| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic intestinal pseudo-obstruction (CIPO) is a rare, severe condition characterized by an impairment of coordinated propulsive activity in the intestinal tract resulting in a clinical picture similar to that of mechanical intestinal obstruction, although in the absence of any lesion occluding the gut.
CIPO can be idiopathic or secondary. |
Pseudo-Ostruzione Intestinale Cronica (CIPO) è una condizione rara e severa caratterizzata da un' alterazione della capacità propulsiva dell'intestino risultante in una situazione clinica simile a quella dell'ostruzione intestinale meccanica, pur in assenza di lesioni che occludano l'intestino.
La CIPO può essere idiopatica o secondaria, quando correlata a malattie sistemiche. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic intestinal pseudo-obstruction (CIPO) is a rare disease impacting the intestinal motility, potentially invalidating. |
| La pseudo-ostruzione intestinale cronica (CIPO) è una malattia rara, potenzialmente invalidante, della motilità gastrointestinale. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10017947 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to investigate the safety, tolerability and efficacy of velusetrag in improving the symptoms severity associated with CIPO, in subjects with idiopathic CIPO and CIPO secondary to neurodegenerative or demyelinating conditions (e.g., Parkinsonian Syndromes, multiple sclerosis, etc.). |
| L’obiettivo di questo studio è studiare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di Velusetrag nel ridurre la severità dei sintomi associati alla CIPO in soggetti con CIPO idiopatica e CIPO secondaria associata a condizioni neurodegenerative o demielinizzanti (per es. sindromi parkinsoniane, sclerosi multipla, ecc.). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men or women aged 18-80 years.
2. Subjects with history of chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction or CIPO secondary to neurodegenerative or demyelinating disease.
3. Subjects with estimated oral caloric intake of at least 30% of the daily age- and sex-recommended caloric intake (stage 0, 1 or 2 of the “artificial food need” scale, see 21.3 Appendix 3: Artificial Food Need" (AFN) Scale for CIPO patients).
4. Subjects with at least 2 out of 4 CIPO gastrointestinal symptoms (i.e., abdominal pain, bloating, nausea and vomiting), each of the 2 with a score =3 (on a 0 to 4 scale) collected on the gastrointestinal symptom questionnaire at Day -1
5. Subjects accepting to provide and legally capable of providing free and informed consent to all procedures included in the protocol.
6. All sexually active male participants who are partner of women of childbearing potential must use condom during intercourse until the 90th day after the end of the entire study.
7. All female participants must be:
• of non-childbearing potential, i.e.: i) post-menopausal (at least 2 years without spontaneous menses), or ii) surgically sterile (bilateral tubal occlusion, or hysterectomy), or iii) ablation of both ovaries
or
• of childbearing potential with a negative pregnancy test result at screening and randomization AND agreeing to use a highly effective method of contraception (i.e., with failure rate of less than 1% per year) until the end of the entire study. |
1. Uomini o donne di età compresa fra 18 e 80 anni.
2. Soggetti con storia di pseudo-ostruzione intestinale cronica idiopatica o CIPO secondaria associata a una patologia degenerativa o demielinizzante.
3. Soggetti con un apporto calorico per via orale stimato pari ad almeno il 30% dell’apporto calorico raccomandato per la fascia di età e il sesso corrispondente (stadio 0, 1 o 2 della scala della “necessità di nutrizione artificiale”, vedi sez. 21.3 Appendice 3: Scala della "Necessità di nutrizione artificiale" (AFN) per i pazienti affetti da CIPO).
4. Soggetti con almeno 2 sintomi gastrointestinali della CIPO su 4 (ovvero dolore addominale, gonfiore, nausea e vomito), ciascuno dei quali con punteggio = 3 (su una scala da 0 a 4) rilevati mediante il questionario sui sintomi gastrointestinali al Giorno -1.
