| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chemoradiotherapy (CRT)-induced severe oral mucositis (SOM) in patients with oropharyngeal cancer (OPC) |
| Mucositis oral severa (MOS) inducida por quimioradioterapia (QRT) en pacientes con cáncer orofaríngeo (COF) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe inflammation of the mouth caused by radiation treatment in patients with cancer in the middle of the throat |
| Inflamación severa de la boca causada por el tratamiento de radiación en pacientes con cáncer en el medio de la garganta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028130 |
| E.1.2 | Term | Mucositis oral |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the efficacy of clonidine HCl, mucoadhesive buccal tablet (MBT), to prevent SOM in OPC patients receiving CRT. |
| Demostrar la eficacia de clonidina HCl, tableta bucal mucoadhesiva (TBM), para prevenir MOS en pacientes con COF que reciben QRT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
To evaluate the safety and tolerability of administering clonidine HCl MBT to OPC patients receiving CRT.
Exploratory Objectives:
- To evaluate the effect of clonidine HCl MBT on the quality of life of OPC patients receiving CRT.
- To assess the long term outcomes (approximately 2 years) of OPC patients treated with clonidine HCl MBT. |
Objetivos secundarios:
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de administrar clonidina HCl TBM a pacientes con COF que reciben QRT.
Objetivos exploratorios:
- Evaluar el efecto de clonidina HCl TBM en la calidad de vida de los pacientes con COF que reciben QRT.
- Evaluar los resultados a largo plazo (aproximadamente 2 años) de los pacientes con COF tratados con clonidina HCl TBM. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/Female patients of ≥ 18 years of age. Patients with histologically or pathologically confirmed squamous cell carcinoma of the oropharynx (including tonsils or the base of tongue) at one or several sites.
2. Patients treated with surgical resection of their primary tumor for localized or locally advanced disease T ≥ T0 and/or N ≥ N1 without distant metastasis (M0) (American Joint Committee on Cancer – AJCC 8th edition) and initiating adjuvant concurrent CRT within 8 weeks postoperatively.
Unknown primary with node-positive disease confirmed to be Squamous Cell Carcinoma would be allowed.
or
Patients who will be treated with definitive concurrent CRT for locally advanced disease T ≥ T0 and/or N ≥ N1 M0 (American Joint Committee on Cancer – AJCC 8th edition).
3. Patients eligible to receive a continuous course of external fractionated irradiation [conventional or intensity modulated radiation therapy (IMRT)] based on a daily dosing of 1.8 to 2.2 Gy/day 5 days/week in combination with cisplatin monotherapy either every 3 weeks (100 mg/m2) or weekly
cisplatin (40 mg/m2). Alternative treatment regimens are allowed only if cisplatin is contraindicated. The decision on which cisplatin regimen to use in combination with IMRT and study drug/placebo will be at the discretion of the investigator.
4. Radiation plan must include delivery of a cumulative dose of 60-72 Gy. The oropharynx should receive at least 50 Gy.
5. Patients with adequate laboratory values defined as:
a. Absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L
b. Platelet count ≥ 75 × 109/L
c. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
d. Creatinine blood level ≤ 1.5 × upper limit of the normal range (ULN)
e. Total bilirubin ≤ 1.5 × ULN; patients with Gilbert’s Syndrome can be included if hyperbilirubinemia ≤ 3 × ULN
f. Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
6. Patients with Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1. A performance status of 2 is allowed only if due to a patient’s malignancy.
7. Patients must provide written informed consent.
8. Human Papillomavirus (HPV) status documented by immunohistochemical detection of p16 expression in the tumor.
9. Negative serum pregnancy test for females of child-bearing potential at screening. A female is eligible to enter and participate in the study if she is of non-child-bearing potential (i.e., physiologically incapable of becoming pregnant), including any female who has had a hysterectomy, a bilateral oophorectomy (ovariectomy), a bilateral tubal ligation, or is post-menopausal with a minimum of 1 year without menses.
10. Males with female partners of child-bearing potential and females of child-bearing potential must agree to use effective contraception starting prior to the first day of study drug treatment and continuing for 3 months after the last dose of study drug MBT.
