| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Complicated/fulminant acute myocarditis |
| Miocardite acuta complicata/fulminante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe cardiac inflammation |
| Infiammazione cardiaca grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000932 |
| E.1.2 | Term | Acute myocarditis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to demonstrate a reduction in the rate of the primary composite endpoint on patients treated with pulsed corticosteroid therapy vs. standard therapy and maximal supportive care. |
| L'obiettivo primario è quello di dimostrare una riduzione dell’incidenza dell’endpoint composito primario nei pazienti trattati con terapia corticosteroide in boli rispetto alla terapia standard e alla massima terapia di supporto. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The main secondary objectives are to demonstrate a reduction in the rate of the main secondary composite endpoint on patients treated pulsed corticosteroid therapy vs. standard therapy and maximal supportive care.
For all other secondary endpoints, the aim is to assess the superiority of pulsed corticosteroid therapy vs. placebo on top of standard therapy and maximal supportive care. |
Il principale obiettivo secondario è dimostrare la riduzione dell’incidenza dell’endpoint composito secondario nei pazienti trattati con la terapia corticosteroide in boli rispetto alla terapia standard e alla massima terapia di supporto.
Per tutti gli altri endpoint secondari, l'obiettivo è quello di valutare la superiorità della terapia con corticosteroidi rispetto al placebo in aggiunta alla terapia standard e alla massima terapia di supporto. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 18 years or older and below 70 years (18-69 years)
- Acute HF with clinically suspected acute myocarditis based on an N-terminal pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) concentration of 1600 pg/mL or more or a B-type natriuretic peptide (BNP) concentration of 400 pg/mL or more;
- Left ventricular ejection fraction (LVEF)<41% and left ventricular end diastolic diameter (LV-EDD)<56 mm (parasternal long-axis view) on echocardiogram;
- Increased troponin (3x upper reference limit [URL]) at the time of randomization;
- Clinical onset of cardiac symptoms within 3 weeks from randomization;
- Excluded coronary artery disease by coronary angiogram in subjects =46 years of age, in case myocarditis is not histologically proven;
- Randomization within 72 hours from hospital admission. |
- Età pari o superiore a 18 anni e inferiore ai 70 anni (18-69 anni);
- Scompenso cardiaco acuto con sospetto clinico di miocardite acuta basata sulla concentrazione del “N-terminal pro–B-type natriuretic peptide” (NT-proBNP) pari o maggiore di 1600 pg/mL oppure alla concentrazione del “B-type natriuretic peptide” (BNP) pari o maggiore di 400 pg/mL;
- FE del VS <41% e il diametro telediastolico (DTD) <56 mm (misurazione in parasternale asse lungo) all’ecocardiogramma;
- Aumento della troponina (almeno 3 volte il limite superiore di riferimento) al momento della randomizzazione;
- Esordio clinico dei sintomi cardiaci entro 3 settimane dalla randomizzazione;
- Esclusione di malattia coronarica alla coronarografia in soggetti con età = 46 anni, nei casi di miocardite non dimostrata istologicamente;
- Randomizzazione entro 72 ore dal ricovero ospedaliero. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known systemic autoimmune disorder at the time of randomization where corticosteroids are assumed useful. Patients in whom a systemic autoimmune disorder will be diagnosed during hospitalization will be included in the study if randomized, including patients with a diagnosis of cardiac sarcoidosis or GCM). Both patients included in the corticosteroids-treatment arm or in the placebo-treatment arm can receive the standard immunosuppressive therapy used in the center since the diagnosis;
- Patients already on oral/IV chronic corticosteroid therapy or other chronic immunosuppressive therapies (colchicine or nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs] are not considered immunosuppressive drugs);
- Patients with peripheral eosinophilia (Eosinophil count >7% of the leukocytes) or known hypereosinophilic syndrome at the time of randomization. Patients in whom eosinophilic myocarditis will be diagnosed on EMB will be included in the study if already randomized. Both patients included in the corticosteroids-treatment arm or in the placebo-treatment arm can receive the standard immunosuppressive therapy used in the center since the diagnosis;
- Myocarditis associated with the ongoing administration of anti-cancer immune checkpoint inhibitor (ICI) agents;
- Previously known chronic cardiac disease (i.e., previous cardiomyopathy);
- Evidence of active bacterial or fungal infectious disease (presence of fever or increased C-reactive protein are not considered exclusion criteria), or suspected bacterial/fungal infection associated with increased levels of procalcitonin (cut-off >10 ng/mL), if the laboratory exam is available in the center;
- Known chronic infective disease, such as HIV infection or tuberculosis;
- Cardiac arrest before randomization or occurrence of out-of-hospital cardiac arrest;
- t-MCS instituted more than 48 hours before randomization;
- Patients clinically judged too sick to initiate t-MCS (i.e., irreversible multiorgan failure);
- Echocardiographic presence of images suggestive of other cardiac diseases (i.e. endocarditis)
- Participants involved in another clinical trial;
- Pregnant women (known pregnancy) or POSITIVE human chorionic gonadotropin (HCG) test measures (urine/blood) for women of 18-50 years of age.
