| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Glycogen Storage Disease Type III (GSD III) |
| Glycogénose de type III |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A disease where the body cannot break down glycogen (stored form of glucose). It affects the liver, heart muscle, and skeletal muscle. It is also known as Cori disease or Forbes disease. |
| Maladie où le corps ne peut pas décomposer le glycogène (forme stockée de glucose). Il affecte le foie, le muscle cardiaque et le muscle squelettique. On l'appelle aussi maladie de Cori ou de Forbes. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053250 |
| E.1.2 | Term | Glycogen storage disease type III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the safety of UX053 in adults with GSD III |
| Évaluer la sécurité de l'UX053 chez des adultes atteints de glycogénose de type III |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Characterize the PK of UX053 in adults with GSD III |
| Caractériser la PK de l'UX053 chez des adultes atteints de glycogénose de type III |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Confirmed diagnosis of Glycogen Storage Disease type III (GSD III) (all subtypes) based on pathogenic mutations in the amylo-α-1,6-glucosidase 4-alpha-glucanotransferase (AGL) gene on both alleles or glycogen debranching enzyme (GDE) deficiency based on biopsy of liver, muscle, or fibroblasts
2. ALT ≤ 5x ULN during the 3 months prior to the Baseline Visit
3. Males or females ≥ 18 years of age
4. After nutrition optimization (if necessary) for subjects in the repeat dose (RD) Period, during the beginning of the Screening Period, willing and able to maintain nutritional intake consistent with the nutrition guidelines based on expert recommendations for the remainder of the study
5. Willing and able to provide access to medical records surrounding medical treatment that occurred prior to enrollment
6. Willing and able to provide written informed consent, or in the case of adult subjects with cognitive limitation, provide written assent (if required) and written informed consent by a legally authorized representative after the nature of the study has been explained and prior to any test procedures or assessments
7. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at Screening (ISV) and be willing to have additional pregnancy tests during the study. Subjects of childbearing potential or fertile males who are sexually active with partners of child-bearing potential must consent to use a highly effective contraceptive method, as described in Appendix 4 of the Protocol, from the Period following the signing of the informed consent through 30 days after last dose of study drug
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1. Diagnostic confirmé de GSD III (tous les sous-types) reposant sur des mutations pathogènes dans le gène 4-alpha-glucanotransférase (AGL) à activité amylo-α-1,6-glucosidase sur les deux allèles ou de déficit en enzyme débranchante du glycogène (glycogen debranching enzyme, GDE) reposant sur une biopsie du foie, de muscles ou de fibroblastes.
2. ALAT ≤ 5 x la LSN durant les 3 mois précédents la visite d’entrée
3. Hommes ou femmes âgés d'au moins 18 ans
4. Après l'optimisation du régime alimentaire (si nécessaire) pour les patients dans la période DR, pendant le début de la période de sélection, volonté et capacité de respecter un apport nutritionnel correspondant aux directives en matière de nutrition sur la base de recommandations d'experts pendant le restant de l'étude
5. Volonté et capacité de donner accès aux dossiers médicaux concernant le traitement médical administré avant l'inclusion
6. Volonté et capacité de fournir un consentement éclairé écrit, ou dans le cas de patients adultes présentant une limitation cognitive, de fournir un assentiment écrit (si nécessaire) accompagné d'un consentement éclairé écrit par un représentant légal, après explication de la nature de l'étude et avant la réalisation de toute procédure ou évaluation de l'étude