11. Patients must be willing to complete questionnaires on a tablet, home computer, or paper form. |
1. Pacientes hombre/mujer de ≥ 18 años de edad. Pacientes con carcinoma de células escamosas de orofaringe histológicamente o patológicamente confirmado (incluyendo amígdalas o la base de la lengua) en uno o varios sitios.
2. Pacientes tratados con resección quirúrgica de su tumor primario para enfermedad localizada o localmente avanzada T ≥ T0 y/o N ≥ N1 sin metástasis a distancia (M0) (American Joint Committee on Cancer – AJCC octava edición) e iniciando QRT concurrente adyuvante dentro de 8 semanas después de la operación. Se permitiría primario desconocido con enfermedad de ganglio positivo confirmado como carcinoma de células escamosas.
o
Pacientes que serán tratados con QRT concurrente definitiva para enfermedad localmente avanzada T ≥ T0 y/o N ≥ N1 M0 (American Joint Committee on Cancer – AJCC octava edición).
3. Pacientes elegibles para recibir una sesión continua de irradiación fraccionada externa [radioterapia convencional o de intensidad modulada (RTIM)] basada en una dosis diaria de 1,8 a 2,2 Gy/día 5 días/semana en combinación con cisplatino monoterapia cada 3 semanas (100 mg/m2) o cisplatino semanal (40 mg/m2). Se permiten regímenes de tratamiento alternativos solo si el cisplatino está contraindicado. La decisión sobre qué régimen de cisplatino usar en combinación con RTIM y fármaco del estudio/placebo será a discreción del investigador.
4. El plan de radiación debe incluir la administración de una dosis acumulada de 60-72 Gy. La orofaringe debería recibir al menos 50 Gy.
5. Pacientes con valores de laboratorio adecuados definidos como:
a. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
b. Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/L
c. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
d. Nivel de creatinina en sangre ≤ 1,5 x límite superior del rango normal (LSN)
e. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; pacientes con Síndrome de Gilbert pueden ser incluidos si la hiperbilirrubinemia ≤ 3 x LSN
f. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN
6. Pacientes con estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. Un estado funcional de 2 se permite solamente si se debe a una malignidad del paciente.
7. Los pacientes deben proveer consentimiento informado escrito.
8. Estado del virus del papiloma humano (VPH) documentado por detección inmunohistoquímica de la expresión p16 en el tumor.
9. Prueba de embarazo en sangre negativa para mujeres fértiles en screening. Una mujer es elegible para entrar y participar en el estudio si no es fértil (p. ej. fisiológicamente incapaz de quedarse embarazada), incluyendo cualquier mujer que haya tenido una histerectomía, una ooforectomía (ovariectomía), una ligadura de trompas bilateral, o si es postmenopáusica con un mínimo de 1 año sin menstruación.
10. Los hombres con parejas mujeres fértiles y las mujeres fértiles deben estar de acuerdo con usar un método anticonceptivo efectivo empezando antes del primer día del tratamiento con el fármaco del estudio y continuar hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco TBM del estudio.
11. Los pacientes deben estar dispuestos a completar los cuestionarios en una tableta, ordenador de casa, o formulario en papel. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with no tumor or lesion in the oropharynx.
2. Prior induction chemotherapy for treatment of current malignancy.
3. Patients with planned accelerated IMRT.
4. Evidence of a concomitant other malignancy and/or any prior malignancy without complete remission in the last 2 years, except adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin or in situ cervical cancer.
5. Patients with OM at baseline, any other oral ulceration or active oral infection (e.g., aphthous ulcers, orofacial herpes). Patients with post-operative pain of the mouth or throat are eligible.
6. Patients with known human immunodeficiency virus (HIV) seropositivity, known active Hepatitis B or C or known active tuberculosis.
7. Patients with systolic blood pressure (BP) < 100 mmHg and/or diastolic BP < 50 mmHg.
8. Patients with symptomatic cardiac dysrhythmia.
9. Patients with recent (less than 6 months) acute cardiovascular diseases (i.e., stroke, myocardial infarction).
10. Patients with any clinical condition, psychiatric condition, or prior therapy that, in the opinion of the investigator, would make the patient unsuitable for the study or unable to comply with study requirements and follow-up visits.
