| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with HER2-overexpressing advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma that has progressed on or after a prior HER2-directed agent and fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy (2nd-line or 3rd-line). |
| Pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) avanzato o metastatico con sovraespressione di HER2 che è progredito durante o dopo un precedente agente HER2-diretto e chemioterapia contenente fluoropirimidine o platino (2a o 3a linea). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with advanced gastric cancers who have failed prior treatment regimens. |
| Pazienti con tumori gastrici avanzati che hanno fallito il trattamento precedente regimi. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10017770 |
| E.1.2 | Term | Gastric carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 2
• To assess the effect and contribution of ALX148 plus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel on objective response rate (ORR), compared to a historical control with a combination of ramucirumab and paclitaxel, in patients with metastatic HER2-overexpressing gastric/GEJ adenocarcinoma that has progressed on or after a prior HER2-directed agent and fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy.
Phase 3
• To assess the effect of ALX148 plus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel versus ramucirumab and paclitaxel on overall survival (OS) in patients with metastatic HER2-overexpressing gastric/GEJ adenocarcinoma that has progressed on or after a prior HER2-directed agent and fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy. |
Fase 2
• valutare l'effetto e il contributo di ALX148 più trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel sul tasso di risposta obiettiva (ORR), rispetto a un controllo storico con una combinazione di ramucirumab e paclitaxel, in pazienti con metastasi gastrica/GEJ . con sovraespressione di HER2 adenocarcinoma che è progredito durante o dopo un precedente HER2-diretto agente e chemioterapia contenente fluoropirimidina o platino.
Fase 3
• valutare l'effetto di ALX148 più trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel rispetto a ramucirumab e paclitaxel sulla sopravvivenza globale (OS) in pazienti con HER2 metastatico con sovraespressione gastrica/GEJ adenocarcinoma che è progredito durante o dopo un precedente HER2-diretto agente e chemioterapia contenente fluoropirimidina o platino. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 2
• To assess the effect of ALX148 plus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel on objective response rate (ORR) using blinded independent central review (BICR).
• To assess secondary measures of efficacy for ALX148 administered in combination with trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel versus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel.
• To assess the safety and tolerability of ALX148 administered in combination with trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel versus trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel.
• To characterize the pharmacokinetics (PK) and evaluate the immunogenicity of ALX148.
Phase 3 (in addition to above)
• To assess the impact of ALX148 administered in combination with trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel versus ramucirumab and paclitaxel on patient reported outcomes of quality of life. |
Fase 2
• Valutare l'effetto di ALX148 più trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel sul tasso di risposta obiettiva (ORR) utilizzando la revisione centrale indipendente in cieco (BICR).
• Valutare misure secondarie di efficacia per ALX148 somministrato in combinazione con trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel rispetto a trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ALX148 somministrato in combinazione con trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel rispetto a trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel.
• Caratterizzare la farmacocinetica (PK) e valutare l'immunogenicità di ALX148.
Fase 3 (oltre a quanto sopra)
• Valutare l'impatto di ALX148 somministrato in combinazione con trastuzumab, ramucirumab e paclitaxel rispetto a ramucirumab e paclitaxel sugli esiti di qualità della vita riportati dai pazienti. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age =18 years (except in regions in which the minimum age for subject participation is >18 years).
Patients with HER2-overexpressing advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma that has progressed on or after a prior HER2-directed agent and fluoropyrimidine- or platinum-containing chemotherapy (2nd-line or 3rd-line). HER2 overexpression (in a tissue sample taken after the patient's most recent HER2-directed therapy) is determined by HER2 protein overexpression and/or HER2 gene amplification in tumor specimens assessed with FDAapproved (and local regulatory authority-approved) tests specific for gastric cancer. (HER2 positivity will be centrally assessed for eligibility
in Phase 3.)
Patients must have at least one measurable lesion as defined by RECIST version 1.1. Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
Adequate bone marrow, renal, liver, cardiac (via ECG), clotting (INR/PT and PTT) function.
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) must be 0 or 1.
Resolved acute effects of any prior therapy.
Patients of childbearing potential must be non-pregnant and must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study.
Consent to the study and study procedures. |
Età =18 anni (tranne nelle regioni in cui l'età minima per la partecipazione del soggetto è >18 anni).
Pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) avanzato o metastatico con sovraespressione di HER2 che è progredito durante o dopo un precedente agente HER2-diretto e chemioterapia contenente fluoropirimidine o platino (2a linea o 3a linea). La sovraespressione di HER2 (in un campione di tessuto prelevato dopo la terapia HER2-diretta più recente del paziente) è determinata dalla sovraespressione della proteina HER2 e/o dall'amplificazione del gene HER2 in campioni tumorali valutati con test approvati dalla FDA (e dall'autorità di regolamentazione locale) specifici per il cancro gastrico. (La positività all'HER2 sarà valutata centralmente per l'idoneità nella Fase 3.)
I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile come definito dai RECIST versione 1.1. Lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata una progressione in tali lesioni.
Adeguata funzionalità del midollo osseo, renale, epatica, cardiaca (tramite ECG), della coagulazione (INR/PT e PTT).
Il Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere 0 o 1.
Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente.
Le pazienti in età fertile devono essere non gravide e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio.
Consenso allo studio e alle procedure di studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients with known symptomatic CNS metastases or leptomeningeal disease requiring steroids. Patients with previously diagnosed brain metastases are eligible if they have completed their treatment and have recovered from the acute effects of radiation therapy or surgery prior to study entry, have discontinued corticosteroid treatment for these metastases and are clinically stable off anticonvulsants for at least 4 weeks and are neurologically stable before enrollment.
Prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment. Note: Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (=2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
Prior treatment with anti-CD47 or anti-SIRPa agent or ramucirumab or any other systemic anticancer therapy within 4 weeks of starting study treatment.
Any Grade 3-4 GI bleeding or history of deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), arterial thrombosis or any other significant thromboembolism (venous port or catheter thrombosis or superficial venous thrombosis are not considered "significant") within 3 months prior to first dose of Cycle 1 Day 1.
Cirrhosis at a level of Child-Pugh B (or worse) or cirrhosis (any degree) and a history of hepatic encephalopathy or clinically meaningful ascites resulting from cirrhosis. Clinically meaningful ascites is defined as ascites from cirrhosis requiring diuretics or paracentesis.
Prior history of GI perforation/fistula (within 6 months of first dose of protocol therapy) or risk factors for perforation. |
Pazienti con metastasi sintomatiche note al SNC o malattia leptomeningea che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono eleggibili se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi e sono clinicamente stabili senza anticonvulsivanti per almeno 4 settimane sono neurologicamente stabili prima dell'arruolamento.
Radioterapia precedente entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non aver bisogno di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (=2 settimane di radioterapia) per malattie non del SNC.
Trattamento precedente con agenti anti-CD47 o anti-SIRPa o ramucirumab o qualsiasi altra terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
Qualsiasi emorragia gastrointestinale di grado 3-4 o anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP), trombosi arteriosa o qualsiasi altro tromboembolismo significativo (trombosi della porta venosa o del catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerati "significativi") entro 3 mesi prima della prima dose del Ciclo 1 Giorno 1.
Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggio) o cirrosi (di qualsiasi grado) e una storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivanti da cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
Anamnesi pregressa di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose di terapia del protocollo) o fattori di rischio per perforazione. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 2
• Objective response rate (ORR; CR or PR using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] version 1.1 for solid tumors) based on investigator assessment. Dropouts will be analyzed as non-responders.
Phase 3
• Overall survival (OS) |
Fase 2
• Tasso di risposta obiettiva (ORR; CR o PR utilizzando i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] versione 1.1 per i tumori solidi) in base alla valutazione dello sperimentatore. Gli abbandoni saranno analizzati come non-responder.
Fase 3
• Sopravvivenza globale (OS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 2
• Date of first documentation of progression. Scans will continue every 8 weeks (±7 days) for the first 18 months on study or until death, or until starting a new treatment for the disease under study, or withdrawal of consent
Phase 3
• Date of Death |
Fase 2
• Data della prima documentazione di progressione. Le scansioni continueranno ogni 8 settimane (±7 giorni) per i primi 18 mesi di studio o fino alla morte, o fino a
l'inizio di un nuovo trattamento per la malattia in studio o la sospensione di withdrawal consenso
Fase 3
• Data di morte |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 2
•Objective response rate (ORR; CR or PR using the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] version 1.1 for solid tumors) based on blinded independent central review (BICR). • Duration of response (DoR), disease control rate (DCR), time to tumor progression (TTP) based on investigator and BICR assessment.