7. Les femmes en capacité d'avoir des enfants doivent obtenir un test de grossesse négatif à la sélection (VSI) et accepter de faire d'autres tests de grossesse pendant l'étude. Les patientes en capacité d'avoir des enfants ou les patients masculins fertiles ayant des rapports sexuels avec des partenaires en capacité d'avoir des enfants doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace, telle que décrite dans l'Annexe 4, à compter de la période suivant la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of liver transplant, including hepatocyte cell therapy/transplant, or active listing for liver transplant
2. History of cirrhosis, or presence of any of the following:
a. Total bilirubin ≥ 1.3 mg/dL and international normalized ratio (INR) ≥ 1.3
b. Evidence of portal hypertension, including, but not limited to the following symptoms splenomegaly, ascites, thrombocytopenia, esophageal varices, or history of hepatic encephalopathy
c. Model for End Stage Liver Disease (MELD) score > 12
3. Current Hepatitis B or C infection or history of chronic Hepatitis B or C infection
4. Severe renal impairment defined as a glomerular filtration rate (GFR) ≤ 29 mL/min
5. Any prior history of hepatocellular carcinoma or presence of liver adenoma > 5 cm at the longest diameter or > 3 cm and ≤ 5 cm in size that has an annual growth rate of ≥ 0.5 cm per year
6. Current or history of malignancies in the 3 years prior to the Screening Visit (ISV for RD)
7. Hospitalizations related to GSD III disease between the Screening (ISV for RD) and Baseline Visit
8. Known history of human immunodeficiency virus infection
9. Presence or history of any hypersensitivity reactions requiring medical evaluation and management (including injection/infusion associated reactions, such as lymphadenopathy) to UX053, its excipients, or any drug products that contain polysorbate or PEG. This may include mRNA-based vaccines that contain PEG or polysorbate
10. Significant cardiac disease, including heart failure with New York Heart Association (NYHA) Function Capacity III or IV or Objective Assessment C or D, unstable angina, or ejection fraction (EF) < 35%, or uncontrolled arrhythmia or resistant hypertension. Asymptomatic cardiomyopathy and left ventricular hypertrophy (LVH) are allowed
11. Presence or history of any co-morbid condition or abnormal labs that, in the view of the Investigator, places the subject’s safety at risk; places the subject at high risk of poor treatment compliance or not completing the study; or would significantly affect the interpretation of study results
12. Poorly controlled diabetes, defined as the presence of any of the following:
a. Hemoglobin A1C > 8%
b. History of diabetic nephropathy, neuropathy, or retinopathy
c. History of diabetic ketoacidosis during the past year
13. Poorly controlled hypothyroidism, based on the judgement of the Investigator or Ultragenyx, whichever is most conservative
14. History of chronic coagulopathy, thrombophilia, or disorder of complement activation
15. Use of concomitant medications that alter PT/INR, including warfarin and direct oral anticoagulants (eg, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban). Patients who receive medications that affect platelet function, such as aspirin or clopidogrel, are allowed, unless they have comorbidities that in the judgment of the Investigator place them at undue risk to participate in the study.
16. Current treatment with long-term immunosuppressive medications. This includes subjects with autoimmune conditions managed with immunosuppressive medications and solid organ transplant recipients.
17. Active tuberculosis requiring treatment in the past 3 years
18. Symptomatic COVID-19 infection
19. History of active alcohol and/or drug abuse that in the Investigator’s assessment would impair the subject’s ability to comply with the protocol
20. Receipt of only 1 of 2 planned doses of a COVID-19 vaccine. Subjects who have not received a COVID-19 vaccine, and those who have completed COVID-19 vaccination are eligible.