11. Patients currently being treated with sultopride, clonidine hydrochloride (eg, Catapres®), pentoxifylline or pilocarpine.
12. Patients intended to be treated specifically to prevent OM with any of the following:
a. Bioadherent agents and mouthwashes:
i. GelClair (consists of polyvinylpyrrolidone,
hyaluronic acid, and glycyrrhetinic acid)
ii. Sucralfate
iii. Episil mouth spray
iv. MuGard oral mucoadhesive
v. Saforis (L-glutamine (topical))
b. Drug therapies and biologics:
i. Amifostine (and similar free radical
scavenger/antioxidant medications)
ii. Palifermin (recombinant human keratinocyte
growth factor-(KGF-1))
iii. Glutamine
b. Interventional therapies
i. Low level laser therapy (LLLT)
13. Patients who are unable to tolerate oral diet and/or are feeding tube dependent at baseline.
14. Patients receiving an approved or an investigational anticancer agent other than those specified in this study.
15. Patients with a known hypersensitivity to clonidine or any of the MBT excipients.
16. Women who are pregnant or breast-feeding.
17. Patients whose medical, psychological or surgical conditions are unstable and may affect the study completion and/or compliance and/or the ability to give informed consent.
18. Men and women of child-bearing age and their respective partners unwilling to use a highly effective contraception method during the study and for 3 months after the last administration of study drug.
19. Patient who has participated in another clinical trial with an investigational drug in the last 30 days prior to randomization in the present clinical study.
20. Subjects with orthostatic hypotension, defined by a decrease of systolic BP and/or diastolic BP above 20 mmHg when the patient stands up.
21. Conditions including but not limited to COVID-19 which would confound the assessment of the effects and/or safety of study medication in the opinion of the investigator. |
1. Pacientes sin tumor o sin lesión en la orofaringe.
2. Quimioterapia de inducción previa para el tratamiento de la malignidad actual.
3. Pacientes con RTIM acelerada planificada.
4. Evidencia de otra malignidad concomitante y/o cualquier malignidad previa sin remisión completa en los últimos 2 años, excepto carcinoma de piel de células basales o escamosas o cáncer de cérvix in situ.
5. Pacientes con MO en el basal, cualquier otra úlcera oral o infección oral activa (p. ej. úlceras aftosas, herpes orofaciales). Los pacientes con dolor postoperatorio de la boca o garganta son elegibles.
6. Pacientes con seropositividad conocida de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C activa conocida o tuberculosis activa conocida.
7. Pacientes con tensión arterial (TA) sistólica < 100 mmHg y/o TA diastólica < 50 mmHg.
8. Pacientes con disritmia cardiaca sintomática.
9. Pacientes con enfermedades cardiovasculares agudas recientes (menos de 6 meses) (p. ej. ictus, infarto de miocardio).
10. Pacientes con cualquier condición clínica, condición psiquiátrica, o terapia previa que, en la opinión del investigador, haría que el paciente sea inadecuado para el estudio o incapaz de cumplir con los requerimientos del estudio y las visitas de seguimiento.
11. Pacientes que estén siendo tratados actualmente con sultoprida, clonidina clorhidrato (p. ej. Catapres®), pentoxifilina o pilocarpina.
12. Pacientes con la intención de ser tratados específicamente para prevenir la MO con cualquiera de los siguientes:
a. Agentes y lavados bucales bioadherentes:
i. GelClair (consiste en polivinilpirrolidona, ácido hialurónico y ácido glicirretínico)
ii. Sucralfato
iii. Spray bucal episil
iv. MuGard mucoadhesivo oral
v. Saforis (L-glutamina (tópico))
b. Terapias de fármacos y biológicos:
i. Amifostina (y eliminador de radicales libres/medicamentos antioxidantes similares)
ii. Palifermina (factor de crecimiento queratinocito humano recombinante (KGF-1))
iii. Glutamina
c. Terapias intervencionales
i. Terapia láser de bajo nivel (LLLT)
13. Pacientes que sean incapaces de tolerar una dieta oral y/o que dependan de un tubo para alimentarse en el basal.
14. Pacientes que estén recibiendo un agente anticanceroso aprobado o en investigación diferente a aquellos especificados en este estudio.
15. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la clonidina o a cualquiera de los excipientes de TBM.
16. Mujeres que estén embarazadas o amamantando.
17. Pacientes cuyas condiciones médicas, psicológicas o quirúrgicas sean inestables y puedan afectar a la finalización del estudio y/o el cumplimiento y/o la capacidad para dar el consentimiento informado.
18. Hombres y mujeres en edad fértil y sus respectivas parejas que no estén dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
19. Un paciente que haya participado en otro ensayo clínico con un medicamento en investigación en los últimos 30 días previos a la aleatorización en el presente estudio clínico.
20. Sujetos con hipotensión ortostática, definida por una reducción de TA sistólica y/o TA diastólica por encima de 20 mmHg cuando el paciente se pone de pie.
21. Condiciones incluyendo pero no limitadas a COVID-19, que confundiría la evaluación de los efectos y/o seguridad de la medicación del estudio en la opinión del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- The occurrence of SOM (Yes/No), defined as any reporting of World Health Organization (WHO) Grade 3-4 OM, from the first day to the last day of CRT.
- The WHO mucositis grading scale grades OM from 0 to 4 according to severity of clinical observation and functional limitation, with Grade 4 = oral alimentation impossible, Grade 3 = Oral ulcers, liquid diet only, Grade 2 = Oral erythema, ulcers, solid diet tolerated, Grade 1 = Oral soreness, erythema, and Grade 0 = normal, no mucositis (no signs, no symptoms). |
- El acontecimiento de MOS (Sí/No), definido como cualquier informe de MO Grado 3-4 según World Health Organization (WHO), desde el primer día hasta el último día de QRT.
- La escala de grados WHO para mucositis clasifica la MO de 0 a 4 según la severidad de la observación clínica y la limitación funcional, con Grado 4 = alimentación oral imposible, Grado 3 = úlceras orales, dieta líquida solamente, Grado 2 = eritema oral, úlceras, dieta sólida tolerada, Grado 1 = dolor oral, eritema, y Grado 0 = normal, sin mucositis (sin signos, ni síntomas). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the first day to the last day of CRT. |
| Desde el primer día hasta el último día de QRT. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints
- Number and severity of treatment emergent adverse events (TEAE) and specifically TEAEs of special interest.
Exploratory Safety Endpoints
Absolute values, changes from Baseline and incidence of potentially clinically significant changes in:
- Laboratory safety tests
- Electrocardiograms (ECGs)
- Vital signs
Exploratory Quality of Life (QoL) Endpoints
- Changes from baseline in the FACT-G well-being domain (physical, social/family, emotional and functional) scores
- Changes from baseline in the OMDQ scores
Exploratory Long Term Outcome Endpoints
- Progression free survival
- Disease free survival
- Overall survival (defined as survival of patient until the 2 year long term follow-up)
- Disease progression |
Variables secundaria
- Número y severidad de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) y específicamente AAETs de especial interés.
Variables exploratorias de seguridad
Valores absolutos, cambios desde basal e incidencia de cambios clínicamente significativos potenciales en:
- Pruebas de laboratorio de seguridad
- Electrocardiogramas (ECGs)
- Signos vitales
Variables exploratorias de calidad de vida
- Cambios desde basal en las puntuaciones del dominio de bienestar FACT-G (físico, social/familiar, emocional y funcional)
- Cambios desde basal en las puntuaciones OMDQ
Variables exploratorias de resultados a largo plazo
- Supervivencia libre de progresión
- Supervivencia libre de enfermedad
- Supervivencia global (definida como la supervivencia del paciente hasta el seguimiento de largo plazo de 2 años)
- Progresión de la enfermedad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary Endpoints: during the intervention period and until the Final Safety Visit. |
| Variables secundarias: durante el periodo de tratamiento y hasta la visita final de seguridad. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita de último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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