5. Soggetti che forniscono liberamente il proprio consenso informato (e sono ritenuti legalmente in grado di fornirlo) a tutte le procedure previste dal protocollo.
6. Tutti i partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi che abbiano come partner una donna in età fertile devono utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali per 90 giorni dopo il termine dell’intero studio.
7. Tutte partecipanti di sesso femminile devono essere:
• non fertili, vale a dire i) in post-menopausa (almeno 2 anni senza mestruazioni spontanee) o ii) sottoposte a sterilizzazione chirurgica (occlusione bilaterale delle tube o isterectomia) oppure iii) sottoposte ad ablazione di entrambe le ovaie;
oppure
• potenzialmente fertili con un test di gravidanza negativo in occasione di screening e randomizzazione E disposte a utilizzare un metodo contraccettivo ad alta efficacia (ossia con una percentuale di insuccesso inferiore all’1% annuo) per la durata dell’intero studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with primary CIPO or CIPO secondary to other known endocrine/metabolic, autoimmune diseases and neurologic conditions other than neurodegenerative or demyelinating diseases.
2. Subjects with conditions characterized by mechanical intestinal obstruction.
3. Nasogastric tube, gastrostomy tube, or jejunostomy feeding tube in place at randomization or planned throughout the duration of the study, or artificial food need scale stage 3 (“total non-oral nutrition”, see 21.3 Appendix 3: Artificial Food Need" (AFN) Scale for CIPO patients).
4. Presence of untreated clinically relevant thyroid dysfunction or known thyroid dysfunction not well controlled by treatment (e.g., subjects with abnormal thyroid stimulating hormone [TSH], and, if available, triiodothyronine [T3] and thyroxin [T4] levels) deemed clinically significant by the Investigator.
5. Subjects with history of diabetes at screening.
6. Clinically significant ECG abnormalities (e.g., ST segment elevation or depression suggestive of ischemia, partial or complete left bundle branch block [LBBB]) at Screening and randomization.
7. Screening ECG with a QTcF >450 msec in males or >470 msec in females or family history of sudden cardiac death.
8. Subjects requiring a low galactose diet.
9. Hypersensitivity or documented intolerance to lactulose, lactose or any excipient of the lactulose preparation to be used for L-BT.
10. History of sensitivity to velusetrag, or any of the velusetrag or placebo excipients.
11. Use of scopolamine or erythromycin within 2 weeks prior to Screening and/or planned throughout the duration of the study.
12. Use of 5-HT4 receptor agonists (e.g., prucalopride, cisapride, clebopride and cinitapride) within 5 days prior to randomization and/or planned throughout the duration of the study
13. Use of opioids within 8 weeks from screening and/or planned throughout the duration of the study. |
1. Soggetti con CIPO primaria o CIPO secondaria associata ad altre condizioni endocrine/metaboliche o neurologiche oppure malattie autoimmuni diverse dalle patologie neurodegenerative o
demielinizzanti.
2. Soggetti con condizioni caratterizzate dalla presenza di ostruzione intestinale meccanica.
3. Tubo per nutrizione nasogastrico, gastrostomico o digiunostomico già posizionato al momento della randomizzazione o previsto nel corso dell’intero studio, oppure stadio 3 della scala di valutazione della necessità di nutrizione artificiale (“nutrizione completamente non orale”, vedere sezione 21.3 Appendice 3: Scala della "Necessità di nutrizione artificiale" (AFN) per i pazienti affetti da CIPO).
4. Presenza di disfunzione tiroidea clinicamente rilevante non trattata o disfunzione tiroidea nota non controllata adeguatamente mediante trattamento (ad es., soggetti con valori anomali di
ormone tireostimolante [TSH] e, se disponibili, triiodotironina [T3] e tiroxina [T4]) ritenuta dallo Sperimentatore clinicamente significativa.