21. Planned surgery, including dental surgeries, during the SAD Period for subjects in Part 1 or prior to Week 10 of the RD Period for subjects in Part 2
22. Pregnant or breastfeeding at the Screening Visit (ISV for RD) or planning to become pregnant (self or partner) at any time during the study
23. Females of childbearing potential with hepatocellular adenoma who are unwilling to use nonhormonal contraception
24. Use of any IP or investigational medical device within 30 days or for IP within 5 half lives, whichever is longer, prior to the Screening Visit (ISV for RD), or requirement for any investigational agent prior to completion of all scheduled study assessments
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1. Antécédents de greffe du foie, comprenant la thérapie cellulaire par transplantation d'hépatocytes, ou sur liste d'attente pour une greffe du foie
2. Antécédents de cirrhose ou présence de l’un quelconque des critères suivants :
a. Bilirubine totale ≥ 1,3 mg/dl et rapport international normalisé (INR) ≥ 1,3
b. Signes d'hypertension portale, comprenant entre autres les symptômes suivants : splénomégalie, ascite, thrombocytopénie, varices œsophagiennes ou antécédents d'encéphalopathie hépatique
c. Score de MELD (Model for End Stage Liver Disease) > 12
3. Présence ou antécédents d'une infection par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C
4. Atteinte rénale sévère définie par un débit de filtration glomérulaire (DFG) ≤ 29 ml/min.
5. Antécédents de carcinome hépatocellulaire ou présence d'un adénome hépatique dont le plus grand diamètre est > 5 cm ou dont la taille est comprise entre > 3 cm et ≤ 5 cm et qui présente une vitesse de croissance annuelle ≥ 0,5 cm par an
6. Présence de tumeurs malignes ou antécédents de tumeurs malignes dans les 3 ans précédant la visite de sélection (VSI pour la période DR)
7. Hospitalisations liées au GSD III entre la sélection (VSI pour la période DR) et la visite d'entrée dans l'étude
8. Antécédents connus d’infection par le virus d’immunodéficience humaine
9. Présence ou antécédents d'une hypersensibilité nécessitant une évaluation et une prise en charge médicales (y compris des réactions associées à l’injection/la perfusion telle que la lymphadénopathie) à l'UX053, à ses excipients ou à tout médicament contenant du polysorbate ou PEG. Cela peut inclure les vaccins à base d’ARNm contenant du polysorbate ou du PEG.
10. Cardiopathie significative, y compris une insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle III ou IV ou d'évaluation objective C ou D selon la New York Heart Association (NYHA), un angor instable ou une fraction d'éjection (FE) < 35 %, une arythmie non contrôlée ou une hypertension résistante. Une cardiomyopathie asymptomatique et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) sont autorisées
11. Présence ou antécédents d'une comorbidité ou de valeurs biologiques anormales qui, selon l'investigateur, compromettent la sécurité du patient, exposent le patient à un risque élevé de mauvaise observance thérapeutique ou de ne pas terminer l'étude ou influeraient de manière significative sur l'interprétation des résultats de l'étude
12. Diabète mal équilibré, défini par la présence d’un des éléments suivants :
a. Hémoglobine A1C > 8 %
b. Antécédents de néphropathie, neuropathie ou rétinopathie diabétiques
c. Antécédents d’acidocétose diabétique au cours de l’année précédente
13. Hypothyroïdie non contrôlée, sur base du jugement de l’investigateur ou d’Ultragenyx, l’avis le plus prudent prévalant
14. Antécédents de coagulopathie, thrombophilie ou de trouble de l’activation du complément chroniques
15. Usage concomitant de médicaments influençant le TP/INR, y compris la warfarine et les anticoagulants oraux directs (par exemple rivaroxaban, apixaban et édoxaban). Les patients qui reçoivent un traitement qui affecte la fonction plaquettaire, tel que l’aspirine ou le clopidogrel sont autorisés sauf s’ils présentent des comorbidités qui, selon l’investigateur, représenteraient pour eux un risque important en cas de participation à l’étude.
16. Traitement en cours par immunosuppresseurs à long terme. Sont compris les patients souffrant d’une pathologie auto-immune traitée par immunosuppresseurs et ceux aillant reçu une greffe d’organe solide.