- Any other significant disease with expected life expectancy <12 months or disorder which, in the opinion of the Investigator, may either put the participants at risk because of participation in the trial, or may influence the result of the trial, or the participant’s ability to participate in the trial. |
- Malattia autoimmune sistemica nota al momento della randomizzazione dove si ritiene che i corticosteroidi siano utili. Pazienti a cui verrà diagnostica una malattia sistemica autoimmunitaria DURANTE l’ospedalizzazione saranno inclusi nello studio se già precedentemente randomizzati, includendo i pazienti con la diagnosi di sarcoidosi cardiaca o miocardite gigantocellulare. Sia i pazienti inclusi nel braccio di trattamento-corticosteroide che nel braccio trattamento-placebo possono ricevere la terapia immunosoppressiva standard utilizzata nel centro dal momento della diagnosi;
- Pazienti già in trattamento con terapia corticosteroidea orale/EV o altre terapie croniche immunosoppressive (colchicina o farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS] non sono considerati farmaci immunosoppressivi);
- Pazienti con eosinofilia periferica (Conta eosinofilica > 7% dei leucociti) o sindrome ipereosinofila nota al momento della randomizzazione. Pazienti nei quali sarà diagnosticata una miocardite eosinofila alla biopsia cardiaca; saranno inclusi nello studio se già randomizzati. Entrambi i pazienti inclusi nel braccio di trattamento-corticosteroideo o nel braccio di trattamento-placebo possono riceve la terapia immunosoppressiva standard utilizzata nel centro dal momento della diagnosi;
- Le miocarditi associate alla somministrazione di trattamenti antitumorali con “immune checkpoint inhibitors” (ICI);
- Malattia cardiaca cronica nota (es., pregressa cardiomiopatia);
- Evidenza di malattia infettiva attiva batterica o fungina (presenza di febbre o aumento di proteina C reattiva (PCR) non è considerato un criterio di esclusione), o sospetta infezione batterica/fungina con aumento dei livelli di procalcitonina ( cut-off >10 ng/mL), se l’esame di laboratorio è disponibile nel centro;
- Malattia infettiva cronica nota, come l’infezione da HIV o tubercolosi;
- Arresto cardiaco prima della randomizzazione o l’arresto cardiaco avvenuto al di fuori dell’ospedale;
- t-MCS in corso da più di 48 ore prima della randomizzazione;
- Pazienti giudicati clinicamente troppo malati per iniziare t-MCS (es. pazienti con danno multiorgano irreversibile);
- Immagini ecocardiografiche suggestive di altre malattie cardiache (es. endocardite);
- Pazienti arruolati in altri trial clinici;
- Donne in gravidanza (gravidanza nota) o positività al test di gravidanza basato sul dosaggio della gonadotropina corionica umana (su sangue o su urine) in donne tra i 18 e i 50 anni
- Qualsiasi altra malattia significativa con aspettativa di vita < 12 mesi o disordine che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio i partecipanti a causa della partecipazione al trial, o potrebbe influenzare il risultato del trial, o la capacità del paziente a partecipare al trial. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The Primary composite endpoint is defined as the time from randomization to the first event occurring within 6 months among: (1) all-cause death, or (2) HTx, or (3) long-term LVAD implant, or (4) need for an upgrading of the t-MCS, or (5) a ventricular tachycardia (VT)/fibrillation (VF) treated with direct current (DC) shock (excluding VT/VF in patients on t-MCS other than IABP), or (6) first rehospitalization due to HF or ventricular arrhythmias, or advanced AV block. |
