| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic sclerosis (SSc), a rare connective tissue disorder characterized by fibrosis, inflammation, and microvascular injury with heterogeneous presentations; Interstitial lung disease (ILD), a common manifestation of SSc that tends to occur early in the course of the disease. |
| La sclerosi sistemica (SSc) è una malattia rara del tessuto connettivo, caratterizzata da fibrosi, infiammazione e lesione microvascolare con presentazioni eterogenee. La malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, [ILD]) è una manifestazione comune della SSc che tende a manifestarsi precocemente nel corso della malattia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| SSc is a rare disorder characterized by fibrosis of the skin and/or internal organs. SSc-ILD is a rare, progressive autoimmune disease described by inflammation and fibrosis of the lungs/other organs. |
| SSc è una malattia rara caratterizzata da fibrosi della pelle e/o di organi interni. SSc-ILD è una malattia progressiva autoimmune rara e descritta da infiammazione e fibrosi dei polmoni/altri organi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042953 |
| E.1.2 | Term | Systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10037383 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10022611 |
| E.1.2 | Term | Interstitial lung disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042954 |
| E.1.2 | Term | Systemic sclerosis pulmonary |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025109 |
| E.1.2 | Term | Lung involvement in systemic sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b: • To evaluate the safety and tolerability of ACE-1334 plus SOC in participants with SSc
Phase 2: • To evaluate the effect on FVC in participants with SSc-ILD treated with placebo plus SOC compared with ACE-1334 plus SOC |
Fase 1b: valutare la sicurezza e la tollerabilità di ACE-1334 assieme alla terapia standard (Standard Of Care, [SOC]) in partecipanti affetti da SSc
Fase 2: valutare l’effetto sulla capacità vitale forzata (CVF) nei partecipanti affetti da SSc-ILD trattati con placebo assieme a SOC rispetto a ACE-1334 assieme a SOC |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b:
• To evaluate the long-term safety and tolerability of ACE-1334 in participants with SSc
• To characterize the PK profile of multiple ascending doses of ACE-1334 plus SOC in participants with SSc
• To characterize the effects of multiple ascending doses of ACE 1334 plus SOC on TGF- ß responsive gene expression in skin and PD biomarkers
Phase 2:
• To assess the effects of ACE-1334 plus SOC on functional, PRO, and PD endpoints in participants with SSc-ILD compared with placebo plus SOC
• To assess the safety and tolerability of ACE-1334 plus SOC in participants with SSc-ILD
• To assess the PK of ACE-1334 in participants with SSc-ILD |
Fase 1b:
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di ACE-1334 in pazienti affetti da SSc
• Caratterizzare il profilo PK di dosi multiple ascendenti di ACE 1334 più SOC in partecipanti affetti da SSc
• Caratterizzare gli effetti di dosi multiple ascendenti di ACE-1334 più SOC sull'espressione genica indotta da TGF-ß a livello di biomarcatori cutanei e di PD
Fase 2:
• Valutare gli effetti di ACE-1334 più SOC su endpoint funzionali, relativi a PRO e PD nei partecipanti affetti da SSc-ILD rispetto al placebo più SOC
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ACE-1334 più SOC in partecipanti affetti da SSc-ILD
• Valutare la PK di ACE-1334 in partecipanti affetti da SSc-ILD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent consistent with International Council for Harmonisation Good Clinical Practice guidelines and local laws signed prior to entry into the study and any study-related procedures
2. Male or female participants aged = 18 years at the time of informed consent
3. For both the Phase 1b and 2 portions of the study, participants must XML File Identifier: j1M2IBvfpDsvcUvKwrq36/2Od6c= Page 10/31 have SSc (with or without ILD), as defined using the American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism criteria
• For the Phase 1b study, participants must have diffuse SSc (with and without ILD).
• For the Phase 2 study, participants must have SSc-ILD. Lung parenchymal changes compatible with SSc-ILD include ground glass attenuation, reticular change, interlobular septal thickening and/or honeycomb change in the absence of abnormalities suggestive of an alternative pulmonary disease. Presence of ILD will be confirmed by central reading of the screening HRCT.