5. Soggetti con storia clinica di diabete allo screening.
6. Anomalie clinicamente significative dell’ECG (ad es., sopraslivellamento o sottoslivellamento del segmento ST tale da suggerire la possibilità di ischemia, blocco di branca sinistra [LBBB] completo o incompleto) allo screening e alla randomizzazione.
7. ECG allo screening con QTcF > 450 ms nei maschi o QTcF > 470 ms nelle femmine oppure storia familiare di morte cardiaca improvvisa.
8. Soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di galattosio.
9. Ipersensibilità o intolleranza documentata a lattulosio, lattosio o qualsiasi eccipiente della preparazione a base di lattulosio da utilizzare per l’L-BT.
10. Storia di sensibilità a velusetrag o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione di velusetrag o del placebo.
11. Utilizzo di scopolamina o eritromicina nelle 2 settimane precedenti allo screening e/o previsto nel corso dell’intero studio.
12. Utilizzo di agonisti del recettore 5-HT4 (ad es., prucalopride, cisapride, clebopride e cinitapride) nei 5 giorni precedenti alla randomizzazione e/o previsto nel corso dell’intero studio.
13. Utilizzo di oppioidi nelle 8 settimane precedenti allo screening e/o previsto nel corso dell’intero studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in weekly global gastrointestinal symptoms average index score from start to the end of each treatment period.
The weekly global gastrointestinal symptoms average index score is obtained by averaging the scores for each of the 4 symptoms assessed weekly: abdominal pain, bloating, nausea and vomiting. |
Variazione riscontrata tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento nel punteggio medio settimanale per l’indice globale dei sintomi gastrointestinali.
Il punteggio medio settimanale per l’indice globale dei sintomi gastrointestinali si ottiene calcolando la media dei punteggi relativi a ognuno dei 4 sintomi valutati settimanalmente: dolore addominale,
gonfiore, nausea e vomito. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 7 days |
| Ogni 7 giorni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change in waist circumference from start to the end of each treatment period.
2. Proportion of subjects with 1-point improvement in weekly global gastrointestinal symptoms average index score from start to the end of each treatment period.
3. Change in individual symptoms score from start to the end of each treatment period for:
o Abdominal Pain
o Bloating
o Nausea
o Vomiting
4. Change in number of weekly bowel movements from start to the end of each treatment period (only in subjects with Bristol stool scale type 1 or 2 at the start of the treatment period).
5. Change in number of weekly complete evacuations from start to the end of each treatment period (only in subjects with Bristol stool scale type 1 or 2 at the start of the treatment period).
6. Change in stool type at the Bristol stool scale from start to the end of each treatment period.
7. Change in weekly bowel habit satisfaction score from start to the end of each treatment period measured using a scale from 0 to 10.
8. Change from start in orocecal transit time measured using lactulose breath test (only at the end of the first treatment period).
9. Change in serum albumin, pre-albumin, vitamin B12 and folic acid levels from start of each treatment period to the end of each 2 week wash out period (or follow up period).
10. Proportion of days with change in permitted medications used to relieve main CIPO gastrointestinal symptoms during each treatment period and wash out period (or follow up period):
o Proportion of days with dose increased compared to the start of the period.
o Proportion of days with dose decreased compared to the start of the period.
o Proportion of days with drug added compared to the start of the period.
o Proportion of days with drug removed compared to the start of the period.
11. Change in quality of life (SF-12) from the start to the end of each treatment period.
12. Number of CIPO-related hospitalizations during the treatment periods.
13. Change in stage of the “artificial food need” scale from start to the end of each period.
14. Number of pseudo-obstruction episodes based on investigator’s judgement from start to the end of each period.
15. Change from the end of each treatment period to the ends of the first and the second week of wash out (or follow up period) in:
o weekly abdominal pain score.
o weekly bloating score.
o weekly nausea score.
o weekly vomiting score.
o weekly global gastrointestinal symptoms average index score.
o number of weekly bowel movements (only in subjects with Bristol stool scale type 1 or 2 at the start of the treatment period).
o number of weekly complete evacuations (only in subjects with Bristol stool scale type 1 or 2 at the start of the treatment period).
o stool type at the Bristol stool scale.
o weekly bowel habit satisfaction score measured using a scale from 0 to 10. |
1. Variazione della circonferenza della vita tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento.
2. Frazione dei soggetti con un miglioramento equivalente a 1 punto del punteggio medio settimanale per l’indice globale dei sintomi gastrointestinali riscontrato tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento.