| L’endpoint composito primario è definito come il tempo che va dalla randomizzazione al primo evento che si verifica entro 6 mesi tra: (1) morte per tutte le cause, o (2) trapianto cardiaco (TxC), o (3) impianto di assistenza ventricolare sinistra di lungo termine (left ventricular assist device - LVAD) , o (4) necessità di implementare (upgrading) del t-MCS, o (5) tachicardia ventricolare (TV) / fibrillazione ventricolare (FV) trattata con DC shock (escludendo la TV/FV in pazienti in t-MCS diversi dal contropulsatore aortico), o (6) la prima riospedalizzazione dovuta a scompenso cardiaco o aritmie ventricolari o blocco atrioventricolare (AV) avanzato. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The main secondary composite endpoint is defined as the time from randomization to the first event occurring within 6 months among: (1) all-cause death or (2) HTx or (3) long-term LVAD implant or (4) first rehospitalization due to HF or ventricular arrhythmias, or advanced AV block.
2. Secondary composite endpoint is defined as the time from randomization to the first event occurring within 6 months among: (1) all-cause death or (2) heart transplantation (HTx) or (3) long-term left ventricular assist device (LVAD) implant.
3. Mortality: time from randomization to all-cause death within 6 months.
4. In-hospital composite endpoint is defined as the proportion of patients who experience at least one of the following events during index hospitalization: (1) all-cause death, or (2) HTx, or (3) long-term LVAD implant, or (4) need for an upgrading of the t-MCS, or (5) a VT/VF treated with DC shock (excluding VT/VF in patients on t-MCS other than IABP).
5. Number of days on t-MCS from randomization.
6. Number of days in ICU from randomization.
7. Increase in LVEF on echocardiogram after 5 days from randomization (ECHO clips will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).
8. Relative reduction of troponin levels after 5 days from randomization (ratio of troponin level/local troponin URL).
9. Reduction in heart rate (HR) on ECG after 3 days from randomization (ECG recorded at the hour of initial randomization - ECGs will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).
10. Proportion of patients with LVEF<55% AND/OR LV dilation on 6-month cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) (CMRI clips will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).
11. Proportion of patients with LVEF<55% on 6-month CMRI (CMRI clips will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).
12. Proportion of patients with LV dilation on 6-month CMRI (CMRI clips will be centrally reviewed in a blind fashion by readers).; The following safety endpoints will be compared between the two treatment arms on the “safety population” (see next paragraph):
* Incidence of serious infections (see specific definition applied for the current trial) within 6 months;
* Incidence of infections needing an IV therapy, excluding prophylactic antibiotic therapy within 6 months;
*Incidence of upper gastrointestinal bleeding needing therapeutic endoscopy to achieve acute hemostasis.
*Acute psychosis leading to the use of neuroleptic agents:
* Incidence of critical illness myopathy or/and polyneuropathy (CIM/CIP);
* Incidence of aseptic necrosis of femoral and humeral heads;
* Incidence of stroke;
* Incidence of need for pace-maker (both temporary and permanent);
* Incidence of need for pericardiocentesis;
* Incidence of need for mechanical ventilation after randomization;
* Incidence of need for continuous venovenous hemofiltration (CVVH).