4. SSc disease onset (defined by first non-Raynaud symptom) must be within 60 months of screening
5. If participant is on a non-excluded immunosuppressive therapy (e.g., MMF, methotrexate, azathioprine, etc.) the dose should be stable for > 6 months at the time of screening
6. FVC = 50% of predicted normal at screening
7. Presence of at least one of the following at screening:
• C-reactive protein levels at screening of = 6 mg/L
• Erythrocyte sedimentation rate = 28 mm/hr
• Platelet count = 330 × 109/L (33,000/µL)
8. mRSS at screening of = 15
9. DLCO (corrected by hemoglobin at screening): = 40% to = 89%
10. Women of childbearing potential must:
• Have 2 negative pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study and until 8 weeks after the last dose of the study drug
• If sexually active, have used, and agree to use, highly effective contraception without interruption, for at least 28 days prior to starting investigational product, during the study (including dose interruptions), and for 17 weeks (119 days) after discontinuation of study treatment
• Refrain from breastfeeding a child or donating blood, eggs, or ovum for the duration of the study and for at least 17 weeks (119 days) after the last dose of study treatment
11. Male participants must:
• Agree to use a condom, defined as a male latex condom or nonlatex condom NOT made out of natural (animal) membrane (e.g., polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions, and for at least 17 weeks (119 days) following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy
• Refrain from donating blood or sperm for the duration of the study and for 17 weeks (119 days) after the last dose of study treatment
12. Must agree to not participate in any other study of investigational drugs/devices while enrolled in this study. |
1. Consenso informato scritto coerente con le linee guida di buona pratica clinica (GCP) della Conferenza internazionale sull'armonizzazione e con le leggi locali, firmato prima dell'ingresso nello studio e di qualsiasi procedura correlata allo studio
2. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni al momento del consenso informato
3. Per entrambe le parti di Fase 1b e 2 dello studio, i partecipanti devono essere affetti da SSc (con o senza ILD), definita secondo i criteri dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism
• Per lo studio di Fase 1b, i partecipanti devono essere affetti da SSc diffusa (con e senza ILD).
• Per lo studio di Fase 2, i partecipanti devono essere affetti da SSc-ILD. Le variazioni del parenchima polmonare compatibili con la SSc-ILD includono attenuazione a vetro smerigliato, variazione del pattern reticolare, ispessimento dei setti interlobulari e/o variazione del pattern a nido d'ape in assenza di anomalie suggestive di una malattia polmonare alternativa. La presenza di ILD sarà confermata dalla lettura centrale della HRCT di screening.
4. L'insorgenza della malattia SSc (definita dal primo sintomo non-Raynaud) deve essere avvenuta nei 60 mesi precedenti lo screening
5. Se il partecipante segue una terapia immunosoppressiva non esclusa (per es. MMF, metotrexato, azatioprina, ecc.), la dose deve essere stabile per > 6 mesi al momento dello screening
6. FVC = 50% rispetto al valore normale previsto allo screening
7. Presenza di almeno uno dei seguenti parametri allo screening:
• Livelli di proteina C-reattiva allo screening di = 6 mg/L
• Velocità di eritrosedimentazione = 28 mm/h
• Conta piastrinica =330 × 109/L (33.000/µL)
8. mRSS allo screening di = 15
9. DLCO (aggiustata per l'emoglobina allo screening): da = 40% a = 89%
10. Le donne in età fertile devono:
• Presentare due test di gravidanza negativi verificati dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio. Devono accettare di sottoporsi a test di gravidanza continuativi nel corso dello studio e fino a 8 settimane dopo l'ultima dose di farmaco in studio
• Se sessualmente attive, hanno utilizzato e accettano di utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci senza interruzioni, per almeno 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione del prodotto sperimentale, durante lo studio (comprese le interruzioni della dose) e per 17 settimane (119 giorni) dopo l'interruzione del trattamento in studio
• Astenersi dall'allattare un bambino o dal donare sangue e ovuli per la durata dello studio e per almeno 17 settimane (119 giorni) dopo l'ultima dose di trattamento in studio
11. I partecipanti di sesso maschile devono:
• Accettare di usare un preservativo, definito come profilattico maschile in lattice o altro profilattico non in lattice che NON sia costituito da membrana naturale (animale) (per es., in poliuretano) durante il contatto sessuale con una donna in gravidanza o in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni del dosaggio e per almeno 17 settimane (119) giorni dopo l'interruzione del trattamento con il prodotto sperimentale, anche in caso di vasectomia eseguita con successo
• Astenersi dal donare sangue o sperma per tutta la durata dello studio e per 17 settimane (119 giorni) dopo l'ultima dose di trattamento in studio
12. Devono accettare di non partecipare ad altri studi di farmaci/dispositivi sperimentali mentre sono arruolati in questo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant with SSc-pulmonary arterial hypertension (PAH) (except
those participants with mild PAH on up to 2 oral drugs and mean pulmonary arterial pressure < 30 mmHg or low risk by risk calculator)
2. Participant with airway obstruction (pre-bronchodilator forced expiratory volume in the first second/FVC ¿ 0.7)
3. In the opinion of the investigator, other clinically significant pulmonary abnormalities (such as obstructive lung disease, asthma, etc.)
