E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced neuroendocrine neoplasias G3 (NEN G3) (excluding SCLC and Merkel cell carcinomas) |
Fortgeschrittene neuroendokrine Neoplasien G3 (NEN G3) (ausgenommen SCLC und Merkelzellkarzinome) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
neuroendocrine cancer |
neuroendokriner Krebs |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10057270 |
E.1.2 | Term | Neuroendocrine carcinoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary study objective is to assess the clinical activity of the combination therapy of Cabozantinib with Avelumab in comparison to monotherapy with avelumab in the AveNEC trial (EudraCT No.: 2016-004373-40) in patients with progressive Neuroendocrine Neoplasias G3 (NEN G3) after standard chemotherapy. The primary end point is the disease control rate (DCR) according to iRECIST after 16 weeks from start of treatment until documented disease progression (PD). The tumor assessment is done every 8 weeks for the first 6 month and every 12 weeks thereafter. |
Primäres Studienziel ist die Beurteilung der klinischen Aktivität der Kombinationsbehandlung von Cabozantinib und Avelumab im Vergleich zur Monotherapie mit Avelumab in der AveNEC-Studie (EudraCT Nr. 2016-004373-40) bei Patienten mit progressiven neuroendokrinen Neoplasien G3 (NEN G3) nach Standard-Chemotherapie. Der primäre Endpunkt ist die Krankheitskontrollrate (DCR) gemäß iRECIST nach 16 Wochen ab Behandlungsbeginn bis zum dokumentierten Fortschreiten der Erkrankung (PD). Die Tumorbeurteilung erfolgt alle 8 Wochen in den ersten 6 Monaten und danach alle 12 Wochen. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary study objectives include the objective response rate (ORR), the duration of disease control (DDC), best overall response (BOR), the progression-free survival time (PFS), the overall survival (OS), the quality of life (QoL) and the safety and tolerability. Exploratory study objectives include correlation of subclassification of the NEN G3 (NET G3 vs NEC) and tumor immune microenvironment (e.g. PD-L1 expression, tumor infiltrating lymphocytes (TIL)) with tumor response and (when tumor tissue on/after treatment is available) effect of treatment on tumor microenvironment. Comparison of the efficacy and tolerability of the combination of Cabozantinib and Avelumab to the monotherapy with avelumab in the AveNEC trial (EudraCT No.: 2016-004373-40) and evaluation of tumor growth rate (TGR). |
Sekundäre Studienziele sind die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer der Krankheitskontrolle (DDC), das beste Gesamtansprechen (BOR), die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), das Gesamtüberleben (OS), die Lebensqualität (QoL) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit. Explorative Studienziele umfassen die Korrelation der Subklassifikation des NEN G3 (NET G3 vs. NEC) und der Immunmikroumgebung des Tumors (z. B. PD-L1-Expression, tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL)) mit dem Tumoransprechen und (wenn Tumor-gewebe bei/nach der Behandlung zur Verfügung steht) die Wirkung der Behandlung auf die Tumormikro-umgebung. Zudem sollen die Wirksamkeit und die Verträglichkeit der Kombination von Cabozantinib und Avelumab mit der Avelumab-Monotherapie in der AveNEC-Studie verglichen werden (EudraCT-Nr.: 2016-004373-40) und die Tumorwachstumsraten (TGR) ausgewertet werden. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age ≥ 18 years - Histologically proven neuroendocrine neoplasia NEN G3 (WHO 2010/2019) - One block or 20 slides (4 microns) of archival tumor tissue to perform central pathological review and biomarker assessment and for translational research - No curative option available - Progression after at least one chemotherapy (platinum based or STZ/TEM/DTIC based chemotherapy) - Presence of measurable disease as per RECIST1.1 criteria - Adequate organ and bone marrow function - ECOG Performance Status 0 – 1 - Written informed consent |
- Alter ≥ 18 Jahre - Histologisch gesicherte neuroendokrine Neoplasie NEN G3 (WHO 2010/2019) - Ein Block oder 20 Schnitte (4 Mikrometer) archiviertes Tumorgewebe zur zentralen pathologischen Überprüfung und Biomarker-Bewertung sowie für die translationale Forschung - Keine kurative Option verfügbar - Progression nach mindestens einer Chemotherapie (Platin-basierte Chemotherapie oder STZ/TEM/DTIC-basierte Chemotherapie) - Vorhandensein einer messbaren Erkrankung nach RECIST1.1-Kriterien - Adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion - ECOG Performance Status 0 – 1 - Unterschriebene Einwilligungserklärung
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Merkel Cell carcinoma (MCC) or small cell lung cancer (SCLC) - Typical or Atypical Carcinoid of the lung with a Ki67 < 20% - Prior therapy with any TKI or immune therapy - Neuroendocrine tumors that are potentially curable by surgery - Major surgery within 4 weeks before first dose of study medication. Complete wound healing must be observed at least 10 days prior to enrollment. - Patients who are at increased risk for severe haemorrhage - TACE, TAE, SIRT or PRRT within 8 weeks before first dose of study medication - Patients pretreated with Interferon as last treatment line prior to study entry - Concurrent anticancer treatment - Active infection requiring systemic therapy including, HIV/AIDS, HBV, HCV, Covid 19 - Severe active autoimmune disease that requires immunomodulatory therapy - Uncontrolled hypertension - Congestive heart failure or symptomatic coronary artery disease - Pregnancy or lactation - Vaccination within 4 weeks before the first dose of avelumab and while on trial |
- Merkelzellkarzinom (MCC) oder kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) - Typisches oder Atypisches Karzinoid der Lunge mit Ki67 < 20%- Vorherige Therapie mit einem TKI oder einer Immuntherapie - Neuroendokrine Tumoren, welche potentiell durch eine Operation heilbar sind - Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Eine vollständige Wundheilung muss mindestens 10 Tage vor der Aufnahme in die Studie beobachtet werden. - Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen besteht - TACE, TAE, SIRT oder PRRT innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung - Patienten, welche mit Interferon als letzter Behandlungslinie vor Studienbeginn vorbehandelt wurden - begleitende Anti-Tumor-Behandlung - aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich HIV/AIDS, HBV, HCV, Covid-19 - schwere aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunmodulierende Therapie erfordert - unkontrollierter Bluthochdruck - kongestive Herzinsuffizienz oder symptomatische koronare Herzkrankheit - Schwangerschaft oder Stillen - Impfungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Avelumab und während der Studie |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary end point is the disease control rate (DCR: CR, PR, SD) according to iRECIST after 16 weeks from start of treatment until documented disease progression (PD). |
Der primäre Endpunkt ist die Krankheitskontrollrate (DCR: CR, PR, SD) gemäß iRECIST, die im Zeitraum von 16 Wochen nach Behandlungsbeginn bis zur dokumentierten Krankheitsprogression (PD) gemessen wird. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
16 weeks from start of treatment until disease progression (PD) |
16 Wochen nach Behandlungsbeginn bis Krankheitsprogression (PD) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Disease control rate (DCR) at week 8, week 24, week 48 - Objective response rate (ORR) - Best overall response (BOR) - Duration of disease control (DDC) - Time to response (TTR) - Progression-free survival time (PFS) - Evaluation of tumor response according to RECIST 1.1 - Overall survival (OS) - Quality of life (QoL) assessed by EORTC QLQ-C30 - Number, severity, and duration of treatment-emergent AEs according to NCI-CTCAE v5.0 - Dose reduction of study drugs - Treatment interruption or termination of study drugs due to adverse events |
- Krankheitskontrollrate (DCR) in Woche 8, 24 und Woche 48 - Objektive Ansprechrate (ORR) - Bestes Gesamtansprechen (BOR) - Dauer der Krankheitskontrolle (DDC) - Zeit bis zum Ansprechen (TTR) - Progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) - Bewertung des Tumoransprechens nach RECIST1.1 - Gesamtüberleben (OS) - Lebensqualität (QoL) bewertet anhand EORTC-QLQ-C30 - Anzahl, Schweregrad und Dauer von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen nach NCI-CTCAE v5.0 - Dosisreduktion der Studienmedikamente - Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruch von Studienmedikamenten aufgrund von unerwünschten Ereignissen |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DCR at week 8, week 24, week 48 ORR, BOR, DDC, TTR, PFS, OS Quality of Life (QoL) assessed by EORTC QLQ-C30
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DCR in Woche 8, 24, und Woche 48 ORR, BOR, DDC, TTR, PFS, OS Quality of Life (QoL) bewertet anhand von EORTC QLQ-C30 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
einarmig, national, multizentrisch |
single arm, national, multicenter |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Letzter Besuch, letzter Patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 36 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |