E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Glycogen Storage Disease Type III (GSD III) |
malattia da accumulo di glicogeno di tipo III (GSD III) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A disease where the body cannot break down glycogen (stored form of glucose). It affects the liver, heart muscle, and skeletal muscle. It is also known as Cori disease or Forbes disease. |
Malattia in cui il corpo non è in grado di metabolizzare il glicogeno (forma depositata del glucosio). Interessa fegato, muscolo cardiaco e muscolo scheletrico. Nota come malattia di Cori o di Forbes. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10053250 |
E.1.2 | Term | Glycogen storage disease type III |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the safety of UX053 in adults with GSD III |
Valutare la sicurezza di UX053 in adulti con GSD III |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Characterize the PK of UX053 in adults with GSD III |
Caratterizzare la PK di UX053 in adulti con GSD III |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Confirmed diagnosis of Glycogen Storage Disease type III (GSD III) (all subtypes) based on pathogenic mutations in the amylo-a-1,6-glucosidase 4-alpha-glucanotransferase (AGL) gene on both alleles or glycogen debranching enzyme (GDE) deficiency based on biopsy of liver, muscle, or fibroblasts 2. History of any of the following: a. Severe hypoglycemia, defined as neuroglycopenia (eg, altered mental status, seizure, dizziness, slurred speech, blurry vision, abnormal behavior, perioral paresthesia, requiring intervention by a caregiver) or blood glucose < 54 mg/dL (3 mmol/L) within the last year b. = 2 incidents of symptomatic hypoglycemia (defined as blood glucose < 70 mg/dL [3.9 mmol/L] if measured at the time of symptoms) within the last year, despite nutrition management c. Ongoing liver injury, defined as alanine aminotransferase (ALT) > 2.5x the upper limit of normal (ULN) within the last year 3. ALT = 5x ULN during the 3 months prior to the Baseline Visit 4. Males or females = 18 years of age 5. After nutrition optimization (if necessary) for subjects in the repeat dose (RD) Period, during the beginning of the Screening Period, willing and able to maintain nutritional intake consistent with the nutrition guidelines based on expert recommendations for the remainder of the study 6. Willing and able to provide access to medical records surrounding medical treatment that occurred prior to enrollment 7. Willing and able to provide written informed consent, or in the case of adult subjects with cognitive limitation, provide written assent (if required) and written informed consent by a legally authorized representative after the nature of the study has been explained and prior to any test procedures or assessments 8. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at Screening (ISV) and be willing to have additional pregnancy tests during the study. Subjects of childbearing potential or fertile males who are sexually active with partners of child-bearing potential must consent to use a highly effective contraceptive method, as described in Appendix 4 of the Protocol, from the Period following the signing of the informed consent through 30 days after last dose of study drug
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1. diagnosi confermata di GSD III (tutti i sottotipi) sulla base di mutazioni patogeniche del gene amilo-a-1,6-glucosidasi 4-alfa-glucanotransferasi (AGL) su entrambi gli alleli o deficit dell'enzima deramificante il glicogeno (GDE) sulla base di biopsia del fegato, del muscolo o dei fibroblasti; 2. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi: a. Grave ipoglicemia, definita come neuroglicopenia (es. stato mentale alterato, crisi convulsive, capogiri, disartria, visione offuscata, comportamento anormale, parestesia periorale, con necessità di intervento di un caregiver) o glucosio nel sangue <54 mg/dl (3 mmol/l) nell’ultimo anno; b. =2 eventi di ipoglicemia sintomatica (definita come glucosio nel sangue <70 mg/dl [3,9 mmol/l] se misurato al momento dell’insorgenza dei sintomi) nell’ultimo anno, nonostante la gestione del regime nutrizionale; c. lesione epatica in corso, definita come alanina aminotransferasi (ALT) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) nell’ultimo anno; 3. ALT =5 volte ULN nei 3 mesi precedenti la Visita basale; 4. pazienti di sesso maschile o femminile di età =18 anni; 5. a seguito dell’ottimizzazione del regime nutrizionale (se necessaria) per i soggetti nel periodo RD, durante l’inizio del periodo di screening (Sezione 7.1), essere disposti e in grado di seguire un apporto nutrizionale secondo le linee guida nutrizionali basate sulle raccomandazioni di un esperto (Tabella 2) per la parte rimanente dello studio; 6. essere disposti e in grado di fornire accesso alle cartelle cliniche relative al trattamento medico ricevuto prima dell’arruolamento; 7. essere disposti e in grado di fornire consenso informato scritto oppure, in caso di soggetti adulti con limitazione cognitiva, fornire assenso scritto (se richiesto) e consenso informato scritto da parte di un rappresentante legale in seguito alla spiegazione della natura dello studio e prima di qualsiasi procedura o valutazione; 8. le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo Screening (VSI) ed essere disposte a sottoporsi ad altri test di gravidanza durante lo studio. I soggetti di sesso femminile in età fertile o di sesso maschile in grado di procreare che sono sessualmente attivi con partner in età fertile devono acconsentire all’utilizzo di un metodo contraccettivo altamente efficace, come descritto nell’Allegato 4, dal periodo successivo alla firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of liver transplant, including hepatocyte cell therapy/transplant, or active listing for liver transplant 2. History of cirrhosis, or presence of any of the following: a. Total bilirubin = 1.3 mg/dL and international normalized ratio (INR) = 1.3 b. Evidence of portal hypertension, including, but not limited to the following symptoms splenomegaly, ascites, thrombocytopenia, esophageal varices, or history of hepatic encephalopathy c. Model for End Stage Liver Disease (MELD) score > 12 3. Current Hepatitis B or C infection or history of chronic Hepatitis B or C infection 4. Severe renal impairment defined as a glomerular filtration rate (GFR) = 29 mL/min 5. Any prior history of hepatocellular carcinoma or presence of liver adenoma > 5 cm at the longest diameter or > 3 cm and = 5 cm in size that has an annual growth rate of = 0.5 cm per year 6. Current or history of malignancies in the 3 years prior to the Screening Visit (ISV for RD) 7. Hospitalizations related to GSD III disease between the Screening (ISV for RD) and Baseline Visit 8. Known history of human immunodeficiency virus infection 9. Presence or history of any hypersensitivity reactions requiring medical evaluation and management (including injection/infusion associated reactions, such as lymphadenopathy) to UX053, its excipients, or any drug products that contain polysorbate or PEG. This may include mRNA-based vaccines that contain PEG or polysorbate 10. Significant cardiac disease, including heart failure with New York Heart Association (NYHA) Function Capacity III or IV or Objective Assessment C or D, unstable angina, or ejection fraction (EF) < 35%, or uncontrolled arrhythmia or resistant hypertension. Asymptomatic cardiomyopathy and left ventricular hypertrophy (LVH) are allowed 11. Presence or history of any co-morbid condition or abnormal labs that, in the view of the Investigator, places the subject’s safety at risk; places the subject at high risk of poor treatment compliance or not completing the study; or would significantly affect the interpretation of study results 12. Poorly controlled diabetes, defined as the presence of any of the following: a. Hemoglobin A1C > 8% b. History of diabetic nephropathy, neuropathy, or retinopathy c. History of diabetic ketoacidosis during the past year 13. Poorly controlled hypothyroidism, based on the judgement of the Investigator or Ultragenyx, whichever is most conservative 14. History of chronic coagulopathy, thrombophilia, or disorder of complement activation 15. Use of concomitant medications that alter PT/INR, including warfarin and direct oral anticoagulants (eg, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban). Patients who receive medications that affect platelet function, such as aspirin or clopidogrel, are allowed, unless they have comorbidities that in the judgment of the Investigator place them at undue risk to participate in the study. 16. Current treatment with long-term immunosuppressive medications. This includes subjects with autoimmune conditions managed with immunosuppressive medications and solid organ transplant recipients. 17. Active tuberculosis requiring treatment in the past 3 years 18. Symptomatic COVID-19 infection 19. History of active alcohol and/or drug abuse that in the Investigator’s assessment would impair the subject’s ability to comply with the protocol
Insufficient space, please refer to the Protocol for other criteria. |
1. anamnesi di trapianti di fegato, inclusi trapianto/terapia cellulare con epatociti o essere in lista di attesa con stato “attivo” per trapianto di fegato; 2. anamnesi di cirrosi o presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni: a. bilirubina totale =1,3 mg/dl e rapporto normalizzato internazionale (INR) =1,3; b. evidenza di ipertensione portale, inclusi a titolo esemplificativo i seguenti sintomi: splenomegalia, ascite, trombocitopenia, varici esofagee o anamnesi di encefalopatia epatica; c. punteggio Model for End Stage Liver Disease (MELD) >12; 3. infezione da epatite B o C in corso o anamnesi di infezione da epatite B o C cronica; 4. grave compromissione renale definita come velocità di filtrazione glomerulare (GFR) =29 ml/min (Levey et al., 2005); 5. qualsiasi precedente anamnesi di carcinoma epatocellulare o presenza di adenoma epatico >5 cm a livello del diametro massimo oppure di dimensione >3 cm e =5 cm con un tasso di crescita annuale di = 0,5 cm all’anno; 6. presenza o anamnesi di neoplasie nei 3 anni precedenti la Visita di screening (VSI per RD); 7. ricoveri ospedalieri correlati alla malattia GSD III tra la Visita di screening (VSI per RD) e la Visita basale; 8. anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana; 9. presenza o anamnesi di qualsiasi reazione di ipersensibilità che richiede valutazione e gestione medica (incluse reazioni associate all’infusione/iniezione, come linfadenopatia) a UX053, ai suoi eccipienti o a qualsiasi prodotto farmaceutico che contiene polisorbato o PEG. Ciò potrebbe includere i vaccini a base di mRNA che contengono PEG o polisorbato; 10. cardiopatia significativa, inclusa insufficienza cardiaca con capacità funzionale III o IV o valutazione obiettiva C o D secondo la New York Heart Association (NYHA), angina instabile o frazione di eiezione (EF) <35% oppure aritmia non controllata o ipertensione resistente (Carey et al., 2018). Cardiomiopatia asintomatica e ipertrofia ventricolare sinistra sono consentite; 11. presenza o anamnesi di condizione concomitante o anomalia di laboratorio che, a parere dello sperimentatore, pone la sicurezza del soggetto a rischio, pone il soggetto ad alto rischio di scarsa aderenza al trattamento o di mancato completamento dello studio o che interferirebbe in modo significativo con l’interpretazione dei risultati dello studio; 12. diabete scarsamente controllato, definito dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti valori: a. emoglobina A1C >8% (Qaseem et al., 2018); b. anamnesi di nefropatia, neuropatia o retinopatia diabetica; b. anamnesi di chetoacidosi diabetica durante l’anno precedente; 13. ipotiroidismo scarsamente controllato, in base al giudizio dello Sperimentatore o di Ultragenyx, a seconda di quale sia il più prudente; 14. anamnesi di coagulopatia cronica, trombofilia o disturbo dell’attivazione del complemento; 15. utilizzo di farmaci concomitanti che alterano PT/INR, inclusi warfarin e anticoagulanti orali diretti (es. rivaroxaban, apixaban ed edoxaban). I pazienti che ricevono farmaci che influiscono sulla funzione piastrinica, come aspirina o clopidogrel, possono partecipare a meno che non siano affetti da comorbidità che, secondo il giudizio dello Sperimentatore, pongano un rischio non necessario sul paziente in caso di partecipazione allo studio; 16. trattamento in corso con farmaci immunosoppressivi a lungo termine. Ciò include soggetti con condizioni autoimmuni gestite con farmaci immunosoppressivi e i riceventi di trapianto di organi solidi;
Spazio insuffiente, fare riferimento al Protocollo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The incidence and severity of TEAEs, serious TEAE and related TEAEs in the SAD and RD Periods
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L’incidenza e la gravità dei TEAE, TEAE seri e TEAE correlati nei periodi SAD e RD. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
SAD Period: Adverse Events monitored from Screening through to D90. In the event of an ET, all efforts will be made to monitor the subject through the end of the study. At minimum, a safety follow-up phone call will occur within the 4 weeks following the subject’s last treatment.
RD Period: Adverse Events monitored from Screening through to W48. In the event of an ET, all efforts will be made to monitor the subject through the end of the study. At minimum, a safety follow-up phone call will occur within the 4 weeks following the subject’s last treatment. |
Periodo SAD: Eventi avversi monitorati dallo Screening fino al G90. In caso di ET, devono essere compiuti tutti gli sforzi per monitorare il soggetto fino alla fine dello studio. Sarà eseguita almeno una telefonata di follow-up di sicurezza entro le 4 settimane successive all’ultimo trattamento del soggetto. Periodo RD: Eventi avversi monitorati dallo Screening fino alla S48. In caso di ET, devono essere compiuti tutti gli sforzi per monitorare il soggetto fino alla fine dello studio. Sarà eseguita almeno una telefonata di follow-up di sicurezza entro le 4 settimane successive all’ultimo trattamento del soggetto. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
PK parameters of AGL (amylo-a-1,6-glucosidase 4-alpha-glucanotransferase) mRNA and ATX95, including Tmax, Cmax, AUClast, AUCinf, AUCtau (RD Period only), RAUC (RD Period only), Tlast, T1/2, CL, Vss (SAD Period only) |
Parametri PK per mRNA AGL (amilo-a-1,6-glucosidasi 4-alfa- glucanotransferasi) e ATX95, compresi Tmax, Cmax, AUClast, AUCinf, AUCtau (solo Periodo RD), RAUC (solo Periodo RD), Tlast, T1/2, CL, Vss (solo Periodo SAD) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
SAD Period: AGL mRNA and ATX95 D0, D1, D4, D7, D14, D21 and D28 RD Period: AGL mRNA and ATX95 W0, W1, W2, W8, W9, W10 and W12
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Periodo SAD: mRNA AGL e ATX95 G0, G1, G4, G7, G14, G21 e G28 Periodo RD: mRNA AGL e ATX95 S0, S1, S2, S8, S9, S10 e S12 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Parte 1 in aperto. Parte 2 randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo |
Part 1 Open-label. Part 2 Randomised, Double-blind, Placebo-controlled |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
United States |
France |
Germany |
Italy |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study is defined as the date of the last protocol-specified visit (including safety follow-up telephone calls in the event of early termination [ET]) for the last subject in the study. |
La fine dello studio è definita come data dell’ultima visita specificata nel protocollo (comprese le telefonate di follow-up di sicurezza in caso di interruzione anticipata [ET]) per l’ultimo soggetto nello studio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |