| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated/fulminant acute myocarditis |
| Miocarditis aguda complicada/fulminante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe cardiac inflammation |
| Inflamación cardíaca grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000932 |
| E.1.2 | Term | Acute myocarditis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate a reduction in the rate of the primary composite endpoint on patients treated with pulsed corticosteroid therapy vs. standard therapy and maximal supportive care. |
| El objetivo primario es demostrar una reducción de la tasa del composite endpoint primario en los pacientes tratados con terapia de corticosteroides en altas dosis vs. terapia estándar y la máxima terapia de apoyo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The main secondary objectives are to demonstrate a reduction in the rate of the main secondary composite endpoint on patients treated pulsed corticosteroid therapy vs. standard therapy and maximal supportive care.
For all other secondary endpoints, the aim is to assess the superiority of pulsed corticosteroid therapy vs. placebo on top of standard therapy and maximal supportive care. |
El principal objetivo secundario es demostrar una reducción de la tasa del principal composite endpoint en los pacientes tratados con terapia de corticosteroides a altas dosis vs. terapia estándar y la máxima terapia de apoyo.
Para todos los demás endpoints secundarios, el objetivo es evaluar la superioridad del tratamiento con corticosteroides a altas dosis vs. placebo, además del tratamiento estándar y la máxima terapia de apoyo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Sub-study of inflammatory circulatory biomarkers included in the Single blind randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of high dose pulse intravenous corticosteroid therapy to treat patients with complicated/fulminant acute myocarditis (MYTHS) |
Sub-estudio de biomarcadores circulatorios de inflamación incluido en el Estudio aleatorizado, simple ciego, para demostrar la seguridad y la
eficacia de la terapia corticosteroidea a altas dosis para tratar pacientes
con miocarditis aguda complicada/fulminante |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 18 years or older and below 70 years (18-69 years)
- Acute HF with clinically suspected acute myocarditis based on an Nterminal pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) concentration of 1600 pg/mL or more or a B-type natriuretic peptide (BNP) concentration of 400 pg/mL or more;
- Left ventricular ejection fraction (LVEF)<41% and left ventricular end diastolic diameter (LV-EDD)<56 mm (parasternal long-axis view) on echocardiogram;
- Increased troponin (3x upper reference limit [URL]) at the time of randomization;
- Clinical onset of cardiac symptoms within 3 weeks from randomization;
- Excluded coronary artery disease by coronary angiogram in subjects
>=46 years of age, in case myocarditis is not histologically proven;
- Randomization within 72 hours from hospital admission. |
- Edad de 18 años o más, y menos de 70 años (18-69 años)
- Insuficiencia cardíaca aguda con sospecha clínica de miocarditis aguda basada en una concentración de la porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) igual o superior a 1600 pg/mL o una concentración de péptido natriurético tipo B (BNP) igual o superior a 400 pg/mL;
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <41% y diámetro telediastólico (DTDVI) <56 mm (vista paraesternal de eje largo) en el ecocardiograma;
- Aumento de la troponina (3 veces el límite superior de referencia) en el momento de la aleatorización;
- Aparición clínica de síntomas cardíacos en las 3 semanas siguientes a la aleatorización;
- Enfermedad arterial coronaria excluida mediante angiograma coronario en sujetos >= 46 años de edad, en caso de que la miocarditis no esté histológicamente probada;
- Aleatorización dentro de las 72 horas siguientes al ingreso en el hospital. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known systemic autoimmune disorder or other conditions at the time of randomization where immunosuppression is assumed useful. Patients in whom a systemic autoimmune disorder will be diagnosed during hospitalization will be included in the study if randomized, including patients with a diagnosis of cardiac sarcoidosis or GCM). Both patients included in the corticosteroids-treatment arm or in the placebotreatment arm can receive the standard immunosuppressive therapy
used in the center since the diagnosis;
- Patients already on oral/IV chronic corticosteroid therapy or other chronic immunosuppressive therapies (colchicine or nonsteroidal antiinflammatory drugs [NSAIDs] are not considered immunosuppressive drugs);
- Contraindication to corticosteroids, including allergies to this medication and its excipients;
- Patients with peripheral eosinophilia (Eosinophil count >7% of the leukocytes) or known hypereosinophilic syndrome at the time of randomization. Patients in whom eosinophilic myocarditis will be diagnosed on EMB will be included in the study if already randomized. Both patients included in the corticosteroids-treatment arm or in the placebo-treatment arm can receive the standard immunosuppressive therapy used in the center since the diagnosis;
- Myocarditis associated with the ongoing administration of anti-cancer immune checkpoint inhibitor (ICI) agents;
- Previously known chronic cardiac disease (i.e., previous cardiomyopathy);
- Evidence of active bacterial or fungal infectious disease (presence of fever or increased C-reactive protein are not considered exclusion criteria), or suspected bacterial/fungal infection associated with increased levels of procalcitonin (cut-off >10 ng/mL), if the laboratory exam is available in the center;
- Known chronic infective disease, such as HIV infection or tuberculosis;
- Cardiac arrest before randomization or occurrence of out-of-hospital cardiac arrest;
- t-MCS instituted more than 48 hours before randomization;
- Patients clinically judged too sick to initiate t-MCS (i.e., irreversible multiorgan failure);
- Echocardiographic presence of images suggestive of other cardiac diseases (i.e. endocarditis)
- Participants involved in another clinical trial;
- Pregnant women (known pregnancy) or POSITIVE human chorionic gonadotropin (HCG) test measures (urine/blood) for women of 18-50 years of age.
- Any other significant disease with expected life expectancy <12 months or disorder which, in the opinion of the Investigator, may either put the participants at risk because of participation in the trial, or may influence the result of the trial, or the participant's ability to participate in the trial. |
- Trastorno autoinmune sistémico conocido u otras afecciones en el momento de la aleatorización en las que se supone que la inmunosupresión es útil. Los pacientes en los que se diagnostique un trastorno autoinmune sistémico durante la hospitalización se incluirán en el estudio si ya están aleatorizados, incluidos los pacientes con diagnóstico de sarcoidosis cardíaca o miocarditis de células gigantes. Tanto los pacientes incluidos en el brazo de tratamiento con corticoides como en el brazo de tratamiento con placebo pueden recibir la terapia inmunosupresora estándar utilizada en el centro desde el diagnóstico;
- Los pacientes que ya estén recibiendo un tratamiento crónico con corticosteroides orales/IV u otras terapias inmunosupresoras crónicas (la colchicina o los antiinflamatorios no esteroideos [AINE] no se consideran medicamentos inmunosupresores);
- Contraindicación a los corticosteroides, incluidas las alergias a este medicamento y a sus excipientes;
- Pacientes con eosinofilia periférica (recuento de eosinófilos >7% de los leucocitos) o síndrome hipereosinofílico conocido en el momento de la aleatorización. Los pacientes en los que se diagnostique una miocarditis eosinofílica en la BEM serán incluidos en el estudio si ya han sido aleatorizados. Tanto los pacientes incluidos en el brazo de tratamiento con corticoides como en el brazo de tratamiento con placebo pueden recibir el tratamiento inmunosupresor estándar utilizado en el centro desde el diagnóstico;
- Miocarditis asociada a la administración en curso de agentes inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) contra el cáncer;
- Enfermedad cardíaca crónica previamente conocida (es decir, miocardiopatía previa);
- Evidencia de enfermedad infecciosa bacteriana o fúngica activa (la presencia de fiebre o el aumento de la proteína C reactiva no se consideran criterios de exclusión), o sospecha de infección bacteriana/fúngica asociada a un aumento de los niveles de procalcitonina (punto de corte >10 ng/mL), si la prueba de laboratorio está disponible en el centro;
- Enfermedad infecciosa crónica diagnosticada, como infección por VIH o tuberculosis;
- Paro cardíaco antes de la aleatorización o aparición de un paro cardíaco extrahospitalario;
- Soporte circulatorio mediante asistencia ventricular percutánea instituido más de 48 horas antes de la aleatorización;
- Pacientes clínicamente considerados demasiado enfermos para iniciar el soporte circulatorio mediante asistencia ventricular percutánea (es decir, fallo multiorgánico irreversible);
- Presencia de imágenes ecocardiográficas sugestivas de otras enfermedades cardíacas (por ejemplo, endocarditis)
- Participantes involucrados en otro ensayo clínico;
- Mujeres embarazadas (embarazo conocido) o mediciones positivas de la prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) (orina/sangre) para mujeres de 18 a 50 años de edad.
- Cualquier otra enfermedad significativa con una esperanza de vida prevista <12 meses o trastorno que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo a los participantes debido a su participación en el ensayo, o pueda influir en el resultado del mismo, o en la capacidad del participante para participar en él. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The Primary composite endpoint is defined as the time from randomization to the first event occurring within 6 months among: (1) all-cause death, or (2) HTx, or (3) long-term LVAD implant, or (4) need for an upgrading of the t-MCS, or (5) a ventricular tachycardia
(VT)/fibrillation (VF) treated with direct current (DC) shock (excluding VT/VF in patients on t-MCS other than IABP), or (6) first rehospitalization due to HF or ventricular arrhythmias, or advanced AV block. |
| El composite endpoint se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer acontecimiento que se produzca en un plazo de 6 meses, entre los siguientes: (1) muerte debida a cualquier causa, o (2) trasplante cardíaco, o (3) implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda de larga duración, o (4) necesidad de una mejora del soporte circulatorio mediante asistencia ventricular percutánea, o (5) una taquicardia ventricular (TV)/fibrilación (FV) tratada mediante cardioversion (excluyendo la TV/FV en pacientes con soporte circulatorio mediante asistencia ventricular percutánea que no sea balón intraaórtico de contrapulsación), o (6) primera rehospitalización debido a IC o arritmias ventriculares, o bloqueo AV avanzado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The main secondary composite endpoint is defined as the time from randomization to the first event occurring within 6 months among: (1) all-cause death or (2) HTx or (3) long-term LVAD implant or (4) first rehospitalization due to HF or ventricular arrhythmias, or advanced AV block.
2. Mortality: time from randomization to all-cause death within 6 months.
3. In-hospital composite endpoint is defined as the proportion of patients who experience at least one of the following events during index hospitalization: (1) all-cause death, or (2) HTx, or (3) long-term LVAD implant, or (4) need for an upgrading of the t-MCS, or (5) a VT/VF treated with DC shock (excluding VT/VF in patients on t-MCS other than IABP).
4. Number of days on t-MCS from randomization.
5. Number of days in ICU from randomization.
6. Increase in LVEF on echocardiogram after 5 days from randomization (ECHO clips will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).
7. Relative reduction of troponin levels after 5 days from randomization (ratio of troponin level/local troponin URL).
8. Reduction in heart rate (HR) on ECG after 3 days from randomization (ECG recorded at the hour of initial randomization - ECGs will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).
9. Proportion of patients with LVEF<55% AND/OR LV dilation on 6- month cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) (CMRI clips will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).
10. Proportion of patients with LVEF<55% on 6-month CMRI (CMRI clips will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).
11. Proportion of patients with LV dilation on 6-month CMRI (CMRI clips will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).; The following safety endpoints will be compared between the two treatment arms on
the "safety population" (see next paragraph):
* Incidence of serious infections (see specific definition applied for the current trial) within 6 months;
* Incidence of infections needing an IV therapy, excluding prophylactic antibiotic therapy within 6 months;
*Incidence of upper gastrointestinal bleeding needing therapeutic endoscopy to achieve acute hemostasis.