17. Tuberculose active nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années
18. Infection symptomatique à la COVID-19
19. Antécédents de consommation abusive active d’alcool et/ou de drogues qui, selon l’évaluation par l’investigateur, empêcheraient le patient de se conformer au protocole
20. Administration d’une seule des 2 doses prévues du vaccin contre la COVID-19. Les patients qui n’ont pas été vaccinés ou ont reçu les 2 doses sont éligibles
21. Intervention chirurgicale programmée, y compris des opérations dentaires, pendant la période DCU pour les patients dans la partie 1 ou avant la Semaine 10 de la période DR pour les patients dans la partie 2
22. Femmes enceintes ou qui allaitent au moment de la visite de sélection (VSI pour la période DR) ou projet de grossesse (de la patiente ou de la partenaire du patient) à tout moment pendant l'étude
23. Les femmes aptes à procréer atteintes d’un adénome hépatocellulaire et qui refusent d’utiliser une contraception non hormonale
24. Utilisation d'un PE ou d'un dispositif médical expérimental dans les 30 jours ou pour un PE dans les 5 demi-vies, l'échéance la plus longue prévalant, précédant la visite de sélection (VSI pour la période DR), ou nécessité de prendre un agent expérimental avant la fin de toutes les évaluations de l’étude programmées
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The incidence and severity of TEAEs, serious TEAE and related TEAEs in the SAD and RD Periods
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| Incidence et sévérité des EIST, des EIST graves et des EIST liés dans les périodes DCU et DR |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
SAD Period: Adverse Events monitored from Screening through to D90. In the event of an ET, all efforts will be made to monitor the subject through the end of the study. At minimum, a safety follow-up phone call will occur within the 4 weeks following the subject’s last treatment.
RD Period: Adverse Events monitored from Screening through to W48. In the event of an ET, all efforts will be made to monitor the subject through the end of the study. At minimum, a safety follow-up phone call will occur within the 4 weeks following the subject’s last treatment. |
Période DCU: Evénements indésirables suivis depuis la sélection jusqu'à J90. En cas d'AP, tous les efforts seront mis en oeuvre pour suivre le patient jusqu'à la fin de l'étude. Au minimum, un appel téléphonique de suivi de sécurité aura lieu dans les 4 semaines suivant le dernier traitement du patient
Période DR: Événements indésirables suivis depuis la sélection jusqu'à S48. En cas d'AP, tous les efforts seront mis en oeuvre pour suivre le patient jusqu'à la fin de l'étude. Au minimum, un appel téléphonique de suivi de sécurité aura lieu dans les 4 semaines suivant le dernier traitement du patient |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| PK parameters of AGL (amylo-α-1,6-glucosidase 4-alpha-glucanotransferase) mRNA and ATX95, including Tmax, Cmax, AUClast, AUCinf, AUCtau (RD Period only), RAUC (RD Period only), Tlast, T1/2, CL, Vss (SAD Period only) |
| Paramètres PK de l'ARNm de l'AGL et d'ATX95, comprenant Tmax, Cmax, AUClast, AUCinf, AUCtau (période DR uniquement), RAUC (période DR uniquement, Tlast, T1/2, CL, Vss (période DCU uniquement) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
SAD Period: AGL mRNA and ATX95 D0, D1, D4, D7, D14, D21 and D28
RD Period: AGL mRNA and ATX95 W0, W1, W2, W8, W9, W10 and W12
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Période DCU: l'ARNm de l'AGL et d'ATX95 aux J0, J1, J4, J7, J14, J21 et J28
Période DR: l'ARNm de l'AGL et d'ATX95 aux W0, W1, W2, W8, W9, W10 et W12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Partie 1 : en ouvert. Partie 2 : randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placébo |
| Part 1 Open-label. Part 2 Randomised, Double-blind, Placebo-controlled |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Italy |
| United Kingdom |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the date of the last protocol-specified visit (including safety follow-up telephone calls in the event of early termination [ET]) for the last subject in the study. |
| La fin de l'étude est définie comme étant la date de la dernière visite spécifiée protocole (y compris les appels téléphoniques de suivi sécurité en cas de d'arrêt prématuré [AP]) pour le dernier patient à l'étude. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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