS and HIPEC compared to the total number of participants at the end of the 6 or 12 chemotherapy cycles in Arm A and at the end of the 6 chemotherapy cycles and the three PIPAC in arm B |
| Secondary Resectability Rate (%) valutato come la percentuale di pazienti dei due bracci che andranno a CRS e HIPEC rispetto al totale dei partecipanti al termine dei 6 o 12 cicli di chemioterapia nell’Arm A e al termine dei 6 cicli di chemioterapia e delle tre PIPAC nell’arm B |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after 6 or 12 chemotherapy cycles |
| dopo 6/12 cicli di chemioterapia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Adverse events assessed by CTCAE v.5; Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER) per additional resectable case and per year of life gained; OS (Overall Survival); Degree of peritoneal histological response, (PRGS) For each patient of Arm B, starting from the second cycle of PIPAC, a PRGS score will be assigned for each of the four biopsies performed, associated with an average PRGS score, given by the arithmetic mean of the individual scores. Contrary to the Arm, this evaluation can only be performed at the first restadiation after three months of treatment on biopsies performed during restadiative laparoscopy or at the end of six months in those patients with stable disease who have continued chemotherapy.; Degree of histological regression on the operative piece assessed by the TRG sec. Mandard and compared between the two treatment arms in patients who will undergo cytoreduction and HIPEC; QoL assessed using the validated EORTC QLQ-C30 questionnaire, administered to the patient at the start of recruitment and after each treatment cycle or PIPAC and compared between the two treatment arms; DRS; PFS |
| Eventi avversi valutati tramite CTCAE v.5; Calcolo dei rapporti incrementali costo-efficacia (Incremental Cost-Effectiveness Ratio= ICER) per caso resecabile aggiuntivo e per anno di vita guadagnato; OS (Overall Survival o sopravvivenza globale); Grado di risposta istologica peritoneale, (PRGS) Per ogni paziente dell’Arm B, a partire dal secondo ciclo di PIPAC, verrà assegnato un punteggio PRGS per ognuna delle quattro biopsie eseguite, associato ad un punteggio PRGS medio, dato dalla media aritmetica dei singoli punteggi. Contrariamente nell’Arm A tale valutazione potrà essere eseguita solo alla prima ristadiazione dopo tre mesi di trattamento sulle biopsie eseguite durante laparoscopia ristadiativa o al termine dei sei mesi in quei pazienti con stable disease che hanno continuato la chemioterapia.; Grado di regressione istologica su pezzo operatorio valutato tramite il TRG sec. Mandard e confrontato tra i due bracci di trattamento nei pazienti che andranno incontro a citoriduzione e HIPEC; qualità di vita QoL valutata mediante l’utilizzo del questionario validato EORTC QLQC30, somministrato al paziente all’inizio del reclutamento e dopo ogni ciclo di trattamento o PIPAC e confrontata tra i due bracci di trattamento; DRS (sopravvivenza libera da malattia); PFS (sopravvivenza libera da progressione) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
after each cycle of treatment and after each PIPAC; .; after 1, 3 years; ARM B: at each biopses (starting from the second cycle of PIPAC)
ARM A: at the first restadiation after three months of treatment; At surgery; at the start of recruitment and after each treatment cycle or PIPAC; 1 and 3 years; after 1, 3 years |
dopo ogni ciclo di trattamento e dopo ogni PIPAC; .; a 1, 3 anni; ARM B: ad ogni biopsia (a partire dal secondo ciclo di PIPAC)
ARM A: alla prima ristadiazione dopo 3 mesi di trattamento; Al momento dell'intervento chirurgico; all’inizio del reclutamento e dopo ogni ciclo di trattamento o PIPAC; a 1, 3 anni; a 1, 3 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| solo trattamento chemioterapico |
| chemotherapy alone |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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