*Acute psychosis leading to the use of neuroleptic agents:
* Incidence of critical illness myopathy or/and polyneuropathy (CIM/CIP);
* Incidence of aseptic necrosis of femoral and humeral heads;
* Incidence of stroke;
* Incidence of need for pace-maker (both temporary and permanent);
* Incidence of need for pericardiocentesis;
* Incidence of need for mechanical ventilation after randomization;
* Incidence of need for continuous venovenous hemofiltration (CVVH).
* Incidence of bleeding requiring =5 units of blood or packed red blood cells. |
1. El principal composite endpoint se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento que se produzca en un plazo de 6 meses entre: (1) muerte por debida a cualquier causa, o (2) trasplante cardíaco, o (3) implante de dispositivo de asistencia ventricular izquierda de larga duración, o (4) primera rehospitalización por IC o arritmias ventriculares, o bloqueo AV avanzado.
2. Mortalidad: tiempo desde la aleatorización hasta la muerte debida a cualquier causa en un plazo de 6 meses.
3. El composite endpoint intrahospitalario se define como la proporción de pacientes que experimentan al menos uno de los siguientes eventos durante la hospitalización índice: (1) muerte debida a cualquier causa, o (2) trasplante cardíaco, o (3) implante de DAVI de larga duración, o (4) necesidad de una mejora del soporte circulatorio mediante asistencia ventricular percutánea, o (5) una TV/FV tratada mediante cardioversion (excluyendo la TV/FV en pacientes con soporte circulatorio mediante asistencia ventricular percutánea que no sea balón intraaórtico de contrapulsación).
4. Número de días con soporte circulatorio mediante asistencia ventricular percutánea desde la aleatorización.
5. Número de días en la UCI desde la aleatorización.
6. Aumento de la FEVI en el ecocardiograma después de 5 días desde la aleatorización (las imágenes de los ecocardiogramas serán revisadas centralmente de forma ciega por los revisores).
7. Reducción relativa de los niveles de troponina después de 5 días desde la aleatorización (relación entre los niveles de troponina/límite superior normal local de troponina).
8. Reducción de la frecuencia cardíaca (FC) en el ECG después de 3 días desde la aleatorización (ECG registrado a la hora de la aleatorización inicial - los ECG serán revisados centralmente de forma ciega por los revisores).
9. Proporción de pacientes con FEVI<55% Y/O dilatación del VI en la resonancia magnética cardíaca (RMC) a los 6 meses (las imágenes de RMC serán revisadas centralmente de forma ciega por los revisores).
10. Proporción de pacientes con FEVI<55% en la RMC a los 6 meses (las imágenes de RMC serán revisadas centralmente de forma ciega por los revisores).
11. Los siguientes criterios de valoración de la seguridad se compararán entre los dos brazos de tratamiento en una "población de evaluación de la seguridad" o población de seguridad (véanse los siguientes párrafos):
* Incidencia de infecciones graves (véase la definición específica aplicada para el presente ensayo) en un plazo de 6 meses;
* Incidencia de infecciones que necesiten una terapia intravenosa, excluyendo la terapia antibiótica profiláctica en un plazo de 6 meses;
*Incidencia de hemorragia gastrointestinal superior que necesite endoscopia terapéutica para lograr la hemostasia aguda.
*Psicosis aguda que conlleva el uso de agentes neurolépticos:
*Incidencia de miopatía o/y polineuropatía por enfermedad crítica (CIM/CIP);
* Incidencia de necrosis aséptica de las cabezas femoral y humeral;
* Incidencia de ictus;
* Incidencia de necesidad de marcapasos (tanto temporal como permanente);
* Incidencia de necesidad de pericardiocentesis;
* Incidencia de necesidad de ventilación mecánica después de la aleatorización;
* Incidencia de necesidad de hemofiltración venovenosa continua (CVVH).
* Incidencia de hemorragias que requieran >=5 unidades de sangre o concentrados de hematíes. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months; 6 months |
| 6 meses; 6 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| United States |
| Finland |
| France |
| Sweden |
| Spain |
| Italy |
| Belgium |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 3 months after LPLV |
| 3 meses después de LPLV |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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