| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with HER2-overexpressing advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma that has progressed on or after a prior HER2-directed agent and fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy (2nd-line or 3rd-line). |
| Pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) avanzado o metastásico con sobreexpresión de HER2 que ha progresado durante o después de un tratamiento previo con un agente dirigido a HER2 y una quimioterapia basada en fluoropirimidinas o un derivado del platino (de segunda o tercera línea). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with advanced gastric cancers who have failed prior treatment regimens. |
| Pacientes con cáncer gástrico avanzado que no han respondido a pautas de tratamiento previo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10017770 |
| E.1.2 | Term | Gastric carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 2
• To assess the effect and contribution of ALX148 plus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel on objective response rate (ORR), compared to a historical control with a combination of ramucirumab and paclitaxel, in patients with metastatic HER2-overexpressing gastric/GEJ adenocarcinoma that has progressed on or after a prior HER2-directed agent and fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy.
Phase 3
• To assess the effect of ALX148 plus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel versus ramucirumab and paclitaxel on overall survival (OS) in patients with metastatic HER2-overexpressing gastric/GEJ adenocarcinoma that has progressed on or after a prior HER2-directed agent and fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy. |
Fase 2
• Evaluar el efecto y la contribución de ALX148 junto con trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel sobre la tasa de respuesta objetiva (TRO), en comparación con un control histórico de una combinación de ramucirumab y paclitaxel, en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) metastásico con sobreexpresión de HER2 que ha progresado durante o después de un tratamiento previo con un agente dirigido a HER2 y una quimioterapia basada en fluoropirimidinas o un derivado del platino.
Fase 3
• Evaluar el efecto de ALX148 junto con trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel en comparación con ramucirumab y paclitaxel sobre la supervivencia global (SG) en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE metastásico con sobreexpresión de HER2 que ha progresado durante o después de un tratamiento previo con un agente dirigido a HER2 y una quimioterapia basada en fluoropirimidinas o un derivado del platino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 2
• To assess the effect of ALX148 plus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel on objective response rate (ORR) using blinded independent central review (BICR).
• To assess secondary measures of efficacy for ALX148 administered in combination with trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel versus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel.
• To assess the safety and tolerability of ALX148 administered in combination with trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel versus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel.
• To characterize the pharmacokinetics (PK) and evaluate the immunogenicity of ALX148.
Phase 3 (in addition to above)
• To assess the impact of ALX148 administered in combination with trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel versus ramucirumab and paclitaxel on patient reported outcomes of quality of life. |
Fase 2
• Evaluar el efecto de ALX148 junto con trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel sobre la tasa de respuesta objetiva (TRO) mediante una revisión central independiente enmascarada (RCIE).
• Evaluar las medidas secundarias de la eficacia de ALX148 administrado en combinación con trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel en comparación con trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel.
• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ALX148 administrado en combinación con trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel en comparación con trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel.
• Caracterizar la farmacocinética (FC) y evaluar la inmunogenicidad de ALX148.
Fase 3 (además de lo anterior)
• Evaluar la repercusión de ALX148 administrado en combinación con trastuzumab, ramucirumab y paclitaxel en comparación con ramucirumab y paclitaxel en los resultados de calidad de vida notificados por el paciente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age ≥18 years (except in regions in which the minimum age for subject participation is >18 years).
Patients with HER2-overexpressing advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma that has progressed on or after a prior HER2-directed agent and fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy (2nd-line or 3rd-line). HER2 overexpression (in a tissue sample taken after the patient’s most recent HER2-directed therapy) is determined by HER2 protein overexpression and/or HER2 gene amplification in tumor specimens assessed with FDA-approved (and local regulatory authority-approved) tests specific for gastric cancer. (HER2 positivity will be centrally assessed for eligibility in Phase 3.)
Patients must have at least one measurable lesion as defined by RECIST version 1.1. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
Adequate bone marrow, renal, liver, cardiac (via ECG), clotting (INR/PT and PTT) function.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) must be 0 or 1.
Resolved acute effects of any prior therapy.
Patients of childbearing potential must be non-pregnant and must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study.
Consent to the study and study procedures. |
La edad debe ser ≥18 años (excepto en regiones en las que la edad mínima para participar en el estudio es >18 años).
Pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) avanzado o metastásico con sobreexpresión de HER2 que ha progresado durante o después de un tratamiento previo con un agente dirigido a HER2 y una quimioterapia basada en fluoropirimidinas o un derivado del platino (de segunda o tercera línea). La sobreexpresión de HER2 (en una muestra de tejido tomada después del tratamiento dirigido a HER2 más reciente del paciente) se determina mediante la sobreexpresión de la proteína HER2 o la amplificación del gen HER2 en muestras tumorales evaluadas con pruebas específicas para el cáncer gástrico aprobadas por la FDA (y por las autoridades reguladoras locales). (Se evaluará de forma centralizada la positividad de HER2 para la elegibilidad en la fase 3).
Los pacientes deben tener al menos una lesión neoplásica medible según los criterios definidos por el método RECIST versión 1.1. Las lesiones situadas en una zona previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
Actividad adecuada de médula ósea, renal, hepática, cardíaca (mediante ECG), de coagulación (INR/TP y TTP).
Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de los EE. UU. de 0 o 1.
Efectos agudos resueltos de cualquier tratamiento previo.
Las pacientes con capacidad de concebir no deben estar embarazadas y deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz a lo largo del estudio.
Consentimiento para el estudio y los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with known symptomatic CNS metastases or leptomeningeal disease requiring steroids. Patients with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study entry, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases and are clinically stable off anticonvulsants for at least 4 weeks and are neurologically stable before enrollment.
Prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment. Note: Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
Prior treatment with anti-CD47 or anti-SIRPĪ± agent or ramucirumab or any other systemic anticancer therapy within 4 weeks of starting study treatment.
Any Grade 3-4 GI bleeding or history of deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), arterial thrombosis or any other significant thromboembolism (venous port or catheter thrombosis or superficial venous thrombosis are not considered “significant”) within 3 months prior to first dose of Cycle 1 Day 1.
Cirrhosis at a level of Child-Pugh B (or worse) or cirrhosis (any degree) and a history of hepatic encephalopathy or clinically meaningful ascites resulting from cirrhosis. Clinically meaningful ascites is defined as ascites from cirrhosis requiring diuretics or paracentesis.
Prior history of GI perforation/fistula (within 6 months of first dose of protocol therapy) or risk factors for perforation. |
Pacientes con metástasis sintomáticas conocidas en el SNC o carcinomatosis leptomeníngea que requieran corticoesteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas previamente son aptos si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la entrada en el estudio, han interrumpido el tratamiento con corticoesteroides para estas metástasis y están clínicamente estables sin anticonvulsivos durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables antes de la inscripción.
Radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticoesteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un periodo de reposo farmacológico de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) en la enfermedad que no afecta al SNC.
Tratamiento previo con el agente anti-CD47 o anti-SIRPĪ± o ramucirumab o cualquier otro tratamiento antineoplásico sistémico en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
Cualquier hemorragia digestiva de grado 3-4 o antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP), trombosis arterial o cualquier otra tromboembolia significativa (la trombosis del catéter o el puerto venoso o la trombosis venosa superficial no se consideran «significativos») en los 3 meses anteriores a la primera dosis del día 1 del ciclo 1.
Cirrosis de clase B en la escala de Child-Pugh (o peor) o cirrosis (de cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis debida a cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
Antecedentes de perforación/fístula gastrointestinal (en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del protocolo) o factores de riesgo de perforación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 2
• Objective response rate (ORR; CR or PR using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] version 1.1 for solid tumors) based on investigator assessment. Dropouts will be analyzed as non-responders.
Phase 3
• Overall survival (OS) |
Fase 2
• Tasa de respuesta objetiva (TRO; respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST] versión 1.1) según la evaluación de los investigadores. Los abandonos se analizarán como pacientes sin respuesta.
Fase 3
• Supervivencia global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 2
• Date of first documentation of progression. Scans will continue every 8 weeks (±7 days) for the first 18 months on study or until death, or until starting a new treatment for the disease under study, or withdrawal of consent
Phase 3
• Date of Death |
Fase 2
• Fecha de la primera documentación de progresión. Las exploraciones por imagen continuarán cada 8 semanas (±7 días) durante los primeros 18 meses del estudio o hasta la muerte, o hasta el inicio de un nuevo tratamiento para la enfermedad en estudio, o la retirada del consentimiento.
Fase 3
• Fecha del fallecimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 2
•Objective response rate (ORR; CR or PR using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] version 1.1 for solid tumors) based on blinded independent central review (BICR).