3. Variazione riscontrata tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento nel punteggio dei singoli sintomi:
o Dolore addominale
o Gonfiore
o Nausea
o Vomito
4. Variazione del numero di defecazioni settimanali tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento (solo nei soggetti con feci di tipo 1 o 2 secondo la scala di Bristol all’inizio del periodo di
trattamento).
5. Variazione del numero di evacuazioni complete settimanali tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento (solo nei soggetti con feci di tipo 1 o 2 secondo la scala di Bristol all’inizio del
periodo di trattamento).
6. Variazione del tipo di feci secondo la scala di Bristol tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento.
7. Variazione del livello di soddisfazione del soggetto in merito alle abitudini intestinali settimanali tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento, misurata utilizzando una scala da 0 a 10.
8. Variazione del tempo di transito oro-cecale misurato mediante breath test al lattulosio rispetto all’inizio del trattamento (valutata solo al termine del primo periodo di trattamento).
9. Variazione dei valori di albumina, prealbumina, vitamina B12 e acido folico dall’inizio di ogni periodo di trattamento, al termine di ogni periodo di wash-out (o di follow-up) della durata di 2 settimane, valutata al termine di quest’ultimo.
10. Frazione dei giorni in cui è stata registrata una variazione dei medicinali consentiti presi per alleviare i sintomi principali della CIPO durante ogni periodo di trattamento e di wash-out (o followup):
o Frazione dei giorni in cui è stata presa una dose
maggiore rispetto all’inizio del periodo.
o Frazione dei giorni in cui è stata presa una dose
minore rispetto all’inizio del periodo.
o Frazione dei giorni in cui sono stati presi più medicinali
rispetto all’inizio del periodo.
o Frazione dei giorni in cui non sono stati presi alcuni
medicinali rispetto all’inizio del periodo.
11. Variazione della qualità della vita (questionario SF-12) tra l’inizio e la fine di ogni periodo di trattamento.
12. Numero di ricoveri correlati alla CIPO durante i periodi di trattamento.
13. Variazione dello stadio rilevante della scala di “necessità di nutrizione artificiale” tra l’inizio e la fine di ogni periodo.
14. Numero di episodi di pseudo-ostruzione verificatisi a giudizio dello Sperimentatore tra l’inizio e la fine di ogni periodo.
15. Variazione riscontrata tra il termine di ogni periodo di trattamento e il termine della prima e della seconda settimana di wash-out (o
di follow-up) per:
o Punteggio settimanale del dolore addominale
o Punteggio settimanale del gonfiore
o Punteggio settimanale della nausea
o Punteggio settimanale del vomito
o Punteggio settimanale medio dell’indice globale dei
sintomi gastrointestinali
o Numero di defecazioni settimanali (solo nei soggetti
con feci di tipo 1 o 2 secondo la scala di Bristol all’inizio
del periodo di trattamento)
o Numero di evacuazioni complete settimanali (solo nei
soggetti con feci di tipo 1 o 2 secondo la scala di Bristol
all’inizio del periodo di trattamento)
o Tipo di feci secondo la scala di Bristol
o Punteggio relativo al livello di soddisfazione del
soggetto in merito alle abitudini intestinali settimanali
misurato utilizzando una scala da 0 a 10 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 1-28-43-70-85-112-127-154-169 |
| Giorno 1-28-43-70-85-112-127-154-169 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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