| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypereosinophilic syndrome (HES) |
| Síndrome hipereosinofílico (SHE) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hypereosinophilic syndrome |
| Síndrome hipereosinofílico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048643 |
| E.1.2 | Term | Hypereosinophilic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of mepolizumab SC given every 4 weeks in participants aged 6 to 17 years with HES |
| Evaluar la eficacia de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas en participantes de 6 a 17 años de edad con síndrome hipereosinofílico (SHE) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the effect of mepolizumab SC given every 4 weeks on the change in OCS dose in participants aged 6 to 17 years with HES that are taking OCS at baseline;
- To assess the effect of mepolizumab SC given every 4 weeks on the change in OCS dose in participants aged 6 to 17 years with HES;
- To assess the efficacy of mepolizumab SC given every 4 weeks on fatigue in participants aged 12 to 17 years with HES;
- To evaluate the immunogenicity of mepolizumab SC given every 4 weeks in participants aged 6 to 17 years with HES;
- To assess the effect of long-term use of mepolizumab SC on a PD marker in participants aged 6 to 17 years with HES;
- To assess the PK of mepolizumab SC in participants aged 6 to 17 years with HES |
- Evaluar el efecto de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas respecto del cambio en la dosis de corticoesteroides orales (CSO) en participantes de 6 a 17 años de edad con SHE que tomaban CSO en el periodo inicial;
- Evaluar el efecto de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas respecto del cambio en la dosis de CSO en participantes de 6 a 17 años de edad con SHE;
- Evaluar la eficacia de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas con respecto a la fatiga en participantes de 12 a 17 años de edad con SHE;
- Evaluar la inmunogenicidad de mepolizumab SC administrado cada 4 semanas en participantes de 6 a 17 años de edad con SHE;
- Evaluar el efecto del uso a largo plazo de mepolizumab SC sobre un marcador farmacodinámico (FD) en participantes de 6 a 17 años de edad con SHE;
- Evaluar la farmacocinética (FC) de mepolizumab SC en participantes de 6 a 17 años de edad con SHE |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Optional genetics analysis component assessment |
| Evaluación opcional de los componentes del análisis genético |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age:
1. Participant must be aged 6 to 17 years inclusive, at Screening (Visit 1);
Type of Participant and Disease Characteristics:
2. Participants who have been diagnosed with HES for at least 6 months prior to enrolment (Visit 2);
3. A history of 2 or more HES flares within the past 12 months prior to Screening (Visit 1);
4. Participants must have blood eosinophil count ≥1000 cells/μL present at Screening;
5. Participants must be on a stable dose of HES therapy for the 4 weeks prior to the first dose of mepolizumab (Visit 2);
Sex and Contraceptive/Barrier Requirements:
6. Male and/or female [(according to their reproductive organs and functions assigned by chromosomal complement)] [FDA, 2016].
• Contraception and barriers as well as pregnancy testing is required as appropriate for the age and sexual activity of paediatric participants and as required by local regulations.
A female participant is eligible to participate if she is either:
• Premenarcheal or
• Not pregnant as confirmed by a negative urine (or serum if required by local regulations) human chorionic gonadotrophin [hCG] test if of reproductive potential.
Females of childbearing potential must commit to consistent and correct use of an acceptable method of contraception (see Section 10.4, Appendix 4 of the study protocol) for the duration of the trial and 16 weeks after the last dose of investigational product. A urine pregnancy test is required of females of childbearing potential.
Informed Consent and Assent
7. The investigator, or a person designated by the investigator, will obtain written informed consent from each study participant’s (legal guardian as defined in Section 10.1.3 of the study protocol) and the participant’s assent, when applicable, before any study-specific activity is performed (unless a waiver of informed consent has been granted by an Institutional Review Board [IRB]/Ethics Committee [EC]). All legal guardians should be fully informed, and participants should be informed to the fullest extent possible, about the study in language and terms they are able to understand.
8. The participant capable of providing signed and dated written assent signs and dates a written assent form (age appropriate) and the parent/guardian signs and dates a written informed consent form (ICF) for study participation prior to the initiation of any study-related activities.
Other
9. A legal guardian or primary caregiver must be available to help the study-site personnel ensure follow-up; support the participant to attended assessment days according to the SoA (e.g., able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures); consistently and consecutively be available to provide information on the participant using the rating scales during the scheduled study visits; accurately and reliably dispense study intervention as directed. |
Edad:
1. El participante debe tener entre 6 y 17 años de edad inclusive en la selección (visita 1);
Tipo de participante y características de la enfermedad:
2. Participantes que han sido diagnosticados con SHE al menos 6 meses antes de la inscripción (visita 2);
3. Antecedentes de 2 o más exacerbaciones de SHE en los 12 meses previos a la selección (visita 1);
4. Los participantes deben tener un recuento de eosinófilos en sangre ≥1000 células/μL en la selección;
5. No se podrá modificar la dosis del tratamiento para SHE en las 4 semanas previas a la primera dosis de mepolizumab (visita 2);
Requisitos de sexo y de anticonceptivos y métodos de barrera:
6. Sexo masculino o femenino [(según sus órganos y funciones reproductivas asignados por el complemento cromosómico)] [FDA, 2016].
• Se requiere el uso de anticonceptivos y métodos de barrera, así como la realización de pruebas de embarazo, según corresponda para la edad y la actividad sexual de los participantes pediátricos y según lo exija la normativa local.
Una participante es elegible para participar si:
• Está en etapa premenárquica o
• No está embarazada de acuerdo a una prueba de gonadotropina coriónica humana [hCG] en orina (o suero, si lo exigen las normativas locales) con resultado negativo, en caso de que pueda quedar embarazada.
Las participantes con posibilidad de quedar embarazadas deben comprometerse a usar de manera constante y correcta un método anticonceptivo aceptable (consulte la sección 10.4, anexo 4 del protocolo del estudio) durante el ensayo y hasta 16 semanas después de la última dosis del producto en fase de investigación. Es necesario realizarles pruebas de embarazo en orina a las participantes con posibilidad de quedar embarazadas.
Consentimiento informado y asentimiento
7. El investigador, o una persona designada por el investigador, obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada participante del estudio (el tutor legal, según se define en la sección 10.1.3 del protocolo del estudio) y el asentimiento del participante, cuando corresponda, antes de que se realice cualquier actividad específica del estudio (a menos que un consejo de revisión institucional [IRB] o un comité de ética [EC] haya otorgado una exención del consentimiento informado). Todos los tutores legales deben ser debidamente informados acerca del estudio en un lenguaje y con términos que puedan entender, y se debe explicar dicha información de la mejor manera posible a los participantes.
8. El participante tendrá que firmar y fechar un formulario de asentimiento (apropiado a su edad), si está capacitado para hacerlo, y el padre, la madre o el tutor tendrán que firmar y fechar un formulario de consentimiento informado (FCI) para acceder a participar en el estudio antes del inicio de cualquier actividad relacionada con el estudio.
Otros
9. Se debe disponer de un tutor legal o de un cuidador principal que ayude al personal del centro de estudio a garantizar el seguimiento; que apoye a los participantes para que asistan los días de evaluación de acuerdo con el Programa de evaluaciones (SoA) (p. ej., que puedan cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, los análisis de laboratorio y otras actividades del estudio); que esté disponible de manera constante y consecutiva para proporcionar información sobre el participante utilizando las escalas de valoración durante las visitas programadas del estudio; y que asigne la intervención del estudio de manera precisa y fiable, según lo indicado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Medical Conditions:
1. Life-threatening HES or life-threatening HES co-morbidities: Imminently lifethreatening HES disease severity such that (a) likelihood of death is high unless the course of the disease is interrupted within 12 weeks prior to Visit 2 (b) likelihood of severe deterioration of HES is high unless immediate therapeutic intervention is provided.
2. Other concurrent medical conditions that may affect the participant’s safety: Participants who have known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, haematological, respiratory, or any other system abnormalities that are not associated with HES and are uncontrolled with standard treatment.
3. Eosinophilia of unknown significance.
4. FIP1L1-PDGFRα (F/P) Status: Participants who test positive for F/P.
5. Clinical diagnosis of EGPA.
6. Infection:
• Participants with chronic or ongoing active infections requiring systemic treatment, as well as participants who have experienced clinically significant infections due to viruses, bacteria, and fungi within 4 weeks prior to enrolment (Visit 2).
• Participants with a pre-existing parasitic infestation within 6 months prior to enrolment (Visit 2).
7. Participants with a known immunodeficiency (e.g., HIV), other than that explained by the use of OCS or other therapy taken for HES.
8. Participants with documented history of any clinically significant cardiac damage prior to Screening (Visit 1) that, in the opinion of the investigator, would impact the participant’s participation during the study.
9. Malignancy:
• Participants with a history of or current lymphoma.
• Participants with current malignancy or previous history of cancer in remission for less than 12 months prior to Screening (Visit 1). Participants that had localised carcinoma (i.e., basal or squamous cell) of the skin that was resected for cure will not be excluded.
10. Participants who are not responsive to OCS based on clinical response or blood eosinophil counts.
Prior/Concomitant Therapy:
11. Participants who have previously received mepolizumab in the 4 months prior to enrolment (Visit 2).
12. Participants receiving any of the following:
• IV or SC corticosteroids in the 4-week period prior to enrolment (Visit 2).
• Any other monoclonal antibodies within 30 days or 5 half-lives, whichever is longer, of enrolment (Visit 2).
Other investigational product/clinical study:
13. Participants who have received treatment with an investigational agent (biologic or non-biologic) within the past 30 days or 5 drug half-lives, whichever is longer, prior to enrolment (Visit 2). The term “investigational” applies to any drug not approved for sale in the country in which it is being used or investigational formulations of marketed products.
14. Use of candidate COVID-19 vaccines that have not received limited, accelerated, or full authorisation/approval, and are only in use as part of a clinical trial.
15. Participants who are currently participating in any other interventional clinical study.
Contraindications:
16. Participants with any history of hypersensitivity to any monoclonal antibody (including mepolizumab).
Other Exclusions:
17. 12-lead ECG finding:
For all participants:
• An abnormal ECG finding from the 12-lead ECG conducted at Visit 1 if considered to be clinically significant and would impact the participant’s participation during the study based on the evaluation of the investigator.
For participants aged 6 to 11 years:
• QT interval corrected using Fridericia’s formula (QTcF) > 450 msec.
• Left bundle branch block.
For participant aged 12 to 17 years:
• QTcF > 450 msec or QT interval corrected for heart rate (QTc) > 480 msec in participants with bundle branch block.
18. Liver abnormality/disease.
19. Other laboratory abnormalities. |
Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:
Afecciones:
1. SHE o comorbilidades del SHE potencialmente mortales: la gravedad de la enfermedad por SHE supone un riesgo inminente de muerte, hasta tal punto que (a) la probabilidad de muerte es alta, a menos que se interrumpa el curso de la enfermedad en las 12 semanas previas a la visita 2 (b) la probabilidad de un deterioro grave del SHE es alta a menos que se proporcione una intervención terapéutica inmediata.
2. Otras afecciones concurrentes que pueden afectar la seguridad del participante: participantes que tengan anomalías endocrinas, autoinmunitarias, metabólicas, neurológicas, renales, gastrointestinales, hepáticas, hematológicas y respiratorias, entre otras, conocidas, preexistentes y de importancia clínica que no estén asociadas con SHE y que no estén controladas con el tratamiento habitual.
3. Eosinofilia de importancia clínica desconocida.
4. Estado de FIP1L1-PDGFRα (F/P): participantes que den positivo en F/P.
5. Diagnóstico clínico de granulomatosis eosinófila con polivasculitis (GEPV).
6. Infección:
• Participantes con infecciones activas crónicas o en curso que requieran tratamiento sistémico, así como participantes que hayan experimentado infecciones de importancia clínica debido a virus, bacterias y hongos en las 4 semanas previas a la inscripción (visita 2).
• Participantes con una parasitosis preexistente en los 6 meses previos a la inscripción (visita 2).
7. Participantes con inmunodeficiencia conocida (p. ej., VIH) que no se atribuya al uso de CSO u otros tratamientos recibidos para el SHE.
8. Participantes con antecedentes documentados de cualquier daño cardíaco de importancia clínica previos a la selección (visita 1) que, según la opinión del investigador, afectarían la participación del participante durante el estudio.
9. Neoplasias malignas:
• Participantes con presencia o antecedentes de linfoma.
• Participantes con neoplasia maligna o con antecedentes de cáncer en remisión hasta menos de 12 meses antes de la selección (visita 1). No se excluirá a los participantes que tuvieron un carcinoma localizado (es decir, basocelular o espinocelular) en la piel que se extirpó para el tratamiento.