4. Other investigational therapy received within 1 month or 6 half-lives (whichever is greater) prior to the Screening Visit
5. Prior exposure to ACE-1334 or other TGF-ß antibodies or any TGF-ß family targeted biologic or hypersensitivity to the components of ACE-1334
6. Hypersensitivity to placebo or any of its components (Phase 2 only)
7. Previous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or HSCT planned within the next year
8. Major surgical procedures planned during the study period
9. Oral prednisone or equivalent > 10 mg/day
10. Participant with history of gastric antral vascular ectasia or gastrointestinal bleed
11. On anticoagulation therapy (such as prophylaxis anticoagulation, warfarin, direct thrombin inhibitors or other including low molecular weight SC or intravenous therapeutic heparin), or antiplatelet therapy other than daily aspirin for cardiovascular protection. Use of fish oil supplements within 2 weeks prior to randomization.
12. History of any other medical condition that might interfere with a participant's ability to participate in the study such as unstable cardiac
disease (within the last 6 months), severe hepatic disease (Child-Pugh Class A-C), or severe renal disease (creatinine clearance < 30 mL/min), including hepatitis B and/or hepatitis C (with evidence of recent infection and/or active virus replication), or known to be infected with human immunodeficiency virus, or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with parenteral infectives.
13. Active clinically significant viral, bacterial, or fungal infection, or any episode of infection requiring hospitalization within 4 weeks prior to screening.
14. Use of cyclophosphamide = 6 months from screening
15. Use of nintedanib or pirfenidone = 28 days from screening
16. Recent scleroderma renal crisis < 6 months before screening
17. Use of tocilizumab = 2 months from screening
18. Hemoglobin < 10 g/dL at screening |
1. Partecipante affetto da SSc-ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (eccetto i partecipanti con PAH lieve in trattamento con massimo 2 farmaci per via orale e con pressione arteriosa polmonare media < 30 mmHg o basso rischio secondo il calcolatore di rischio)
2. Partecipante con ostruzione delle vie aeree (volume espiratorio forzato pre-broncodilatatore nel primo secondo/FVC ¿ 0,7)
3. Secondo il giudizio dello sperimentatore, altre anomalie polmonari clinicamente significative (come malattia polmonare ostruttiva, asma, ecc.)
4. Altra terapia sperimentale ricevuta entro 1 mese o 6 emivite (qualunque di questi sia il periodo più lungo) prima della Visita di screening
5. Precedente esposizione ad ACE-1334 o ad altri anticorpi TGF-ß o a qualsiasi prodotto biologico mirato alla famiglia del TGF-ß o ipersensibilità ai componenti di ACE-1334
6. Ipersensibilità al placebo o a uno qualsiasi dei suoi componenti (solo per la Fase 2)
7. Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o HSCT pianificato entro l'anno seguente
8. Procedure chirurgiche importanti pianificate durante il periodo di studio
9. Prednisone orale o equivalente > 10 mg/die
10. Partecipante con anamnesi di ectasia vascolare dell'antro gastrico o sanguinamento gastrointestinale
11. Terapia con anticoagulanti (quali profilassi con anticoagulanti, warfarin, inibitori diretti della trombina o altri, compresa eparina terapeutica a basso peso molecolare per via SC o endovenosa) o terapia antipiastrinica diversa dall'assunzione quotidiana di aspirina per la protezione cardiovascolare. Uso di integratori di olio di pesce nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.
12. Anamnesi di qualsiasi altra condizione medica che potrebbe interferire con la capacità di partecipare allo studio, come malattia cardiaca instabile (negli ultimi 6 mesi), grave malattia epatica (Classe A-C Child-Pugh) o grave malattia renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), comprese epatite B e/o epatite C (con evidenza di infezione recente e/o replicazione attiva del virus), oppure infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il ricovero o il trattamento con anti-infettivi per via parenterale.
13. Infezioni virali, batteriche o fungine clinicamente significative in atto o qualsiasi episodio di infezione che richieda il ricovero nelle 4 settimane precedenti lo screening.