* Incidence of bleeding requiring =5 units of blood or packed red blood cells. |
1. Il principale endpoint composito secondario è definito come il tempo dalla randomizzazione al primo evento che verifica entro 6 mesi tra: (1) morte per tutte le cause o (2) TxC o (3) impianto di LVAD permanente o (4) prima riospedalizzazione dovuta a scompenso cardiaco o aritmie ventricolari o blocco AV avanzato.
2. Endpoint composito secondario è definito come il tempo dalla randomizzazione al primo evento che verifica entro 6 mesi tra: (1) morte per tutte le cause o (2) TxC o (3) impianto di LVAD permanente.
3. Mortalità: tempo dalla randomizzazione alla morte per tutte le cause entro 6 mesi.
4. Endpoint composito in-ospedale è definito come la percentuale di pazienti che presentano almeno uno dei seguenti eventi durante l’ospedalizzazione indice: (1) morte per tutte le cause, o (2) TxC, o (3) impianto di LVAD permanente, o (4) necessità di un upgrading della t-MCS, o (5) una TV/FV trattata con DC shock (escludendo TV/FV nei pazienti in t-MCS diversi dal contropulsatore aortico).
5. Numero di giorni con un t-MCS dalla randomizzazione.
6. Numero di giorni in Unità di Terapia Intensiva (UTI) dalla randomizzazione.
7. Aumento della FE del VS all’ecocardiogramma dopo 5 giorni dalla randomizzazione (Le immagini ECO saranno revisionate centralmente in cieco da parte dei cardiologi che rileggeranno l’esame).
8. Riduzione relativa dei livelli di troponina dopo 5 giorni dalla randomizzazione (rapporto tra i livelli di troponina/limite superiore di normala locale della troponina).
9. Riduzione della frequenza cardiaca (FC) all’ECG dopo 3 giorni dalla randomizzazione (ECG saranno registrati al momento della randomizzazione iniziale – ECG saranno revisionati centralmente in cieco da parte dei cardiologi che rileggeranno l’esame).
10. Percentuale di pazienti con FE del VS<55% e/o dilatazione del VS alla risonanza magnetica cardiaca (RMC) a 6 mesi (le immagini della RMC saranno revisionate centralmente in cieco da parte dei cardiologi che rileggeranno l’esame).
11. Percentuale di pazienti con FE del VS<55% alla RMC a 6 mesi (Le immagini della RMC saranno revisionate centralmente in cieco da parte dei cardiologi che rileggeranno l’esame).
12. Percentuale di pazienti con dilatazione VS alla RMC a 6 mesi (Le immagini della RMC saranno revisionate centralmente in cieco da parte dei cardiologi che rileggeranno l’esame).; I seguenti endpoint di sicurezza saranno confrontati tra i due bracci di trattamento in una “popolazione per la valutazione della sicurezza” o safety population (vedi paragrafo successivo):
* Incidenza di infezioni gravi (vedi definizione specifica applicate per il trial corrente) entro 6 mesi;
*Incidenza di infezioni che necessitano di terapia EV, escludendo la terapia antibiotica profilattica, entro 6 mesi;
*Incidenza di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore che necessita di trattamento endoscopico per ottenere emostasi in acuto.
* Psicosi acuta che porta all'uso di agenti neurolettici:
* Incidenza della “critical illness myopathy” (CIM) e/o polineuropatia (CIP);
* Incidenza della necrosi asettica della testa di omero e/o femore;
* Incidenza di ictus cerebri;
* Incidenza di impianto di pace-maker (sia temporaneo che permanente);
* Incidenza di pericardiocentesi;
* Incidenza di ventilazione meccanica dopo la randomizzazione;
* Incidenza di emofiltrazione venovenosa continua (CVVH) dopo randomizzazione;
* Incidenza di sanguinamento che richiede emotrasfusione con numero di unità di sangue o unità di emazie concentrate =5. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months; 6 months |
| 6 mesi; 6 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| United States |
| Belgium |
| Finland |
| France |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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