10. Participantes que no respondan a los CSO según la respuesta clínica o los recuentos de eosinófilos en sangre.
Tratamiento previo o concomitante:
11. Participantes que hayan recibido mepolizumab en los 4 meses previos a la inscripción (visita 2).
12. Participantes que reciban cualquiera de estos tratamientos:
• Corticosteroides por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC) en el período de cuatro semanas previo a la inscripción (visita 2).
• Cualquier otro anticuerpo monoclonal en los 30 días o 5 semividas (el que sea más largo) previos a la inscripción (visita 2).
Otro producto en fase de investigación o estudio clínico:
13. Participantes que hayan recibido tratamiento con un producto en fase de investigación (biológico o no biológico) en los 30 últimos días o 5 semividas del fármaco (el que sea más largo) previos a la inscripción (visita 2). El término "en fase de investigación" se aplica a cualquier fármaco no aprobado para la venta en el país en el que se utiliza o a las formulaciones experimentales de productos comercializados.
14. Uso de vacunas experimentales contra la COVID-19 que no han recibido una autorización o aprobación limitada, acelerada o total y que solo se utilizan como parte de un ensayo clínico.
15. Participantes que actualmente participan en cualquier otro estudio clínico de intervención.
Contraindicaciones:
16. Participantes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquier anticuerpo monoclonal (incluido el mepolizumab).
Otras exclusiones:
17. Hallazgos de un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones:
Para todos los participantes:
• Un hallazgo anómalo en el ECG de 12 derivaciones realizado en la visita 1, si se considera que es clínicamente significativo y que afectaría la participación del participante durante el estudio según la evaluación del investigador.
Para los participantes de entre 6 y 11 años:
• Intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms.
• Bloqueo de rama izquierda.
Para los participantes de entre 12 y 17 años:
• QTcF >450 ms o intervalo QT corregido según frecuencia cardíaca (QTc) >480 ms. en participantes con bloqueo de rama
18. Anomalía o enfermedad hepática.
19. Otras anomalías analíticas. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Frequency of HES flares over the 52-week study treatment period |
| Frecuencia de exacerbaciones de SHE durante el período de tratamiento del estudio de 52 semanas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over the 52-week study treatment period |
| Durante el período de tratamiento del estudio de 52 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in the mean daily OCS dose (prednisone/prednisolone or equivalent) from Weeks 0 to 4 to Weeks 48 to 52;
• Reduction of ≥50% in mean daily OCS dose (prednisone/prednisolone or equivalent) from Weeks 0 to 4 compared with Weeks 48 to 52;
• Achieving a mean daily OCS dose (prednisone/prednisolone or equivalent) of ≤7.5 mg during Weeks 48 to 52;
• Change from baseline in fatigue severity based on weekly average score of BFI item 3 (worst level of fatigue during past 24 hours) for Week 52;
• Occurrence of ADA and NAb;
• Ratio to baseline in absolute blood eosinophil count at discrete time points during the 52-week study treatment period;
• Mepolizumab plasma concentration at discrete time points during the 52-week study treatment period |
• Cambio en la dosis diaria promedio de CSO (prednisona/prednisolona o equivalente) desde las semanas 0 a 4 hasta las semanas 48 a 52;
• Reducción de ≥50 % en la dosis diaria promedio de CSO (prednisona/prednisolona o equivalente) de las semanas 0 a 4 en comparación con las semanas 48 a 52;
• Alcanzar una dosis diaria promedio de CSO (prednisona/prednisolona o equivalente) de ≤7,5 mg durante las semanas 48 a 52;
• Cambio respecto del valor de referencia en la gravedad de la fatiga según la calificación promedio semanal del punto 3 (peor nivel de fatiga durante las últimas 24 horas) del Inventario breve sobre la fatiga (IBF) para la semana 52;
• Aparición de anticuerpos contra el fármaco (ADA) y anticuerpos neutralizantes (NAb);
• Proporción con respecto al valor de referencia en el recuento absoluto de eosinófilos en sangre en momentos específicos durante el período de tratamiento del estudio de 52 semanas;
• Concentración plasmática de mepolizumab en momentos específicos durante el período de tratamiento del estudio de 52 semanas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As specified within the list of endpoints |
| Tal como se especifica en la lista de criterios de valoración |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity and optional pharmacogenetic |
| Inmunogenicidad y farmacogenética opcional |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Israel |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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