14. Uso di ciclofosfamide = 6 mesi prima dello screening
15. Uso di nintedanib o pirfenidone = 28 giorni prima dello screening
16. Crisi renale sclerodermica recente < 6 mesi prima dello screening
17. Uso di tocilizumab = 2 mesi prima dello screening
18. Emoglobina < 10 g/dL allo screening |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b: • Incidence and nature of AEs up to Week 12
Phase 2: • Annual rate of decline in FVC (mL/year) assessed over 52 weeks |
Fase 1b: • Incidenza e natura degli eventi avversi (AE) fino alla Settimana 12
Fase 2: •Tasso annuale di riduzione della FVC (mL/anno) valutato nell'arco di 52 settimane |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1b: ongoing for up to 12 weeks
Phase 2: 52 weeks |
Fase 1b: in corso fino a 12 settimane
Fase 2: 52 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b:
• Incidence and nature of AEs up to Week 52
• ACE-1334 serum concentrations and PK parameters across dose levels and dosing frequencies up to Week 12 and up to Week 52
• Percent change in TGF- ß responsive gene expression from baseline up to Week 12 and PD biomarkers up to Week 52
Phase 2:
• Proportion of participants who achieve a response using the CRISS at Week 52
• Change in extent of fibrosis as determined by HRCT from baseline to Week 52
• Change in mRSS from baseline to Week 52
• Change in diffusion capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) from baseline to Week 52
• Change in PROs from baseline to Week 52 as assessed by the following:
- St. George's Respiratory Questionnaire
- Scleroderma Health Assessment Questionnaire (SHAQ)
- Living with Idiopathic Pulmonary Fibrosis Questionnaire
- Patient Global Assessment
• Change in Physician Global Assessment from baseline to Week 52
• Time to clinical worsening, defined as the time from randomization to the time of one of the following events (whichever occurs first) during the 52-week double-blind treatment period:
- All-cause death
- Decline in percent predicted FVC = 10% relative to baseline
- > 20% increase in mRSS and an increase in mRSS of = 5 points
- Occurrence of a predefined SSc-related complication
• Presence and nature of AEs, changes in clinical laboratory parameters
• Population PK parameters of ACE-1334 |
Fase 1b:
• Incidenza e natura degli AE fino alla Settimana 52
• Concentrazioni sieriche di ACE-1334 e parametri PK in tutti i livelli di dosaggio e le frequenze di somministrazione fino alla Settimana 12 e fino alla Settimana 52
• Variazione percentuale nell'espressione genica indotta da TGF-ß dal basale fino alla Settimana 12 e nei biomarcatori di PD fino alla Settimana 52
Fase 2:
• Percentuale di partecipanti che raggiungono una risposta usando il CRISS alla Settimana 52
• Variazione dell'entità della fibrosi determinata mediante HRCT dal basale alla Settimana 52
• Variazione del mRSS dal basale alla Settimana 52
• Variazione della capacità di diffusione polmonare del monossido di carbonio (DLCO) dal basale alla Settimana 52
• Variazione dei PRO dal basale alla Settimana 52 valutata mediante i seguenti strumenti:
- Questionario per la valutazione della respirazione (St. George's Respiratory Questionnaire)
- Questionario di valutazione dello stato di salute legato alla sclerodermia
- Questionario relativo alla vita con la fibrosi polmonare idiopatica
- Valutazione complessiva del paziente
• Variazione della valutazione complessiva del medico dal basale alla Settimana 52
• Tempo al peggioramento clinico, definito come il tempo dalla randomizzazione al verificarsi di uno dei seguenti eventi (a seconda di quello che si verifica per primo) durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 52 settimane:
- Decesso per qualsiasi causa
- Riduzione della percentuale prevista di FVC = 10% rispetto al basale
- > 20% di aumento del mRSS e un aumento del mRSS di = 5 punti
- Comparsa di una complicanza predefinita correlata alla SSc
• Presenza e natura degli AE, variazioni dei parametri clinici di laboratorio
• Parametri PK della popolazione relativi ad ACE 1334 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
from baseline to Week 12 (Phase 1b)
from baseline to Week 52 (Phase 2) |
dalla baseline alla settimana 12 (Fase 1b)
dalla baseline alla settimana 52 (Fase 2) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1b: study is first in-patient, but not first in-human |
| Phase 1b: lo studio il primo in-patient, ma non il primo nell'uomo |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Fase 1b: studio in aperto randomizzato, Fase 2 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi |
| Phase 1b: Open label randomized, Phase 2: Randomized, Double-Blind Placebo Controlled |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Il Placebo è applicabile solo alla fase 2, i dettagli del placebo saranno aggiornati attraverso un e |
| Placebo applicable only for Phase 2. Placebo details will be updated through an amendment |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 8 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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