• Progression-free survival (PFS) based on investigator and BICR assessment., and overall survival (OS).
• Adverse Events as characterized by type, frequency, severity (as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v. 5.0), timing, seriousness, and relationship to study therapy;
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity (as graded by NCI CTCAE v. 5.0) and timing;
• Pharmacokinetic exposure of ALX148 such as trough (pre-infusion) and peak (post-infusion) serum ALX148 concentrations;
• Immunogenicity characterized by the presence or absence of serum anti-ALX148 antibodies.
Phase 3
• Objective response rate (ORR), Disease control rate (DCR), duration of response (DoR), and time to tumor progression (TTP) based on both blinded independent central review and investigator assessment.
• Progression-free survival (PFS) based on both blinded independent central review and investigator assessment.
• Adverse Events as characterized by type, frequency, severity (as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v. 5.0), timing, seriousness, and relationship to study therapy;
• Laboratory abnormalities as characterized by type, frequency, severity (as graded by NCI CTCAE v. 5.0) and timing;
• Pharmacokinetic exposure of ALX148 such as trough (pre-infusion) and peak (post-infusion) serum ALX148 concentrations;
• Immunogenicity characterized by the presence or absence of serum anti-ALX148 antibodies.
• Quality of life measurements as characterized by the EORTC QLQ-C30 and QLQ-STO22 questionnaires. |
Fase 2
•Tasso di risposta oggettiva (ORR; CR o PR utilizzando i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] versione 1.1 per i tumori solidi) basato su una revisione centrale indipendente in cieco (BICR). • Durata della risposta (DoR), tasso di controllo della malattia (DCR), tempo alla progressione del tumore (TTP) in base alla valutazione dello sperimentatore e del BICR.
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata sulla valutazione dello sperimentatore e del BICR e sopravvivenza globale (OS).
• Eventi avversi come caratterizzati da tipo, frequenza, gravità (come classificato dai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v. 5.0), tempistica, gravità e relazione con la terapia in studio;
• Anomalie di laboratorio caratterizzate da tipo, frequenza, gravità (come classificato da NCI CTCAE v. 5.0) e tempistica;
• Esposizione farmacocinetica di ALX148 come le concentrazioni sieriche minime (pre-infusione) e massime (post-infusione) di ALX148;
• Immunogenicità caratterizzata dalla presenza o assenza di anticorpi anti-ALX148 sierici.
Fase 3
• Tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR), durata della risposta (DoR) e tempo alla progressione del tumore (TTP) basati sia sulla revisione centrale indipendente in cieco che sulla valutazione dello sperimentatore.
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata sia sulla revisione centrale indipendente in cieco che sulla valutazione dello sperimentatore.
• Eventi avversi come caratterizzati da tipo, frequenza, gravità (come classificato dai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v. 5.0), tempistica, gravità e relazione con la terapia in studio;
• Anomalie di laboratorio caratterizzate da tipo, frequenza, gravità (come classificato da NCI CTCAE v. 5.0) e tempistica;
• Esposizione farmacocinetica di ALX148 come le concentrazioni sieriche minime (pre-infusione) e massime (post-infusione) di ALX148;
• Immunogenicità caratterizzata dalla presenza o assenza di anticorpi anti-ALX148 sierici.
• Misurazioni della qualità della vita come caratterizzate dai questionari EORTC QLQ-C30 e QLQ-STO22. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study and based on study assessments and procedures as stated in the protocol sections 6 and 7. |
| Durante lo studio e sulla base delle valutazioni e delle procedure dello studio come indicato nelle sezioni 6 e 7 del protocollo. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| La porzione di fase 2 è in aperto mentre la porzione di fase 3 è in doppio cieco. |
| Phase 2 portion is Open label whereas Phase 3 portion is Double blinded. |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| For each country, the trial is considered complete either after all study objectives have been met or all subjects within the country have discontinued and 36 month follow up (to obtain OS data) has occurred. |
| Per ogni paese, lo studio è considerato completo dopo che tutti gli obiettivi dello studio sono stati raggiunti o dopo che tutti i soggetti all'interno del paese hanno interrotto e si è verificato un follow-up di 36 mesi (per ottenere i dati di OS). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