• Duration of response (DoR), disease control rate (DCR), time to tumor progression (TTP) based on investigator and BICR assessment.
• Progression-free survival (PFS) based on investigator and BICR assessment., and overall survival (OS).
• Adverse Events as characterized by type, frequency, severity (as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v. 5.0), timing, seriousness, and relationship to study therapy;
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity (as graded by NCI CTCAE v. 5.0) and timing;
• Pharmacokinetic exposure of ALX148 such as trough (pre-infusion) and peak (post-infusion) serum ALX148 concentrations;
• Immunogenicity characterized by the presence or absence of serum anti-ALX148 antibodies.
Phase 3
• Objective response rate (ORR), Disease control rate (DCR), duration of response (DoR), and time to tumor progression (TTP) based on both blinded independent central review and investigator assessment.
• Progression-free survival (PFS) based on both blinded independent central review and investigator assessment.
• Adverse Events as characterized by type, frequency, severity (as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v. 5.0), timing, seriousness, and relationship to study therapy;
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity (as graded by NCI CTCAE v. 5.0) and timing;
• Pharmacokinetic exposure of ALX148 such as trough (pre-infusion) and peak (post-infusion) serum ALX148 concentrations;
• Immunogenicity characterized by the presence or absence of serum anti-ALX148 antibodies.
• Quality of life measurements as characterized by the EORTC QLQ-C30 and QLQ-STO22 questionnaires. |
Fase 2
•Tasa de respuesta objetiva (TRO; RC o RP utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos [RECIST] versión 1.1 para tumores sólidos) según la revisión central independiente enmascarada (RCIE).
• Duración de la respuesta (DDR), tasa de control de la enfermedad (TCE), tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) según la evaluación del investigador y la RCIE.
• Supervivencia sin progresión (SSP) según la evaluación del investigador y la RCIE, así como la supervivencia global (SG).
• Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por el tipo, la frecuencia, la intensidad (según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [National Cancer Institute, NCI] estadounidense, versión 5.0), el momento de presentación, la gravedad y la relación con el tratamiento del estudio.
• Anomalías en los análisis caracterizadas por el tipo, la frecuencia, la intensidad (clasificadas según los CTCAE del NCI, versión 5.0) y el momento de presentación.
• Exposición farmacocinética de ALX148, como concentraciones mínimas (preinfusión) y máximas (postinfusión) de ALX148 en suero.
• Inmunogenicidad caracterizada por la presencia o ausencia de anticuerpos contra ALX148 en suero.
Fase 3
• Tasa de respuesta objetiva (TRO), tasa de control de la enfermedad (TCE), duración de la respuesta (DDR) y tiempo hasta la progresión del tumor (TTP) según la revisión central independiente enmascarada y la evaluación del investigador.
• Supervivencia sin progresión (SSP) según la revisión central independiente enmascarada y la evaluación del investigador.
• Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por el tipo, la frecuencia, la intensidad (según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [National Cancer Institute, NCI] estadounidense, versión 5.0), el momento de presentación, la gravedad y la relación con el tratamiento del estudio.
• Anomalías en los análisis caracterizadas por el tipo, la frecuencia, la intensidad (clasificadas según los CTCAE del NCI, versión 5.0) y el momento de presentación.
• Exposición farmacocinética de ALX148, como concentraciones mínimas (preinfusión) y máximas (postinfusión) de ALX148 en suero.
• Inmunogenicidad caracterizada por la presencia o ausencia de anticuerpos contra ALX148 en suero.
• Mediciones de la calidad de vida caracterizadas por los cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-STO22 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study and based on study assessments and procedures as stated in the protocol sections 6 and 7. |
| A lo largo del estudio y en función de las evaluaciones y procedimientos del estudio, tal y como se indica en las secciones 6 y 7 del protocolo. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| El segmento de fase 2 está en abierto mientras que la fase 3 está en doble ciego. |
| Phase 2 portion is Open label whereas Phase 3 portion is Double blinded. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
For each country, the trial is considered complete either after all study objectives have been met or all subjects within the country have
discontinued and 36 month follow up (to obtain OS data) has occurred. |
| En cada país el ensayo se considerará finalizado o bien cuando se hayan alcanzado todos los objetivos del estudio o bien cuando todos los sujetos hayan finalizado su participación y hayan transcurrido los 36 meses de seguimiento (para obtener los datos de SG). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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